Maladie de Crohn:vers une prise en charge     en Top-down?     Par Laure DUPONT-KAZMA
INTRODUCTION► Maladie   de Crohn: maladie chronique, incurable► Multi-factorielle: génétique, environnementale…► Mais étio...
MAIS risques++:► Cortico-dépendance: plus de 3 mois sous  10mg de méthylprednisone ou rechute  après moins de 3 mois de se...
Évolution de la MC:               plus elle évolue ,plus les lésions sont                            irréversibles        ...
Risque cumulé d’intervention   chirurgicale dans la MC: prise en charge précoce évite chirurgie
POLYARTHRITE RHULMATOIDE
Étude BEST:  Comparaison de 4 schémas  thérapeutiques pour la PR : escalade en monothérapie ou        en associationcombin...
Introduction► Entre  PR et MC: physiopathologie similaire: inflammation  chronique, multifactorielle Traitement similair...
► sur le plan clinique:                             DAS et D-HAQ                              plus bas dans les          ...
►Sur le plan articulaire:     Pas de progression du TSS > 0,5 u    Pas de progression du TSS > SDD                        ...
Donc:Traitement combiné précoce dans la PR par  prednisone ou TNF permet :► Amélioration plus rapide surtout à 3 mois► Amé...
Théorie de traitement précoce par  immunomodulateur de PR a été adaptéé à MC► Principe: variation d’expression de la malad...
Étude sur introduction précoced’immunosuppresseur vs traitementconventionnel dans les maladies deCrohn nouvellement diagno...
Patients et méthode►2   groupes: Immunosuppresseur:Azathioprine 2-2.5mg/kg/j+ Infliximab 5mg/kg S0 S2 S6Si activité +: co...
► Évaluation:   Réponse :si 200<CDAI<250: -50 pt              si 250<CDAI<300: -75              si 300<CDAI<350: - 100  ...
Résultats►A  la semaine 10:   CDAI de 231 pt vs 178pt p=0.0184 après   CRP de 15 mg/l vs 4.2 p=0.0244 similaire   IBDQ ...
►     Après semaine 52: pas de différence sur  la rémissionMAIS Seulement 3  perfusions d’INF 76% du groupe  convention...
►A    la semaine 52:   Rémission 61.5%    vs 42.2% dont    76% ont reçu un    antimétabolite   % sous    budesonide : 2%...
►A    la semaine 104:    absence d’ulcère:    73.1% vs 30.4%   Score endoscopique    0.7 vs 3.1                         ...
Sévérité endoscopique et         risque chirurgicalProbabilité de colectomie en fonction de la présence ou non de lésions ...
Cicatrisation muqueuse et risque de              résection                        ► Plus   la muqueuse                    ...
La cicatrisation de la muqueuse prédit la rémission  chez les patients avec une MC précoce                                ...
► Plus score  endoscopique  faible:Moins poussée
Etude SONIC:               Rémission sans corticoïdes à S50                                                               ...
Cicatrisation muqueuse à S26 †‡:plus le traitement est fort d’emblée, plus la cicatrisation estimportant et plus le sevrag...
Etude CHARM Réduction significative des chirurgies liées à la         maladie de Crohn sous Humira                        ...
Nouvelles recommandations             ECCO 2010► Indications  retenue pour les antiTNF: Atteinte iléo-caecale modérée/sév...
Classification pronostique des       patients: mauvais pronostic► Au    moment du           ► dans    l’HdM:    diagnostic...
ConclusionIntérêt d’une mise en place précoce d’untraitement par anti-TNF devant:►   Rémission plus rapide        ►   Décr...
MAIS► Effets secondaires au long terme encore pas  tout à fait connu:lymphome seulement lors d’association à AZA► Bénéfice...
QUESTIONS:► Timing:  quand débuter le traitement?le plus tôt possible► Identification des patients candidats à un  traitem...
► Arrêt:encore en cours de discussion     délai 2ans ½     pas de corticothérapie pendant 6 mois     CRP<8     pas de lési...
