1. Graisse viscérale : évaluation en
imagerie et influence sur la
réponse aux anti-angiogéniques
Boris GUIU
Département de Radiologie idiagnostique & interventionnelle – CHU Dijon

2. Frequency (%)
10
20
30
30
20
10
0
0
Ribosomal
fat
proteins
Visceral
Sectory
proteins
Cytoplasmic
proteins
Subcutaneous fat
Nuclear
proteins
Cytokines
Growth factors
Mitochondrial
proteins
Membrane
proteins
Complement factors and so on
Cytoskeleton
proteins
Signal
transduction
Energy
production
Maeda et al., Gene 1997

3. La graisse est considérée comme
un organe endocrine et paracrine
 Elle secrète
des cytokines
différentes
selon l’origine
(GVisc ou GSous-Cut)
Van Gaal LF., Nature 2006
La GVisc secrète
des adipokines
pro-angiogéniques et
prolifératives
Cao Y., J Clin Invest. 2007

4. Int J Obes., 1983

5. Mesure des aires de GSous-cut et GVisc
 Technique standardisée
Image non traitée
GSous-Cut = 215.41 cm2 GVisc = 72.08 cm2
Yoshizumi T., Radiology 1999

7. r=0.03, p=0.64
1200
1000
800
n
u
a
e
é
-c
600
t
400
200
0
G
u
o
a
e
s
r
i
0 200 400 600 800
Graisse Viscérale

8. 62 malades atteints de CHC sur
NASH traités à visée curative par RF
Etude du risque de récidive en
fonction de l’étendue de la surface de
graisse viscérale* :
- > 130 cm² chez l’homme
- > 90 cm² chez la femme
* Oka R, Diabetes Res Clin Practice 2008
Okhi T, Gut 2009

9. • Obésité et cancer colo-rectal
– Obésité = facteur de risque de développement d’un CCR
Martinez ME., J Natl Cancer Inst. 1997
Calle EE., N Engl J Med 2003
– Obésité = facteur de risque de récidive et de décès
après chimio adjuvante
Dignam JJ., J Natl Cancer Inst. 2006
– Mécanismes ??
• IGFs ? VEGF ?...?

10. L’accumulation de GVisc est associée
● avec la formation d’adénomes Cancer Res. 2005
Otake S., Clin
● avec la carcinogénèse colique
Cowey SL., Cancer 2005
● avec le risque de développer un CCR
Shoen RE., J Natl Cancer Inst. 1999

11. Les concentrations
sériques de nombreux
facteurs angiogéniques
sont augmentées
chez les obèses
Silha JV, Int J Obes 2005

12. Obésité et cancer colo-rectal
 Un lien avec le VEGF…
Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++ Cao Y., J Clin Invest. 2007
Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GVisc Miyazawa-Hoshimoto S.,
Diabetologia 2003
800
Serum VEGF concentration (pg/ml)
600
Le VEGF sérique est associé à la
progression tumorale et au
400
pronostic
200
Hicklin DJ., J Clin Oncol. 2005
100
0 50 100 150 200 250
Visceral fat area (cm2)

13. Le bevacizumab (Avastin®) :
traitement du CCR métastatique en 1ère ligne
Hurwitz H., New Engl J Med. 2004
“ Until now and despite extensive
investigation, there are no known predictive
biomarkers of VEGF-targeted therapy ”
Ellis LM., Nature Reviews Cancer 2008

14. Matériel et Méthodes
• 120 patients traités en 1ère ligne métastatique
• LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI ± bevacizumab
• 2 groupes
– Groupe Chimiothérapie + bevacizumab (Avastin ®)
– Groupe Chimiothérapie seule
• Objectif
Etudier l’influence du BMI, GVisc, GSous-Cut sur la réponse
et la survie des patients traités en 1ère ligne
métastatique

15. Groupe Bevacizumab Groupe Chimiothérapie P
N = 80 N = 40
Nombre % Nombre %
Sexe
Homme 34 42.5 21 52.5 0.300
Femme 46 57.5 19 47.5
WHO PS
0 36 45 21 52.5 0.169
1 32 40 11 27.5
2 12 15 6 15
3 0 0 2 5
Métastases
Foie 23 28.75 26 65 0.001
Extra-hépatiques 19 23.75 5 12.5
Foie + autre(s) 38 47.5 9 22.5
Chimio
LV5FU2 6 7.5 0 0 0.001
FOLFOX 39 48.75 9 22.5
FOLFIRI 35 43.75 31 77.5
Réponse à 2 mois
Réponse complète 6 7.5 3 7.5 0.232
Réponse partielle 30 37.5 13 32.5
Stabilisation 31 38.75 11 27.5
Progression 13 16.25 13 32.5

