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Quels types d’anomalies rechercher?  Somatiques                       Constitutionnelles                                 •...
Syndromes héréditaires• HNPCC• Polyposes adénomateuses   – Polypose adénomateuse familiale (PAF)   – Polypose associée à M...
HNPCC                                     CCR 62 ans CCR 52 ans• Risque CCR: 50% à 70 ans           Endomètre 40 ans• Tran...
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(*)MSI: limites diagnostiques• 15% des CCR sporadiques sont MSI• Hyperméthylation du promoteur MLH1 (extinction de  MLH1 s...
PAF• Risque CCR 100% à 40 ans• Gène APC, transmission AD                   MAIS dans 20 à 30% des cas:• Pénétrance complèt...
PAF: présentation sporadiquegonocytes                                                    Mosaïque germinale:              ...
PAF: présentation sporadique :               à quoi penser ?• Mutation constitutionnelle APC identifiée:    Néo-mutation ...
MUTYH• Mutation bi-allélique de MUTYH , transmission ARCS ONCOGENETIQUE: suspicion clinique Test génétique probant :   • ...
MUTYH Test génétique apparentés 1er degré > 18 ans:   • Fratrie (risque 25%)   • Enfants (risque faible, intérêt du test ...
> 15 adénomes rechercher APC ou MUTYH?• APC si polypose floride (>100) et /ou  agrégation transgénérationnelle et/ou  sign...
Polyposes hamartomateuses            génétique    polypose      Signes extradigestifs   CancerPolypose    AD : SMAD,   Col...
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MSI: facteur prédictif de réponse au 5FUAnalyse poolée :570 patients (Ribic et al. NEJM 2003) + 457 patients= 1027 tumeurs...
MSI   Stade II      Stade IIIMSS                 Sargent et al. JCO 2010
La détermination du statut MSI ou MSS de latumeur est devenue indispensable pour poser l’indicationd’une chimiothérapie ad...
KRAS 40% des CCR sont KRAS mutés(70% sur codon 12, 30% sur codon 13)         Détermination du statut du gène KRAS tumoral ...
KRAS : facteur prédictif de résistance              aux anti-EGFRKRAS et cétuximab          n=113   SSP: 32 vs 9 semaines ...
KRAS : facteur prédictif de résistance             aux anti-EGFRKRAS et panitumumab       KRAS muté                 KRAS s...
K-RAS : facteur prédictif de résistance                aux anti-EGFR• K-Ras muté  – résistance aux anti-EGFR (Carmen et al...
BRAF : facteur pronostiqueEtudes CRYSTAL et OPUS: BRAF et réponse au cetuximab                  KRAS WT            KRAS WT...
Quels intérêts potentiels de la      génétique dans le CCR?1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire2) Thérapeuti...
DPD: facteur prédictif toxicité du 5FU             H                        Produits peu actifs ou inactifs               ...
DPD: facteur prédictif de toxicité du 5FU• Recherche couplée :  – Pharmacologique : dosage plasmatique de l’uracile et    ...
UGT1A: facteur prédictif de toxicité de               l’irinotécanPolymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7,allèle 6)• Homozygotie...
UGT1A: facteur prédictif de toxicité de                l’irinotécan   polymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7) homozygote = 7/7 ...
DIAGNOSTIC    Sd héréditaire? :              • HNPCC                         Cs oncogénétique:              • PAF         ...