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    1. 1. Maladie de Crohn:vers une prise en charge en Top-down? Par Laure DUPONT-KAZMA
    2. 2. INTRODUCTION► Maladie de Crohn: maladie chronique, incurable► Multi-factorielle: génétique, environnementale…► Mais étiologie inconnue► Traitement des poussées: corticothérapie(voire traitement de fond…)Efficassité sur les symptômes+/- rémission clinique , endoscopique et biologique
    3. 3. MAIS risques++:► Cortico-dépendance: plus de 3 mois sous 10mg de méthylprednisone ou rechute après moins de 3 mois de sevrage► Cortico-résistance: persistance d’activité sous 0.75mg/kg/j► Effets secondaires: syndrome de cushing, ostéopose, diabète…
    4. 4. Évolution de la MC: plus elle évolue ,plus les lésions sont irréversibles 100 90 80 70 Probabilité cumulée (%) 60 Pénétrante 50 40 30 Sténosante 20 10 Inflammatoire 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 MonthsPatients à risqueN= 2002 552 229 95 37 Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244
    5. 5. Risque cumulé d’intervention chirurgicale dans la MC: prise en charge précoce évite chirurgie
    6. 6. POLYARTHRITE RHULMATOIDE
    7. 7. Étude BEST: Comparaison de 4 schémas thérapeutiques pour la PR : escalade en monothérapie ou en associationcombiné avec corticoïde ou avec l’INF Goekoop-Rullerman YPM et al. Arthritis Rheum. 2005: 3381- 3390
    8. 8. Introduction► Entre PR et MC: physiopathologie similaire: inflammation chronique, multifactorielle Traitement similaire : PR « en avance » molécules utilisées dans la PR secondairement utilisées dans la MC► En vue de prévenir la destruction articulaire et la dégradation fonctionnelle: traitement précoce à poursuivre en continu traitement combiné>monothérapie
    9. 9. ► sur le plan clinique:  DAS et D-HAQ plus bas dans les groupes combinés  % de DAS <1.4 plus important dans les groupes combinés
    10. 10. ►Sur le plan articulaire: Pas de progression du TSS > 0,5 u Pas de progression du TSS > SDD  A 1 an: moins de destruction articulaire  Augmentation moyenne TSS et progression de non érosive à érosive surtout dans les groupes en escalade  Absence de progression surtout dans les groupes combinés•p< 0,001 vs Gr 1 et p = 0,001 vs Gr 2; + p< 0,001 Vs Gr 1 et 2•TSS Total du score de Sharp; SDD= seuil de détection de différence
    11. 11. Donc:Traitement combiné précoce dans la PR par prednisone ou TNF permet :► Amélioration plus rapide surtout à 3 mois► Amélioration moins importante à 1 an MAIS: 40% des patients en rémission quelque soit le groupe ont eu du MTX Bénéfice d’amélioration rapide : important pour le patient► Pas de différence d’effets secondaires ou de perdus de vue
    12. 12. Théorie de traitement précoce par immunomodulateur de PR a été adaptéé à MC► Principe: variation d’expression de la maladie au cours d’évolution: tôt: concentration importante de cytokines intra-muqueuses + tard: indétectable ( fibreux) efficacité + importante et plus longue pour les formes précoces (enfant) ou si instauration précoce60% si MC < 2ans vs 40% si > 2 ans d’évolution
    13. 13. Étude sur introduction précoced’immunosuppresseur vs traitementconventionnel dans les maladies deCrohn nouvellement diagnostiquées D’Haens G, et al. Lancet 2008:371:660‒667
    14. 14. Patients et méthode►2 groupes: Immunosuppresseur:Azathioprine 2-2.5mg/kg/j+ Infliximab 5mg/kg S0 S2 S6Si activité +: corticothérapie Conventionnel :méthylprednisolone 32mg/j pendant 3 semainesPuis décroissance 4mg/semaineOu budesonide 9mg/j pendant 8 semaines puis décroissance de 3mg/semaineSi échec: augmentation de doses ou AZA ou MTX ou INF
    15. 15. ► Évaluation: Réponse :si 200<CDAI<250: -50 pt si 250<CDAI<300: -75 si 300<CDAI<350: - 100 Aggravation: + 50pt► Critèresprincipaux: CDAI< 150 Pas de corticothérapie ni de resection► Critères secondaires: Délai avant rechute CDAI moyen- IBDQ moyen CRP Sévérité endoscopique
    16. 16. Résultats►A la semaine 10: CDAI de 231 pt vs 178pt p=0.0184 après CRP de 15 mg/l vs 4.2 p=0.0244 similaire IBDQ de 59.2 vs 37.4• A la semaine 26: taux de rémission : 60% vs 35.9% Différence absolue 24.1% p=0.0062 Délais de rechute + long 329j vs 174.5 dose méthylprednisone 0 vs 35mg/j
