The Lancet 2010;376(9742):687-697Etude ToGA        Benoît AVISSE, DES octobre 2010
CANCER GASTRIQUE ET DE LA        JONCTION OESO-GASTRIQUE• Incidence diminue (sauf les formes diffuses et jonction  oeso-ga...
CANCER GASTRIQUE ET DE LA       JONCTION OESO-GASTRIQUE• Pronostic sombre du cancer localement avancé ou  métastatique:   ...
RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET  CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)       glycopro...
RATIONNEL : TRASTUZUMAB ETCANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +
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Etude ToGA Trastuzumab for Gastric CancerEssai internationnal de phase III, randomisé, contrôlé, en ouvert, multicentrique...
METHODOLOGIE
SCHEMA DE L’ETUDE                                 5 FU ou capécitabine +                                 Cisplatine 1/3 se...
CRITERES DE SELECTION DES PATIENTS      Critères d’inclusion                  Critères d’exclusion•   AdénoK gastrique (ou...
ALGORITHME DES TESTS HER2           Echantillon de tumeur                    IHC0             +1           +2             ...
CRITERES D’EVALUATION• Objectif principal: survie globale• Objectifs secondaires:     - survie sans progression     - temp...
PARAMETRES DE STRATIFICATION• Avancé vs métastatique• Gastrique vs jonction oeso-gastrique• Lésions mesurables vs non mesu...
ANALYSE STATISTIQUE• Objectif: amélioration de la survie globale de 10 à 13  mois (HR = 0,77)           584 patients (α = ...
RESULTATS
PROFIL DE L’ESSAI
CARACTERISTIQUES DES PATIENTS
CRITERE PRINCIPAL: SURVIE        GLOBALE                          0,74      0,0046                      (0,60-0,91)      1...
CRITERES SECONDAIRES: SURVIE SANS           PROGRESSION                             0,71       0,0002                     ...
CRITERES SECONDAIRES: TAUX DE                               REPONSE               60                                  P=0,...
ANALYSE DE SOUS-GROUPES:     SURVIE GLOBALE
ANALYSE DE SOUS-GROUPES:     SURVIE GLOBALE
ANALYSE DE SOUS-GROUPES:     SURVIE GLOBALE
ANALYSE DE SOUS-GROUPES:     SURVIE GLOBALEOMS 2
ANALYSE DE SOUS-GROUPES:            SURVIE GLOBALEFormes diffuses
SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2
SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2
SURVIE GLOBLALE SI SURREXPRESSION    HER2 (IHC2+/FISH+ ; IHC3+)                         P = 0,036           11,8   16,0
ALGORYTHME DES TESTS HER2        Echantillon de tumeur                   IHC0          +1            +2              +3   ...
TOLERANCE
TOLERANCE
TOLERANCE CARDIAQUE• Evènements cardiaques symptomatiques: pas  de différence significative (18 vs 17)• Réduction asymptom...
DISCUSSION
LIMITES• Essai en ouvert (connaissance de la nature du  traitement)• Financement pharmaceutique (laboratoire  Roche) => in...
SURVIE GLOBALE OPTIMISTE?• Médianes de survie globale des poly-  chimiothérapies retrouvées dans les études  récentes: 7 à...
CONSEQUENCES POLITIQUES ET     MORALES DE CE TYPE D’ETUDES       Edito du Lancet Août 2010• ToGA a permis au trastuzumab d...
• Aujourd’hui, seules les firmes pharmaceutiques  peuvent financer ce type d’études• Grâce à cette AMM:   - marché estimé ...
CONCLUSION• Trastuzumab = 1 ère biothérapie montrant  une amélioration de la survie dans le cancer  gastrique avancé• Augm...
CONCLUSION• Nécessité d’autres essais:    - essai de désescalade    - essai de maintenance    - essai avec d’autres biothé...