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  1. 1. Place de la génétique dans laprise en charge diagnostique et thérapeutique du cancer colorectal Mathilde BRASSEUR DES Reims
  2. 2. Quels intérêts potentiels de la génétique dans le CCR?1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire: HNPCC PAF MUTYH (Polyposes hamartomateuses)2) Thérapeutique identifier des facteurs:  Pronostiques MSI, KRAS,BRAF  Prédictifs de réponse/résistance  Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
  3. 3. Quels types d’anomalies rechercher? Somatiques Constitutionnelles • Dans toutes les cellules de• Uniquement au niveau l’organisme (leucocytes) tumoral (prélèvement congelé ou fixé dans le formol puis inclus en paraffine) • Substrat des syndromes de prédisposition héréditaires MMR, APC, MUTYH… • Polymorphismes génétiques MSI, KRAS, BRAF DPD, UGT1A…
  4. 4. Syndromes héréditaires• HNPCC• Polyposes adénomateuses – Polypose adénomateuse familiale (PAF) – Polypose associée à MUTYH• Polyposes hamartomateuses Rôle crucial de la CONSULTATION D’ONCOGENETIQUE (probant et apparentés au 1er degré)
  5. 5. HNPCC CCR 62 ans CCR 52 ans• Risque CCR: 50% à 70 ans Endomètre 40 ans• Transmission autosomique dominante (AD), pénétrance incomplète (70-85%)• Mutation constitutionnelle d’une allèle d’un gène du système MMR( MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) + inactivation somatique de la 2ème allèle ↗ taux de mutations (instabilité génétique) dans les zones microsatellites de l’ADN: phénotype MSI
  6. 6. MSI: méthode de recherche• Biologie moléculaire (PCR sur ADN tumorale): MSI si 3 des 5 marqueurs nucléotidiques positifs• IHC des protéines MMR (cellule tumorale): perte d’expression de la protéine codée par un gène du système MMR (oriente la recherche de mutation vers un des 4 gènes)
  7. 7. HNPPC: cs d’oncogénétique, pour qui? CCR: cas index Recherche Recherche somatique constitutionnelle• âge < 40 ans• et/ou atcd perso de K spectre large (2) CS ONCOGENETIQUE (dont 1 autre CCR)Parent au 1er degré atteint de:• K spectre étroit (1) avant 50 ans CS ONCOGENETIQUE (cas ou apparenté)• Adénome > 1cm avant 40 ansCas sporadique : MSI (*)• entre 40 et 60 ans Recherche MSI CS ONCOGENETIQUE• parent au 1er degréatteint d’un K spectre large (2) MSS (1): CCR, endomètre, grêle, voies urinaires hautes (2): + ovaire, estomac, cholangiocarcinome, carcinomes sébacés, glioblastome Pas de Cs oncogénétique Olschwang S et al. Bull Cancer 2004
  8. 8. (*)MSI: limites diagnostiques• 15% des CCR sporadiques sont MSI• Hyperméthylation du promoteur MLH1 (extinction de MLH1 sans mutation du gène MLH1) – Mutation somatique de BRAF (V600E) associée dans 40% des cas – Lié à l’âge, CCR proximal Curtin et al. Gut 2011 Séquençage des gènes du système MMR si• extinction de MSH 2 ou MSH 6• ou de MLH1 si BRAF non muté TNCD 2011
  9. 9. PAF• Risque CCR 100% à 40 ans• Gène APC, transmission AD MAIS dans 20 à 30% des cas:• Pénétrance complète à 20 ans présentation sporadiqueCS ONCOGENETIQUE: Suspicion clinique (1) Test génétique si >15 Ad (2) CCR 33 CCR 40 (1) Galiatsatos et al. Am J Gastroenterol 2006 (2) TNCD 2011, accord d’experts
  10. 10. PAF: présentation sporadiquegonocytes Mosaïque germinale: risque de récidive dans la fratrie gamètes Néomutation: pas de risque de récidive dans la fratrie post-zygotique Mosaïque somatique: risque pour la descendance (<<50%) si mosaïque germinale associée
