Ttt palliatif du chc

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journées de DES Besançon mars 2013

Publié dans : Santé & Médecine
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  • Diagnostic tardif 60% traitement palliatif Pronostic défavorable, survie médiane < 16 mois
  • BARCELONA CLINIC LIVER CANCER : TUMOR STAGING Algorithme therapeutique le plus utilisé dans la pratique clinique et dans les essais clinqiues evaluant les nouveaux ttt de CHC
  • PROPOSE UN ALGORITHME DE TTT
  • . l’apport artériel prédominant du carcinome hépatocellulaire donc une efficacité maximale de la chimiothérapie intra-artérielle. 2. l’émulsion avec du Lipiodol permet une augmentation de la concentration de l’agent chimiothérapique au sein de la tumeur avec relarguage lent de la chimiothérapie 3. une embolisation qui réduit le flux artériel et augmente l’exposition de la tumeur à l’agent chimiothérapique / OCCLUSION ARTERIELLE PAR DES PARTICULES SYNTHETIQUES OU NATURELLES RESORBABLES ( CAILLOTS DE SANG) Associe l’administration dans l’artere heaptique de : CT suivie d’une embolisation Permet necrose d’une partie plus ou moins importnate de la tumeur à traiter et stabiliser la progression tumorale
  • CI thrombose porte
  • Contrôle 6 semaines apres CEIA
  • Il en est de meme pour etude de Lo
  • Mettre tableau Modalités de realisation de CE (type de chimiotherapie, agents d’embolisation, avec ou sans lipiodol, realisatin pratique) et de surveillance apres traitement ne sont pas standardisées donc difficile de comparer les differentes etudes
  • Grande heterogeneite des pratiques (differents ctotoxiques, differnets patients (causes cirrhose, fonction hepatique, etat generale patient…) chimio ou emoblisation seule Modalites de reaslisation de la CE ne sont pas consensuelles
  • Les thromboses portes non troculaires ne sont pas une CI Outre l’insuffisance hepatique, la presence d’une obstruction portale significative ou celle d’un flux portal inverse, frequents en cas de CHC evolue, sont des contre-indications majeures de la methode. Obstruction des VB : risque d’ischemie biliaire post CE
  • Hyperhydratation , injection de beaucoup de produit de contraste , risque IR, decompensation cardiaque
  • L’altération des fonctions hépatiques est transitoire et se manifeste par des transaminases élevées parfois un ictère ou une ascite. Le retour à la normale s’observe en deux à trois semaines et on ne note pas d’aggravation à long terme significative chez les patients Child A ou B. Des complications peuvent être favorisées par des particularités : les abcès sont plus fréquents chez les patients avec anastomose biliodigestive ou sphinctérotomie les complications biliaires (sténoses et bilomes) sont plus fréquentes chez les patients avec thrombose artérielle qui est souvent secondaire à des chimio-embolisations répétées les complications extra-hépatiques : cholécystite, pancréatite, ulcère gastrique sont favorisées par les variantes artérielles hépatiques.
  • 2 essais de phase III : bénéfice survie globale Ouvrent la porte à la chimio embolisation aux billes chargées Caractère hyper sélectif laisse présager de meilleurs résultats
  • Analyse model animal (lapins) Billes chargées moins de relargage systemique Concentration de doxo etait minimal dans le groupe tte par DEB suggerant une forte concentration doxo intra tumoral
  • CEIA conventionnelle
  • Evaluation de l’efficacité PAS DE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE AU NIVEAU DE L EFFICACITE Bien qu’une meilleure biodisponibilité du cytotoxique sur le site tumoral ait été constatée, leur supériorité sur la CE conventionnelle n’a pas été démontrée en termes de survie
  • elles ont l’avantage d’une meilleure standardisation de la technique, mais, bien qu’une meilleure biodisponibilté du cytotoxique sur le site tumoral ait été constatée, leur supériorité sur la CE conventionnelle n’a pas été démontrée en termes de survie
  • Dose d’irradiation interne jusqu’à 40 fois superieure par rapport à radiotherapie conventionnelle Intérêt : ne nécessite pas d’isolement en chambre plombée (aucune étude randomisée disponible) Technique intéressante Lourde et coûteuse Intérêt clinique reste à démontrer : Aucune étude randomisée
