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spironolactone Aldactazine®, à l’efficacité                      imipraminiques, antispasmodiques digestifs ou          bi...
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  1. 1. BIP31.fr 2012, 19, (3), 31-43 BIP31.fr fait partie de lISDB(International Society of Drug Bulletins), réseau International de revues indépendantes de formation et dinformations sur le médicament et la thérapeutique Service de Pharmacologie Médicale et Clinique du CHU de Toulouse Faculté de Médecine, 37 allées Jules-Guesde, 31000 Toulouse, France  Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d’Informations sur le Médicament (CRPV) Tel : 05 61 25 51 12 (permanence téléphonique) ; Fax : 05 61 25 51 16 ; Courriel : pharmacovigilance.toulouse@cict.fr Déclaration en ligne : http://www.bip31.fr/declarationenligne.php  Centre Midi-Pyrénées d’Evaluation et d’Informations sur la Pharmacodépendance et dAddictovigilance (CEIP-A) Tél : 05 62 26 06 90 ; Fax : 05 61 25 51 16 ; Courriel : ceip.toulouse@cict.fr  Site Internet : www.bip31.fr 14ièmes Rencontres de Pharmacologie Sociale Cette année, nous accueillerons Madame Martine Ruggli, Pharmacienne d’officine PFPH chef du Département « Collaborationinterdisciplinaire » PharmaSuisse. Elle nous parlera de "Recherche sur les médicaments financée indépendamment des firmes : utopie ou nécessité sanitaire ?". Rendez-vous le mercredi 28 novembre 2012 à 19 heures au Grand Amphithéatre de la Faculté de Médecine des Allées Jules-Guesde (Toulouse). Editorial extérieur, cette faillite sanitaire était en réalité inscrite dans lhistoire du système de santé français : elle était génétiquement programmée. Ce nest donc quen les Médiator®, Pharmacologie et PharmacoVigilance : resituant dans le cadre conceptuel de la faillite sanitaire «Une faillite génétiquement programmée » que lon peut restituer à ces contaminations leur réalité, Jean-Louis Montastruc leur vérité et, surtout, leur portée. Derrière lactualité, il y a lhistoire et derrière les Après l’affaire Mediator®, les clameurs se sont hommes, il y a les structures. Oublier cette vérité conduit à tues. Tout et son contraire ont été écrit. Pourtant, pour nous, se contenter dune version tronquée des évènements et des la vraie question reste celle de la culture pharmacologique, responsabilités – individuelles et collectives – en cause. de la formation à la connaissance raisonnée du médicament Parce quelle a, trop longtemps, été ignorée, méprisée, la et de l’envie d’une PharmacoVigilance, considérée comme santé publique (Pharmacologie et PharmacoVigilance) sest le pilier de l’évaluation des médicaments, dans le cadre rappelée à nous avec une violence et une cruauté inouïes, à d’une intégration du risque au bénéfice. travers la mort de plusieurs milliers de personnes, Dans ce cadre, nous voulons présenter aux lecteurs provoquant une véritable secousse sismique dans la société de BIP31.fr, l’excellent texte publié en 1996 par notre française, secousse qui a déchainé les passions, et même confrère le Docteur Aquilino Morelle dans son livre « La fait vaciller le pouvoir politique. On a bien assisté, en ce défaite de la Santé Publique » (Flammarion) à la suite de sens, à un "retour de la santé publique (Pharmacologie et l’affaire du sang contaminé. PharmacoVigilance) ", comme le fait inévitablement un Nous reproduisons ici le paragraphe «Une faillite balancier maintenu trop longtemps, trop loin de sa position génétiquement programmée » dans lequel l’auteur, médecin déquilibre et qui balaie tout sur son passage. On plutôt de santé publique, enseignant, énarque et haut presque tout… fonctionnaire, explique le pourquoi de l’absence de culture Archaïsme de linstitution médicale, inadaptations de Santé Publique en France. et déséquilibres des structures administratives, oubli de Nous avons rajouté à coté de « Santé Publique » limpératif de sécurité : telles sont les trois racines, les mots « Pharmacologie et PharmacoVigilance ». On voit profondément enfouies dans lhistoire, de ce mal français... alors la grande actualité de ce texte dans le domaine du On perçoit ainsi lurgence dun travail de mise à médicament… jour de ces soubassements : lui seul permettra de dessiner lavenir, cest-à-dire de définir les réformes indispensables « Tous ces épisodes sont en réalité autant de pour que, dans la mesure du possible, de tels évènements symptômes dun mal français ancien et profond : la très ne puissent plus se reproduire. Car, nen doutons pas, si grande faiblesse institutionnelle, politique et culturelle de rien nest fait, dautres désastres sanitaires surviendront. la santé publique (Pharmacologie et PharmacoVigilance) Peut-être même sont-ils déjà en cours. Attendra-t-on un en France. Seule la prise en compte de cette incroyable nouvel épisode de cette faillite sanitaire pour tirer enfin les déficience permet de délivrer une vision globale, cohérente enseignements qui simposent ? ». et complète de ces déflagrations sanitaires et den rétablir lintelligibilité. Loin davoir été provoquée par un choc BIP31.fr 2012, 19 (3), page -31-