  11. 11. PAF: présentation sporadique : à quoi penser ?• Mutation constitutionnelle APC identifiée:  Néo-mutation  Mosaïque germinale chez l’un des 2 parents  Fausse paternité• Pas de mutation constitutionnelle APC identifiée:  Mosaïque somatique CAT: rechercher signes extra-digestifs rechercher mutation APC sur biopsies coliques  MUTYH +++
  12. 12. MUTYH• Mutation bi-allélique de MUTYH , transmission ARCS ONCOGENETIQUE: suspicion clinique Test génétique probant : • ≥ 15 polypes adénomateux quel que soit âge • 10 à 14 adénomes avant 60 ans • 5 à 9 et analyses somatiques non en faveur Lynch (MSS) et 1 critère additionnel: • Tous survenus avant 40 ans • 1 CCR (MSS) avant 60ans • Au moins 1 adénome avancé: ≥ 10mm et/ou tubulo- villeux et/ou villeux et/ou associé à DHG • ≥ 1 adénome ou carcinomes sébacés, ou des lésions d’hyperplasie sébacées multiples et/ou de gde taille avant 50 ans • Adénomes duodénaux Buecher B. HepatoGastro 2011
  13. 13. MUTYH Test génétique apparentés 1er degré > 18 ans: • Fratrie (risque 25%) • Enfants (risque faible, intérêt du test génétique chez l’autre parent) • Parents (intérêt: vérifier caractère bi-allélique de la mutation) Buecher B. Hepato Gastro 2011
  14. 14. > 15 adénomes rechercher APC ou MUTYH?• APC si polypose floride (>100) et /ou agrégation transgénérationnelle et/ou signes extra-digestifs• MUTYH si phénotype atténué (10 à 100) et pas d’agrégation transgénérationnelle et pas de signes extradigestifs TNCD 2011 (accord d’experts)
  15. 15. Polyposes hamartomateuses génétique polypose Signes extradigestifs CancerPolypose AD : SMAD, Colorectale ? CCR: 35 à 68%juvénile BMPR1A ou Estomac, grêle, disséminée pancréasPeutz- AD: STK11 Grêle+++ lentiginose CCR: 50%Jeghers Sein, col, ovaire; pancréas, testiculeCowden AD: PTEN Disséminée CCR: non défini Sein, thyroïde (non médullaire), endomètre Gammon et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Gastroenterol 2009
  16. 16. Quels intérêts potentiels de la génétique dans le CCR?1) Diagnostique identifier un sd héréditaire2) Thérapeutique identifier des facteurs: Pronostiques MSI, KRAS, BRAF Prédictifs de réponse/résistance Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
  17. 17. MSI : facteur pronostique• Pronostic plus favorable tous stades confondus si MSI vs MSS Patients non traités MSI MSS Sargent et al. JCO 2010 Hutchinson et al. ASCO 2010 Sinicrope et al. ASCO 2010• Répartition inégale selon le stade:  Tejpar S. ASCO 2010 22% stade II 12% stade III 3,5% stade IV
  18. 18. MSI: facteur prédictif de réponse au 5FUAnalyse poolée :570 patients (Ribic et al. NEJM 2003) + 457 patients= 1027 tumeurs analysées stades II et III 165 MSI (16%) et 862 MSSEvaluation de l’efficacité du traitement adjuvant en fonction du phénotype tumoral et du stade
  19. 19. MSI Stade II Stade IIIMSS Sargent et al. JCO 2010
  20. 20. La détermination du statut MSI ou MSS de latumeur est devenue indispensable pour poser l’indicationd’une chimiothérapie adjuvante pour un patient opéréd’un cancer de stade II avec facteurs de mauvaispronostic : T4, <12 ganglions analysés, embolesveineux, périnerveux et /ou lymphatiques, tumeur peudifférenciée, perforation et pour certains occlusion révélatrice
  21. 21. KRAS 40% des CCR sont KRAS mutés(70% sur codon 12, 30% sur codon 13) Détermination du statut du gène KRAS tumoral (soit auniveau de la tumeur primitive soit au niveau des métastases)fait partie du bilan pré-thérapeutique de tout CCR métastatique accord d’experts Choix du bloc au moins 30% de cellules tumorales
  22. 22. KRAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFRKRAS et cétuximab n=113 SSP: 32 vs 9 semaines Survie Globale: 14,3 vs 10,1 mois Lièvre et al. JCO 2008