  • Technique a l’avantage de delivrer des fortes doses de rayons sur le nodule tumoral en epargnant de facon relative le parenchme hepatique peri tumoral
  • Action anti proliferative sur cellules tumorales grace à la voie de l’epidermal growth factor on EGF Action anti angiogenique sur cellules endotheliales de l’environnement peri tumoral grace à la voie du vascular endothelial growth factor VEGF Comme son nom l’indique : ib : inhibiteur TK Inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinases (VEGF-R2, cKIT et PDGFR) qui a aussi la propriété de bloquer la kinase Raf
  • Cardiopathie ou Coronaropathie instable , IDM récent (< 6 mois)
  • Grade 1: minime changement cutané sans douleur,Engourdissement , fourmillement ,bosse douloureuse, érythème Grade 2: modification de la peau + douleur pas de modification dans les activités courantes Grade 3: douleur+++ ou ulcération modification des activités de la vie courante
  • HMG-CoA redutase inhibitors have cytostatic activity on cancer cells
  • HGFR recepteur TK (ligant HGF) Active voie PI3K AKT et voie MAPK role angiogenese et proliferation tumorale MET est normalement exprime par cellules d’origine epithéliale et l’expression du ligand est restreinte aux cellules d’origine mesenchymateuses
  • Objectif atteint car le TTP est significativement plus long dans le bras tivantinib (6,9 sem vs 6 sem p 0,04 Par contre pas de différence de survie entre les 2 bras
  • Hyper expression IHC quand > 50% cellules sont positives (2+ ou 3+)
  • LE TRAITEMENT DE REFERENCE… BARCELONA CLINIC LIVER CANCER : TUMOR STAGING 60% des CHC developpé sur une cirrhose relevent d’un ttt palliatif en raison de leur caractere evolue au moment du diagnostic TACE Sorafenib C’est le sujet de ce topo Nous ne traiterons pas ici des soins de support Un traitement curatif (résection chi­rurgicale, transplantation hépatique, alcoolisation ou radiofréquence par voie percutanée) ne peut être proposé qu’à environ 25 % des patients ayant un carcinome hépatocellulaire (CHC) en raison de l’existence au moment du diagnostic d’un envahissement tumoral intra- ou extra-hépatique, d’une in­suffisance hépatocellulaire et/ou de contre-indications extra-hépatiques liées à l’âge ou à l’origine alcoolique de la cirrhose sous-jacente. La chi­mioembolisation (CE) constitue un trai­tement palliatif qui peut être appliqué chez les patients ne pouvant pas bé­néficier d’un traitement curatif
  • Ttt palliatif du chc

    1. 1. Traitement palliatif des Carcinomes Hépatocellulaires (CHC) BONNIVARD Sophie Interne Reims
    2. 2. Plan 1.Introduction 2.Traitement loco régional Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA 3. Perspectives 4. Traitement systémique Sorafénib 5. Perspectives 6. Conclusion
    3. 3. Introduction Choix traitement CHC Fonction de différents facteurs 1. Caractéristiques tumorales Nombre, taille, invasion vasculaire, métastases extra hépatiques 2. Fonction hépatique sous jacente Child Pugh, HTP, hépatopathie sous jacente 3. Etat général OMS
    4. 4. Introduction • Combinaison de ces différents facteurs  Classification BCLC Recommandée par les sociétés savantes internationales EASL AASLD Regroupe CHC en 3 grandes catégories - Stade PRECOCE - Stades INTERMEDIAIRE et AVANCE - Stade TERMINAL TRAITEMENT PALLIATIF
    5. 5. Introduction Dilou et al, gastroenterol Clin Biol, 2004 Classification BCLC
    6. 6. Après discussion RCP Introduction Stade intermédiaire Traitement loco régional CEIA Stade avancé Biothérapie ciblée Sorafénib
    7. 7. Plan 1.Introduction 2.Traitement loco régional Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA 3. Perspectives 4. Traitement systémique Sorafénib 5. Perspectives 6. Conclusion
    8. 8. Vascularisation du foie sain Vascularisation CHC 5% Système porte 95% Artère hépatique 25% Artère hépatique 75% Système porte CEIA
    9. 9. CEIA Technique de radiologie interventionnelle locorégionale Injection par voie artérielle +/- sélective : Doxorubicine / cisplatine
    10. 10. CEIA
    11. 11. CEIA
    12. 12. CEIA
    13. 13. CEIA