  2. 2. CONFLITS DINTERETS clarithromycine, 6 fois érythromycine). Ainsi chez lesLes auteurs de BIP31.fr certifient que leurs textes sont rédigés en patients traités par inhibiteur calcique, le risque toute indépendance, sans conflit dintérêt. d’hypotension orthostatique est multiplié par presque 6 [2,3-15] au décours de la prise de clarithromycine qui sont Sur d’autres bonnes tables tous deux des inhibiteurs puissants du cytochrome P450, alors que ce risque n’est pas augmenté par l’azithromycineLe dabigatran est associé à un sur-risque d’évènements (OR 1,5 [0,8-2,8]) qui est un faible inhibiteur enzymatique. coronariens Chez les sujets âgés traités par inhibiteur calcique, Docteur Théodora Angoulvant le choix d’un macrolide devrait donc prendre en compte le CRPV de Tours risque potentiel d’interaction médicamenteuse, le risque étant majeur avec l’érythomycine et la clarithromycine, très « Le dabigatran (Pradaxa®) est un nouvel modéré avec l’azithromycine et absent avec la spiramycine,anticoagulant par voie orale, inhibiteur direct de la seul macrolide à ne pas être inhibiteur enzymatique ( CMAJthrombine. En France, il est indiqué dans la prévention 2011, 183, 303-7 et Actual Pharmacol Clin 2012, 92, 4) ».primaire de la thrombose veineuse profonde après uneprothèse programmée de hanche ou de genou et dans la Pamplemousse : interactions avec de nombreuxprévention des accidents emboliques artériels en cas de médicamentsfibrillation auriculaire non valvulaire. L’étude ayantdémontré son bénéfice dans cette deuxième indication BIP31.fr a déjà évoqué le risque d’interactions(étude RE-LY) avait monté un surcroît de risque d’infarctus médicaments pamplemousse. Un excellent article de La Revue Prescrire (LRP) vient de reprendre en détail toutes ces données.du myocarde chez les patients traités par dabigatran par Nous reproduisons ici un résumé paru sur le site web de LRP.rapport à ceux traités par warfarine. « Depuis de nombreuses années, le pamplemousse Pour évaluer ce surcroît de risque, des auteurs ont est connu pour agir sur le métabolisme de nombreuxréalisé la méta-analyse des essais cliniques randomisés médicaments, et des effets indésirables graves ont étéayant évalué le dabigatran. Le risque coronarien était décrits. Le jus de pamplemousse est le plus souvent ensignificativement augmenté (RR=1,33, p=0,03) chez les cause mais d’autres produits à base de pamplemousse sont19763 patients traités par dabigatran versus les 10431 aussi concernés : confiture, poudre, extraits, zeste, etc. Depatients traités par warfarine, enoxaparine ou placebo. Ce nombreuses substances présentes dans le pamplemoussesur-risque était surtout visible dans les études où les ont été mises en cause, sans qu’aucune n’explique seulepatients en fibrillation auriculaire étaient traités pendant l’ensemble des interactions observées.plusieurs mois. Ce nouveau risque s’ajoute au risque Des dizaines de médicaments sont concernés parhémorragique du dabigatran qui a donné lieu à une alerte de ces interactions (immunodépresseurs, statines,l’ANSM, ce d’autant qu’on ne dispose pas de surveillance benzodiazépines, inhibiteurs calciques, indinavir,biologique de routine, ni de traitement correcteur en cas carbamazépine, etc.), avec une très grande variabilité entred’accident hémorragique. les patients. Diverses hypothèses ont été émises quant aux Il est donc particulièrement important de bien mécanismes de ces interactions, et font notammentévaluer pour chaque patient le rapport bénéfice/risques du intervenir l’inhibition d’enzymes. Cette inhibitiondabigatran en cas de fibrillation auriculaire. (Arch Intern Med augmente la concentration sanguine de certains2012, 172, 397-402 et Actual Pharmacol Clin 2012, 92, 3) ». médicaments habituellement métabolisés par ces enzymes, et expose à des surdoses et à des effets indésirables dose- L’association de certains macrolides à un inhibiteur dépendants (qui augmentent avec la dose administrée). Plus calcique majore le risque d’hypotension rarement, on observe au contraire une diminution de la Docteur Annie-Pierre Jonville-Béra concentration sanguine des médicaments, et donc de CRPV de Tours l’efficacité. Les rares observations publiées en détail font « Les inhibiteurs calciques exposent les patients, souvent état de troubles graves : rhabdomyolyseen particulier les sujets âgés, au risque