16. Groupe Bevacizumab Groupe Chimiothérapie P
N = 80 N = 40
Nombre % Nombre %
Progression durant le ttt
Oui 16 20 12 30
Non 64 80 28 70
Décès
Oui 58 72.5 18 45
Non 22 27.5 22 55
Moyenne Médiane (min/max) Moyenne Médiane (min/max)
Age (années) 62.6 62 (25 – 91) 66.0 67.5 (30 – 83) 0.026
Poids (kg) 68.1 65 (41 – 110) 68.5 67.5 (43 – 100) 0.747
BMI (kg/m2) 24.6 23.6 (16.9 – 41.4) 24.5 23.6 (16.8 – 39.1) 0.938
Aire de GSous-Cut (cm2) 233.07 193.92 (11.05 – 1279.79) 216.73 212.60 (42.51 – 528.92) 0.987
Aire de GVisc (cm2) 117.78 117.58 (16.11 – 279.20) 122.465 116.83 (26.43 – 229.22) 0.597
ACE (ng/ml) 947.6 12 (0 – 53890) 732.7 22 (0 – 18380) 0.185

17. Résultats
• Suivi médian
– Groupe Bevacizumab : 24 mois [3 – 70]
– Groupe Chimiothérapie : 30 mois [4 – 84]
• Réponse au traitement (à M2)
– Groupe Bevacizumab (Wilcoxon)
• BMI chez rép. vs. non-rép. : 23.1 vs. 25.8 kg/m2, p=0.0022
• GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 175.18 vs. 280.45 cm2, p=0.0023
• GVisc chez rép. vs. non-rép. : 85.39 vs. 144.28 cm2, p=0.00001
– Groupe Chimiothérapie (Wilcoxon)
• BMI chez rép. vs. non-rép. : 25 vs. 24.2 kg/m2, p=0.8360
• GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 212.71 vs. 219.41 cm2, p=0.8684
• GVisc chez rép. vs. non-rép. : 118.66 vs. 125 cm2, p=0.8684

18. Réponse à M2: Groupe Bevacizumab
Le réponse à l’Avastin est moins bonne chez les patients ayant une graisse viscérale élevée
Guiu B et al. Gut 2010

19. Réponse à M2 (suite)
• Groupe Chimiothérapie
– Aucun facteur n’est associé avec la réponse en univarié
– Pas d’analyse multivariée
• Tests d’interaction (population totale, n=120)
– Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p=0.039
– Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.093
– Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.005

20. TTP : Groupe Bevacizumab
Le TTP est plus court chez les patients ayant une graisse viscérale élevée
Guiu B et al. Gut 2010

21. TTP (suite)
• Groupe Chimiothérapie
– Cox univarié
• OMS 1 : HR = 3.24 [1.25 – 8.40], p =0.016
• OMS 2 : HR = 3.86 [1.33 – 11.14], p = 0.013
• ACE : HR = 1.0002 [1.00002 - 1.0003], p = 0.028
• BMI, GSous-Cut, GVisc négatifs
– Pas d’analyse multivariée
• Tests d’interaction (population totale, n=120)
– Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.117
– Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.236
– Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.022

22. GVisc
14m [10-16]
9m [7-10]
TTP
Groupe
P=0.0008 Bevacizumab
BMI GSous-Cut
P=0.0105 P=NS
Guiu B et al., Gut 2010

23. GVisc
TTP
Groupe Chimiothérapie
P=NS
BMI GSous-Cut
P=NS P=NS
Guiu B et al., Gut 2010

24. Survie globale : Groupe Bevacizumab
Guiu B et al. Gut 2010

25. Conclusions
 L’aire de GV pourrait être le 1er biomarqueur
Prédictif de la réponse, du TTP et de la survie globale
…dans le Kc colorectal métastatique traité par Avastin®
 Validation dans une série externe (en cours)
 Détermination / validation d’un cut-off (en cours)
 Vérification des hypothèses mécanistiques (VEGF…)
 A terme, argument décisionnel Bevacizumab vs. autre ?
Dose ?(en cours)
 Application à d’autres cancers (en cours)

26. Kc du rein
OS Cytokines TTP Cytokines
1.00
1.00
Log-Rank P=0.3615 Log-Rank P=0.7608
0.75
0.75
TTP probability
OS probability
0.50
0.50
> median
> median
0.25
0.25
≤ median ≤ median
0.00
0.00
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30
Time in Months Time in Months
Number at risk Number at risk
<=median 24 15 13 10 7 5 5 2 1 1 0 <=median 24 8 4 3 2 0
>median 22 15 12 11 9 8 7 5 3 2 2 >median 22 9 5 4 1 0
OS Thérapies ciblées TTP Thérapies ciblées
1.00
1.00
Log-Rank P=0.0003 Log-Rank P=0.0009
0.75
0.75
TTP probability
≤ median
OS probability
0.50
0.50
≤ median
0.25
0.25
> median
> median
0.00
0.00
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30
Time in Months Time in Months
Number at risk Number at risk
<=median 29 26 17 15 11 6 3 0 0 0 0 <=median 29 24 14 13 8 6
>median 30 16 9 6 2 2 1 0 0 0 0 >median 30 11 3 3 1 1
Ladoire S, Bonnetain F, Gauthier M, Zanetta S, Petit JM, Guiu S, Kermarrec I, Mourey E,
Michel F, Hillon P, Cormier L, Ghiringhelli F, Guiu B The Oncologist 2011

27. “…the measurement of VFA will have to be
included in clinical trials, thereby taking into
account not only tumour parameters but also
host parameters. ”