Presentation to ga 2003
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  1. 1. The Lancet 2010;376(9742):687-697Etude ToGA Benoît AVISSE, DES octobre 2010
  2. 2. CANCER GASTRIQUE ET DE LA JONCTION OESO-GASTRIQUE• Incidence diminue (sauf les formes diffuses et jonction oeso-gastique): - 4 ème cancer 1000000 cas/an (7000 en France) - 2 ème cause de décès 800 000/an (5000 en France) - disparité au niveau mondial (Asie> Amérique du sud > Europe) Kamangar F et al, J Clin Oncol 2006;24:2137-50 Remontet L et al, Rev Epidemiol Santé Publ 2003;51:3-30 Benhamiche AM et al, Gastroenterol Clin Biol 1999;23:1040-7
  3. 3. CANCER GASTRIQUE ET DE LA JONCTION OESO-GASTRIQUE• Pronostic sombre du cancer localement avancé ou métastatique: - survie à 5 ans : 10-15% - médiane de survie < 1 an Fayçal et al, Gastroenterol Clin Biol 2005;29:23-32• Poly-chimiothérapie = standard thérapeutique du cancer gastrique avancé: fluoropyrimidine (capécitabine ou 5-FU) + sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine) +/- épirubicine ou docétaxel
  4. 4. RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) glycoprotéine membranaire impliquée dans une voie de signalisation intra-cellulaire contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaire Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29• Trastuzumab (Herceptin) = Ac monoclonal murin humanisé inhibant la voie de signalisation HER2
  5. 5. RATIONNEL : TRASTUZUMAB ETCANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +
  6. 6. RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +• Trastuzumab = standard thérapeutique dans le cancer du sein HER2 surexprimé: - adjuvant et métastatique - survie globale et la survie sans progression Piccart-Gebhart et al, N Engl J Med 2005;353:1659-72• 7 à 34% des adénocarcinomes gastriques sont HER2+ (équivalent au cancer du sein) Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29• Efficace in vivo et in vitro dans essai pré-clinique Fujimoto-Ouchi, Cancer Chemother Pharmacol 2007;59:795-805
  7. 7. Etude ToGA Trastuzumab for Gastric CancerEssai internationnal de phase III, randomisé, contrôlé, en ouvert, multicentriqueObjectif principal : évaluer s’il existe un bénéfice clinique à associer le trastuzumab à une chimiothérapie classique en 1ère ligne d’un cancer gastrique (ou de la jonction oeso-gastrique) HER2 +
  8. 8. METHODOLOGIE
  9. 9. SCHEMA DE L’ETUDE 5 FU ou capécitabine + Cisplatine 1/3 sem X 6 cyclesPatients avec cancer gastriqueHER2 + à un stade avancé R 5 FU ou capécitabine + Cisplatine 1/3 sem X 6 cycles + Trastuzumab 1/3 sem jusqu’à progression
  10. 10. CRITERES DE SELECTION DES PATIENTS Critères d’inclusion Critères d’exclusion• AdénoK gastrique (ou de la • Chimiothérapie antérieure jonction oeso-gastrique) • Insuffisance cardiaque congestive• Inopérable (localement avancé ou FEVG < 50% ou métastatique) • HTA non contrôlée• État général conservé (OMS 0-2) • Clairance de la créatinine < 60 ml/• Lésions mesurables (RECIST) ou min non mesurables évaluables • Métastases cérébrales• Tumeur HER 2 surexprimé +++ • ATCD d’IDM transmural, d’arythmie• Consentement éclairé signé sévère, valvulopathie• Age > 18 ans symptomatique…
  11. 11. ALGORITHME DES TESTS HER2 Echantillon de tumeur IHC0 +1 +2 +3 FISH Considérés comme éligible au traitement - +
  12. 12. CRITERES D’EVALUATION• Objectif principal: survie globale• Objectifs secondaires: - survie sans progression - temps jusqu’à progression - taux de réponse tumorale - durée de la réponse tumorale - bénéfice clinique
  13. 13. PARAMETRES DE STRATIFICATION• Avancé vs métastatique• Gastrique vs jonction oeso-gastrique• Lésions mesurables vs non mesurables• OMS 0-1 vs OMS 2• Capécitabine vs 5 FU