    14. 14. Efficacité de la CEIA - Llovet JM et al, 2002 Etude Européenne Majorité de cirrhose virale C CEL : Adriamycine / lipiodol Critères inclusion : CHC non accessibles à un ttt curatif Child A ou B Okuda I ou II 2 essais de phase III Intérêt CEIA vs TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE - Lo CM et al, 2002 Etude asiatique Majorité de cirrhose virale B CEL : Cisplatine / lipiodol Lo CM and al. Hepatology 2002 Llovet JM and al. Lancet 2002
    15. 15. Efficacité de la CEIA CEIA CONTROL N 40 35 1 an 82% 63% 2 ans 63% 27% Essai Européen : Llovet
    16. 16. Efficacité de la CEIA Essai Asiatique : Lo CEIA CONTROL n 40 39 1 an 57% 32% 2 ans 31% 11%
    17. 17. CEIA dans CHC sur cirrhose OH Prospectif de 1995 à 2002, randomisé, multicentrique de phase III 123 patients CHC évolué sur cirrhose dont 76% cirrhose OH Pas de bénéfice sur la survie ou la qualité de vie Efficacité discutée en cas de CHC sur cirrhose OH Essai FFCD 9402 Doffoel and al, Eur J Cancer. 2008
    18. 18. Camma and al : 5 essais contrôlés randomisés / 480 patients Llovet and al : 6 essais contrôlés randomisés / 503 patients Amélioration significative de la survie à 2 ans chez les patients traités par CEIA Camma : OR : 0,54 ; IC 95 % : 0,33-0,89 ; p = 0,015 Llovet : OR : 0,53 ; IC 95 % : 0,32-0,89 ; p = 0,017 Efficacité de la CEIA 2 Méta analyses Camma C and al. Radiology 2002 Llovet JM and al Hepatology 2003
    19. 19. Efficacité de la CEIA Llovet JM and al Hepatology 2003
    20. 20. Indications CEIA Traitement palliatif de première ligne des CHC - Multinodulaire (> 3 nodules) ou nodule > 5 cm - Absence de métastase extra hépatique - Sans anomalie significative du flux portal - Child-Pugh A +/- B7 - OMS 0
    21. 21. Contre indications CEIA - I. Cardiaque sévère (FEVG < 35%) - I. Rénale - IHC sévère - Thrombose porte tronculaire - Inversion flux portal Intérêt CEL hyper selective - Thrombose porte segmentaire
    22. 22. Syndrome post chimioembolisation -Hyperthermie -Douleur hypochondre droit -Nausées vomissements -Iléus  Régresse en 48 h à 72h Effets secondaires CEIA
    23. 23. Altération de la fonction hépatique -Cytolyse (> 1 000 UI) -Ictère -Ascite Liée à ischémie hépatique  Régresse en 2 à 3 semaines Abcès hépatique Cholécystite Effets secondaires CEIA  Bonne fonction hé patique
    24. 24. Plan 1.Introduction 2.Traitement loco régional Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA 3. Perspectives 4. Traitement systémique Sorafénib 5. Perspectives 6. Conclusion
    25. 25. CEIA aux billes chargées Drug-eluting beads (DEBs TACE) Injection hyper sélective de microparticules sphériques remplies d’une drogue cytotoxique Intérêt serait : - Augmenter l’efficacité anti tumorale - Diminuer relargage systémique de la chimiothérapie
    26. 26. CEIA aux billes chargées Hong et al, clinic Cancer Res, 2006
    27. 27. CEIA aux billes chargées Etude PRECISION V Phase II Multicentrique : 19 centres européens Randomisée, n= 212 Simple aveugle Comparaison CEIA Billes chargées vs CEIAc Lammer J and al. PRECISION V, Cardiovasc Intervent Radiol 2010
    28. 28. CEIA aux billes chargées Etude PRECISION V Lammer J, PRECISION V, 2010 Réponse tumorale à 6 mois : Pas de différence significative entre CEIA aux billes chargées vs CEIAc p = 0.11
    29. 29. Toxicité : • Effets indésirables liés à la chimiothérapie : alopécie, stomatite, toxicité hématologique DC-Bead < cTACE (p=0,0001) • Toxicité hépatique : DC-Bead < cTACE (p<0,001) • Syndrome post-CE : DC-Bead = cTACE CEIA aux billes chargées Lammer J, PRECISION V, 2010 Etude PRECISION V
    30. 30. Prodige 16 - SATURNE Essai randomisé Double aveugle Phase II/III Evalue CEIA micro billes combinée au sunitinib ou à un placebo RANDO BRAS EXPERIMENTAL CEIA micro billes (1 à 3 séances) + Sunitinib 37,5mg/j PO 4 semaines sur 6 pendant 1 an BRAS CONTRÔLE CEIA micro billes (1 à 3 séances) + Placebo 4 semaines sur 6 pendant 1 an Critères inclusion : Child Pugh A Absence de thrombose porte OMS 0 - 2
    31. 31. Radioembolisation • Injection intra artérielle microsphères chargées d’yttrium-90 Plusieurs études non randomisées: CEIA vs Radioembolisation • Radioembolisation semble équivalente à CEIA en termes de taux de réponse et de survie globale • Toxicité paraît plus faible Salem R and al. Gastroenterology 2011 Carr Bl and al. Cancer 2010 Dubreuil and al. Lettre du cancerologue, 2011 Radiothérapie « interne » + une embolisation