    17. 17. ► Après semaine 52: pas de différence sur la rémissionMAIS Seulement 3 perfusions d’INF 76% du groupe conventionnel ont reçu des antimétabolites Inversement de la tendance après 52 semaine
    18. 18. ►A la semaine 52: Rémission 61.5% vs 42.2% dont 76% ont reçu un antimétabolite % sous budesonide : 2% vs 7% % sous AZA- MTX: 77%-25% vs 60%-13%
    19. 19. ►A la semaine 104: absence d’ulcère: 73.1% vs 30.4% Score endoscopique 0.7 vs 3.1 Cicatrisation muqueuse %
    20. 20. Sévérité endoscopique et risque chirurgicalProbabilité de colectomie en fonction de la présence ou non de lésions endoscopiques sévères: plus importante en cas de lésions sévères Pas de lésions sévères Lésions sévères Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002
    21. 21. Cicatrisation muqueuse et risque de résection ► Plus la muqueuse est cicatrisée, plus le risque de résection est faible Froslie K et al. Gastroenterology 2007; 133: 42
    22. 22. La cicatrisation de la muqueuse prédit la rémission chez les patients avec une MC précoce ► Plusscore endoscopique faible: plus de rémission
    23. 23. ► Plus score endoscopique faible:Moins poussée
    24. 24. Etude SONIC: Rémission sans corticoïdes à S50 Analyse NRI (n=508 )* 60 p<0.001 50 p=0.035 40 p=0.028 46.2% 44.4% 30 34.9% 20 24.1% 10 0 AZA IFX IFX+AZA n=170 n=169 n=169 * analyse NRI: patients n’entrant pas dans l’extension considérés comme non répondeursColombel JF et al. New Engl J Med 2010
    25. 25. Cicatrisation muqueuse à S26 †‡:plus le traitement est fort d’emblée, plus la cicatrisation estimportant et plus le sevrage en corticoïdes est possible 50 p≤0.001 p=0.055 =NS 40 43.9% p=0.023 30 30.1% 20 10 16.5% 0 AZA IFX IFX+AZA n=109 n=93 n=107† = absence d’ulcération muqueuse à S26 (érythème résiduel possible)‡ Inclus patients avec ulcération prouvée à baseline et éligibles pour l’analyse à S26. Colombel JF et al. New Engl J Med 2010
    26. 26. Etude CHARM Réduction significative des chirurgies liées à la maladie de Crohn sous Humira * * * PBO= Placebo, EOW= every other week, EW=every week, All ADA= combined EW+EOW *all p<0.05 vs placebo, log-rank test.Feagan BG, et al. Gastroenterology (2008), doi: 10.1053/j.gastro.2008.07.069.
    27. 27. Nouvelles recommandations ECCO 2010► Indications retenue pour les antiTNF: Atteinte iléo-caecale modérée/sévère si cortico-résistance ou cortico-dépendance en association avec AZA ( * 6mois) Atteinte colique : si rechute ou corticodépendance/résistance Atteinte grêlique diffuse: instauration précoce
    28. 28. Classification pronostique des patients: mauvais pronostic► Au moment du ► dans l’HdM: diagnostic:  nécessité de 2 cures atteinte diffuse, de corticoïdes, périanale d’immunomodulateurs Perte de 5 kg  Hospitalisation Sténose  Intervention dans les Début corticothérapie 5ères années  Cortico-résistance  Cortico-dépendance
    29. 29. ConclusionIntérêt d’une mise en place précoce d’untraitement par anti-TNF devant:► Rémission plus rapide ► Décroissance CRP surtout si anti-TNF ► Cicatrisation de la introduit avant tout autre muqueuse traitement ► Diminution des► Intervalle avant rechute hospitalisations, des plus long interventions, des lésions► Diminution de l’usage des sténosantes corticoïdes ► +/- tabac, jeunes<40► Amélioration des ans, atteinte grêlique symptômes diffuse
    30. 30. MAIS► Effets secondaires au long terme encore pas tout à fait connu:lymphome seulement lors d’association à AZA► Bénéfice au long terme?Pas de différence après 1 anmais seulement 3 injections: modification du schéma thérapeutique
    31. 31. QUESTIONS:► Timing: quand débuter le traitement?le plus tôt possible► Identification des patients candidats à un traitement anti-TNF précoce:pronostic défavorable, maladie agressive(cf ECCO).Pas de facteur phénotypique, génotypique ou environnemental identifié.
    32. 32. ► Arrêt:encore en cours de discussion délai 2ans ½ pas de corticothérapie pendant 6 mois CRP<8 pas de lésion endoscopique dosage calprotectine négatif
    33. 33. Merci!

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