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K le malicot méthodologie 13 10-12

  1. 1. La méthodologie des essaisthérapeutiques d’un point de vue statistique Karine Le Malicot DES Dijon - 13 Octobre 2012
  2. 2. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Comment lire un article ? • Deux objectifs principaux: – Apprécier la validité interne de l’étude • quelle est la crédibilité des résultats ? – Apprécier la validité externe de l’étude • Résultats généralisables : puis-je les utiliser dans ma pratique ? • Etude applicable : puis-je appliquer cette méthode ? • Intérêt de santé publique • Grille de Lecture existe • Référence : Grille de Gilles Landrivon, adaptée du Critical Apraisal Worksheet du «Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics " (Newcastle University)
  3. 3. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Présentation de la Grille • 8 critères d’évaluation sont définis : • objectif(s) • type d’étude • facteur(s) étudié(s) ou intervention • critère(s) de jugement • population de l’étude • biais et facteurs de confusion • analyse statistique et présentation des résultats • discussion et conclusion.
  4. 4. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Les objectifs • Objectif principal et des objectifs secondaires précis • Identifier clairement lhypothèse initiale : étude de supériorité, d‘équivalence, ou de non infériorité. • Des objectifs en accord avec la phase de l’étude : – phase I : dose maximale tolérée – phase II : efficacité et toxicité (nombre « limité » de patients) – phase III : comparaison d’efficacité – phase IV: effets secondaires rares et complications tardives • Disposer dun rationnel scientifique suffisant : • l‘étude est-elle justifiée ?
  5. 5. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Type d’étude • 4 sortes d’études : • Etude Transversale : » Description de la fréquence d’une maladie (caractéristiques et facteurs de risque) dans une population déterminée et à un temps déterminé • Etude Cas-Témoin : » Etude observationnelle, rétrospective où l’on compare les caractéristiques de patients malades à celles de patients non malades, • Etude de Cohorte : » Etude observationnelle, prospective ou l’on suit pdt une période de temps des sujets exposés à des facteurs de risque. On compare le tx d’incidence de la maladie de ce groupe à celui du groupe témoin (non exposé aux facteurs de risque) • Essai randomisé : » Etude où l’on compare les effets d’un traitement sur des patients recevant ce trt à des patients recevant un autre trt (placebo ou autre )
  6. 6. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Type d’étude • Adapté à la question posée :
  7. 7. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Le traitement ou l’intervention • Description complète de lintervention pour la reproductibilité et la comparaison des résultats : – Ie type dintervention – Ia(es) dose(s) utilisée(s) – Ia durée, fréquence, intervalle de temps – Ie lieu : pays
  8. 8. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Les critères de jugement • Décrire la mesure du critère de jugement • S’assurer de la reproductibilité des examens et analyses pour la mesure du critère de jugement : » les critères RECIST pour l’évaluation de la réponse radiologique. • Mesurer de manière identique le critère de jugement dans les différents groupes pour éviter le biais de mesure : » même délai par rapport à l’inclusion » le double aveugle ou le simple aveugle: mesurer le critère de résultat sans être influencé.
  9. 9. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? La population • Attention à distinguer : – La population générale de l’étude: » Patients de plus de 75 ans avec un CCR métastatique – La population ciblée de l’étude » Les critères d’inclusion/non inclusion – Cela doit être dans l’article et vous permettra de connaitre la population théorique traitée (Validité externe) – La population réelle : » Regarder les caractéristiques à l’inclusion » Regarder (si faisable) les déviations au protocole – (Les sous-populations étudiées: » Patients pouvant bénéficier du traitement )
  10. 10. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? La population
  11. 11. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Les populations « stats » • Population ITT, Population per-protocole (PP) • ITT : patients analysés dans le traitement alloué à l’inclusion ou par la randomisation quels que soient les critères d’inclusion/de non inclusion • Safety : patients analysés dans le traitement alloué par la randomisation ou réellement reçu ayant reçu au moins une dose de traitement • PP : patients analysés dans le traitement réellement reçu et respectant les critères d’inclusion majeurs de l’étude • Type d’analyse/type d’étude • Essai de supériorité : Analyse principale : ITT. Une analyse de sensibilité PP peut être faite. • Essai d’équivalence/Non infériorité : Analyse principale : PP. Analyse de sensibilité : ITT
  12. 12. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Les biais • Définition : • Toute erreur qui s’introduit dans une étude, à la conception du protocole, à la collecte des données ou à l’interprétation des résultats et qui contribue à donner des estimations erronées des paramètres de l’étude • Biais principaux : • Biais de mesure : – les techniques de mesures sont incorrectes • Biais de sélection : – une erreur systématique faite lors de la sélection des sujets à étudier • Biais de confusion
  13. 13. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Biais et facteurs de confusion – Un facteur de confusion modifie les effets du facteur étudié sur le critère de jugement, du fait de son lien à la fois avec le facteur étudié et le critère de jugement.
  14. 14. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Biais et facteurs de confusion • Solutions : – La randomisation et la stratification • Solution pour les biais de sélection et de confusion • La stratification équilibre les facteurs pronostiques majeurs et connus dans les bras de traitement • La randomisation équilibre les facteurs pronostiques non connus • Tout biais identifié et non pris en compte doit être discuté en indiquant dans quel sens il influence les résultats • Biais important = remise en cause des résultats
  15. 15. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Analyse Statistiques et résultats • Risques α et β
  16. 16. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Analyse Statistiques et résultats • Interprétation des résultats ? – Réduction de 50% du risque ? • Diminution absolue => 70% - 20% = 50% ?? • Diminution relative => 100*(0,75 – 1,5)/1,5 = 50% ?? • Ampleur de l’effet du traitement doit être donné – Intervalle de confiance à 95% par exemple – Sd si on a un effet moyen • Attention à la taille de la population – Diminution relative de 50% dans un essai de 10 patients et dans un essai de 500 patients => pas la même chose
  17. 17. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Analyse Statistiques et résultats • La « p-value » – probabilité dobtenir par hasard (pas deffet), une différence plus grande ou égale à celle observée – lorsqu’elle est inférieure au seuil retenu (1% ou 5%) il existe une différence statistique entre les groupes étudiés • pour un seuil de 5 %, si la p-value est inférieure à 0,05, lefficacité du traitement est déclarée, avec toutefois 5 chances sur 100 de se tromper. – « p-value » = outil mathématique
  18. 18. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Analyse Statistiques et résultats – MAIS : • Une différence statistiquement significative est-elle cliniquement pertinente ? – Pas forcément • Et inversement……. – Résultats négatifs de l’étude : • Le sont-ils réellement ? Manque de puissance ? – Puissance = P (différence/différence existe réellement) • Regarder la justification du calcul du nombre de sujets et les hypothèses associées (cliniques et stats) – Attention à la multiplicité des tests stats ! • + le nombre de comparaisons ↗ + la probabilité qu’un test soit significatif ↗
  19. 19. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Discussion • Les limites de l’étude et l’intérêt clinique doivent être discutés • Réponse à la question posée par l’étude ? • Y a-t-il un changement d’objectif en fonction des résultats de l’étude ?
  20. 20. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Conclusion • S’assurer que tous les points de la grille sont identifiés dans la publication • Si ce n’est pas le cas, quelles sont les implications en terme de validité interne et externe de l’étude ?
  21. 21. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Question(s) ? Commentaire(s)

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