    32. 32. Intérêts en cas: -Absence de réponse à CEIA -CI à CEIA Peut être utilisée en cas de thrombose porte Essai en cours phase III multicentrique: SARAH compare efficacité de radioembolisation vs sorafénib Radioembolisation Kulik Lm and al. Hepatology 2008
    33. 33. Plan 1.Introduction 2.Traitement loco régional Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA 3. Perspectives 4. Traitement systémique Sorafénib 5. Perspectives 6. Conclusion
    34. 34. Traitements médicamenteux • Nombreux traitements testés ces dernières années - Chimiothérapie conventionnelle (gemox) - Octréotide - Hormonothérapie (anti androgènes, tamoxifene) - Immunothérapie (INF alpha) Pas de bénéfice par rapport soins de support 2007  Ere des biothérapies… Sorafénib
    35. 35. Sorafénib Propriété anti proliférative / Propriété anti angiogénique Double mode d’action
    36. 36. Sorafénib Randomisation n = 602 Sorafenib n = 299 400 mg x2 PO Placebo n = 303 Llovet and al. N Engl J Med 2008 Cheng Al and al. Lancet Oncol 2009 Essai SHARP International, multicentrique, double aveugle Critères Inclusion Aucun autre traitement possible Survie estimée > ou = 12 semaines Confirmé par étude de phase III Essai ASIE PACIFIC
    37. 37. Sorafénib Llovet et al., N Engl J Med 2008
    38. 38. Sorafénib Llovet et al., N Engl J Med 2008
    39. 39. Sorafénib Llovet et al., N Engl J Med 2008
    40. 40. Indications Sorafénib - CHC stade palliatif ne relevant pas d’une CEIA (thrombose porte, métastase ganglionnaire ou viscérale) Ou - En récidive après traitement spécifique (TH, résection chirurgicale, destruction percutanée, CEIA) - Child-Pugh A - OMS 0 à 2
    41. 41. -Accident ischémique de < 6 mois -Accident hémorragique de moins de 30 jours Traitement préventif si VO grade 2 -HTA non contrôlée Contre indications Sorafénib
    42. 42. Sorafénib Effets secondaires Sorafenib Grade 3/4 Placebo diarrhée 39% 8% 11% Syndrome main pied 21% 8% 3% Anorexie 14% 3% HTA 5% 2% Hémorragie 7% 4% Llovet et al. N Engl J Med 2008
    43. 43. Sorafénib • TTT préventif +++ - Émollients - Détersion des zones d’hyperkératose - Éviter traumatismes : Chaussures amples, ouvertes sans talon, chaussettes coton, semelles absorbantes (gel ou mousse) répartissant le poids du corps - Éviter les bains chauds
    44. 44. Sorafénib • Kératolytiques urée ou acide salicylique En occlusif Tegaderm® - Non remboursée Eucerin® - Préparation magistrale remboursée .Vaseline salicylée à 20% ou 30% .Urée 40g, eau purifiée 40g, excipial lipocreme 20g • +/- Dermocorticoide classe III-IV 10-15 j si inflammatoire
    45. 45. Plan 1.Introduction 2.Traitement loco régional Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA 3. Perspectives 4. Traitement systémique Sorafénib 5. Perspectives 6. Conclusion
    46. 46. PRODIGE 11 Essai randomisé Phase III Controlé ouvert Multicentrique RANDO Sorafénib + Pravastatine Sorafénib seul
    47. 47. Traitement de 2nd Ligne ? c-MET (HGF R : Hepatocyte Growth Factor) TIVANTINIB Essais phase II Aucune molécule n’a AMM Everolimus Ramucirumab Tivantinib… Nombreuses molécules en cours d’évaluation
    48. 48. Critères inclusion : -CHC Avancé -Child Pugh A -Echec ou intolérance ttt systémique > 3 semaines Analyse en fonction du niveau d’expression de c-MET en IHC Santoro et al, Lancet Oncol 2013 Traitement de 2nd Ligne ?
    49. 49. Niveau d’expression de c-MET facteur pronostique et prédictif de réponse Santoro et al, Lancet Oncol 2013 Traitement de 2nd Ligne ?
    50. 50. Plan 1.Introduction 2.Traitement loco régional Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA 3. Perspectives 4. Traitement systémique Sorafénib 5. Perspectives 6. Conclusion
    51. 51. Conclusion Traitement palliatif CHC •Concerne 60% des patients •Concertation spécialisée RCP •Évaluation -De la tumeur -De la fonction hépatique -De l’état général du patient
    52. 52. Classification BCLC Traitement palliatif Stade avancé Invasion porte Métastase extra hépatique OMS 1 - 2 SorafénibChimioembolisation OMS 0 Nombreuses études en cours… Nouvelles perspectives Attente études phase III Orientation vers des ttt « à la carte »

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