  23. 23. KRAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFRKRAS et panitumumab KRAS muté KRAS sauvage SSP: 7,4 vs 7,3 semaines SSP: 12,3 vs 7,3 semaines Amado et al. JCO 2008
  24. 24. K-RAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFR• K-Ras muté – résistance aux anti-EGFR (Carmen et al. JCO 2009) – anti-EGFR délétères sur survie si associé à FOLFOX : = contre-indiqués (TNCD 2011) Bokemeyer et al. JCO 2010, Douillard et al. JCO 2010• AMM anti-EGFR : CCR métastatique KRAS sauvage 28 plate-formes http://www.e-cancer.fr/
  25. 25. BRAF : facteur pronostiqueEtudes CRYSTAL et OPUS: BRAF et réponse au cetuximab KRAS WT KRAS WT/ BRAF WT KRAS WT/ BRAF MT N=845 N=730 N=70 CT + CT CT CT + Cet CT CT+Cet CetSG (mois) 19,5 23,5 21,1 24,8 9,9 14,1HR 0,81 0,84 0,62p 0,0062 0,00479 0,079SSP (mois) 7,6 9,6 7,7 10,9 3,7 7,1HR 0,66 0,64 0,67p <0,0001 <0,0001 0,27Réponse (%) 38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9HR 2,16 2,27 1,60p < 0,0001 < 0,001 0,46 BRAF: facteur BRAF muté = prédictif ?C. Bokemeyer et al., ASCO 2010 Mauvais pronostic BRAF systématique car future cible
  26. 26. Quels intérêts potentiels de la génétique dans le CCR?1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire2) Thérapeutique identifier des facteurs: Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
  27. 27. DPD: facteur prédictif toxicité du 5FU H Produits peu actifs ou inactifs O DPD N NH dUMP F 5-dFUMP Thymidylate O Synthase (TS)Inhibition de la synthèse 5-dFUTP dTMP de l’ARN Présence de métabolites fluorés Défaut de synthèse de l’ADN inhibant la synthèse de l’ADN par manque de thymidine Déficit = toxicité accrue du 5FU précoce, polyviscérale, parfois létale (0,1%) : – Complet 0,2% – Partiel 3-5% Bouché et al. Hepato-Gastro 2009; Etienne et al. JCO 1994; Lu et al. Cancer Res 1993
  28. 28. DPD: facteur prédictif de toxicité du 5FU• Recherche couplée : – Pharmacologique : dosage plasmatique de l’uracile et du dihydro-uracile (UH2/U) – Génétique : polymorphisme sur le gène de la DPD (DPYD*2A…)• Recommandée si toxicité sévère du 5FU : => adaptation individuelle de dose• Généraliser le dépistage ? étude médico- économique (STIC) pour évaluer coût/efficacité Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
  29. 29. UGT1A: facteur prédictif de toxicité de l’irinotécanPolymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7,allèle 6)• Homozygotie 7/7 (Maladie de Gilbert = 10-15%) déficit glucuronoconjugaison du métabolite SN-38 => neutropénie fébrile (RR 2,6)• Homozygotie 6/6 ou hétérozygotie 6/7: G-conjugaison normalePolymorphisme UGT1A7, UGT1A9 diarrhées ? Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
  30. 30. UGT1A: facteur prédictif de toxicité de l’irinotécan polymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7) homozygote = 7/7 => neutropénie fébrile (RR 2,6)2005 AMM FDA génotypage systématique si 7/7 => dose réduite d’au moins un palier (150 mg/m2)2009 génotypage si FOLFIRI intensifié 260 mg/m2 • FFCD 0504 dose intensifiée si 6/6 ou 6/7 • FFCD 0604 dose normale + G-CSF si 7/7 Bouché et al. Hépato-Gastro 2009
  31. 31. DIAGNOSTIC Sd héréditaire? : • HNPCC Cs oncogénétique: • PAF Éviter un CCR ou • MUTYH diagnostic plus précoce • (Polyposes hamartomateuses)TRAITEMENT Stade II opéré MSI si haut risque : pas de 5FU adjuvant si MSI Pharmacogénétique Stade IV: KRAS-BRAF pas d’anti EGFR si KRAS muté Pharmacogénomique Si FOLFIRI intensifié : UGT1A TOXICITE Toxicité sévère 5FU: DPD THERANOSTIC Traitement «à la carte»
  32. 32. Merci pour votre attention

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