  14. 14. ANALYSE STATISTIQUE• Objectif: amélioration de la survie globale de 10 à 13 mois (HR = 0,77) 584 patients (α = 0,05 ; P = 80%)• Analyses intermédiaires planifiées à 50% et 75% évènements• Laboratoire Roche exclu de l’interprétation des données
  15. 15. RESULTATS
  16. 16. PROFIL DE L’ESSAI
  17. 17. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS
  18. 18. CRITERE PRINCIPAL: SURVIE GLOBALE 0,74 0,0046 (0,60-0,91) 11,1 13,8
  19. 19. CRITERES SECONDAIRES: SURVIE SANS PROGRESSION 0,71 0,0002 (0,59-0,85) 5,5 6,7
  20. 20. CRITERES SECONDAIRES: TAUX DE REPONSE 60 P=0,0145 P=0,0017 50 47% 42%Patients (%) 40 32% 35% 30 20 P=0,0599 10 5% 2% 0 Réponse Réponse Réponse complète partielle globale
  21. 21. ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALE
  22. 22. ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALE
  23. 23. ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALE
  24. 24. ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALEOMS 2
  25. 25. ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALEFormes diffuses
  26. 26. SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2
  27. 27. SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2
  28. 28. SURVIE GLOBLALE SI SURREXPRESSION HER2 (IHC2+/FISH+ ; IHC3+) P = 0,036 11,8 16,0
  29. 29. ALGORYTHME DES TESTS HER2 Echantillon de tumeur IHC0 +1 +2 +3 FISH éligible au trastuzumab - +
  30. 30. TOLERANCE
  31. 31. TOLERANCE
  32. 32. TOLERANCE CARDIAQUE• Evènements cardiaques symptomatiques: pas de différence significative (18 vs 17)• Réduction asymptomatique de la FEVG significativement plus élevée dans le groupe trastuzumab (5,9% vs 1,1%)
  33. 33. DISCUSSION
  34. 34. LIMITES• Essai en ouvert (connaissance de la nature du traitement)• Financement pharmaceutique (laboratoire Roche) => interprétation réellement indépendante?
  35. 35. SURVIE GLOBALE OPTIMISTE?• Médianes de survie globale des poly- chimiothérapies retrouvées dans les études récentes: 7 à 10 mois Cunningham et al, New Engl J Med 2008;358:36-46 Kang et al,Ann Oncol 2009;20:666-73• Survie globale du groupe chimiothérapie seule: 11,1 mois HER2+ de meilleur pronostic?
  36. 36. CONSEQUENCES POLITIQUES ET MORALES DE CE TYPE D’ETUDES Edito du Lancet Août 2010• ToGA a permis au trastuzumab d’obtenir l’AMM dans les cancers gastriques avancés• Bénéfices attendus minimes (médiane de survie prolongée de 11 semaines, progression retardée de 5 semaines)• Taux de survie similaire à long terme
  37. 37. • Aujourd’hui, seules les firmes pharmaceutiques peuvent financer ce type d’études• Grâce à cette AMM: - marché estimé à 265 millions de dollars / an - 13850 dollars / patients (dépense de santé annuelle de 40 à 5500 dollars / an) Question morale sur la justification d’un trt permettant de vivre 5 mois de plus mais consommant la totalité des dépenses de santé annuelles pour une majorité des citoyens?
  38. 38. CONCLUSION• Trastuzumab = 1 ère biothérapie montrant une amélioration de la survie dans le cancer gastrique avancé• Augmentation de la survie globale de 5 mois pour le sous groupe HER2 sur-exprimé (IHC2+/ FISH+ ou IHC3+)• AMM obtenue dans cette indication• Tests HER2 pour tout cancer gastrique ou de la jonction oeso-gastrique
  39. 39. CONCLUSION• Nécessité d’autres essais: - essai de désescalade - essai de maintenance - essai avec d’autres biothérapies (REAL-3 avec le bévacizumab) - essai après echec d’une chimiothérapie de première ligne - essai avec d’autres chimiothérapie

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