d’hypotension (destruction musculaire), insuffisance rénale aiguë,orthostatique, via leur effet vasodilatateur. Cet effet est tremblements invalidants, chocs hémorragiques, avecdose-dépendant et certains inhibiteurs calciques voient leur parfois une évolution mortelle.concentration plasmatique augmentée lorsqu’ils sont La gravité des quelques observations publiées est àassociés à un inhibiteur enzymatique comme le sont elle seule une bonne raison de ne pas consommer ducertains macrolides. pamplemousse, notamment du jus de pamplemousse, au Les auteurs de cette étude ont évalué, chez des cours d’un traitement médicamenteux. Ceci est d’autantpatients âgés de plus de 65 ans traités par un inhibiteur plus important quand la marge entre efficacité et dosecalcique (amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, ou toxique du médicament est étroite, ou quand le traitementvérapamil), la consommation de macrolides au cours des 7 expose à des effets indésirables graves dose-dépendants.jours précédant une hospitalisation pour hypotension Il n’est pas exclu que d’autres jus, notamment leorthostatique et l’ont comparée à une autre période de 7 jus d’orange, exposent également à ces risques d’effetsjours non suivie d’une hospitalisation pour hypotension indésirables ».séparée de plus d’un mois de l’hospitalisation (étude de cascroisé). Pendant les 7 jours précédant l’hospitalisation, 131des 7100 patients hospitalisés pour hypotension avaient prisun macrolide (24 fois de l’azithromycine, 77 fois de laclarithromycine, 30 fois de l’érythromycine), alors que dansla période précédente (non suivie d’hypotension) seuls 45patients en avaient reçu (16 fois azithromycine, 23 fois BIP31.fr 2012, 19 (3), - 32 -
  3. 3. Diabète de type 2 : pas de place pour les L’objectif de cet ouvrage est : gliptines  de promouvoir l’analyse critique de l’univers médico-pharmaceutique dans la francophonie, A l’occasion de la commercialisation d’une énième  de sensibiliser aux questions de pharmacologiegliptine, la linagliptine, sans avantage par rapport à l’existant, La sociale,Revue Prescrire (LRP) fait le point sur cette classepharmacologique d’hypoglycémiants. Le texte suivant vient du site  contribuer à une métamorphose de l’attitude desweb. http://www.prescrire.org/fr/3/31/47988/0/NewsDetails.aspx soignants et des soignés envers le médicament et « Le diabète de type 2 expose à long terme à des ses promoteurs.complications graves, en particulier cardiovasculaires, Le document est évolutif et engagé à documentervisuelles, rénales, ainsi qu’à des lésions des pieds la médicalisation, la médicamentation, la ‘pharmas-co-conduisant parfois à des amputations. En cas d’efficacité dépendance’, les conflits d’intérêts des acteurs dujugée insuffisante de la diététique et d’une activité physique médicament, la corruption du savoir médical, larégulière, seuls 2 médicaments ont une efficacité clinique marchandisation de la santé et autres dérives constatéesavérée pour prévenir certaines de ces complications. Le dans les interactions entre la société et le médicament.traitement de choix est la metformine (Glucophage® ou Il pourrait s’avérer utile aux professionnels deautre) chez les patients en surpoids ; et le glibenclamide santé, journalistes, traducteurs débutants, formateurs(Daonil® ou autre) chez les autres patients. Quand ce médicaux et observateurs bilingues de la scène médico-traitement est insuffisant ou a trop d’effets indésirables, pharmaceutique cherchant à comprendre les termes dansmieux vaut dans la plupart des cas recourir à l’insuline leur contexte, et à interpréter les discours des acteurs duseule ou rajoutée au traitement oral. médicament. Il s’agit d’un projet sans but lucratif, Les gliptines sont une famille récente de sciemment biaisé en faveur de l’intérêt général, contenantmédicaments autorisés dans le diabète de type 2 : 2750 articles et 1880 références sur 360 pages en date dulinagliptine (Trajenta®), saxagliptine (Onglyza®), mois d’aout 2012. Il est habituellement renouvelé, corrigésitagliptine (Januvia®, Xelevia®), vildagliptine (Galvus®). et enrichi mensuellement depuis quelques années.Leur balance bénéfices-risques est défavorable. Difficile à classer, il relève de la traduction, de Mi-2012, l’efficacité clinique des gliptines sur les l’encyclopédie et de la dénonciation. Merci de l’utilisercomplications du diabète n’est toujours pas démontrée, sans modération et de le diffuser en raison de vosqu’il s’agisse d’accidents cardiovasculaires, d’insuffisances convictions. La première entrée donne le ton de l’ouvrage,rénales, ou de rétinopathies, etc. En termes de contrôle de surtout si vous la lisez à haute voix. Alors, la voici :l’hyperglycémie (un critère intermédiaire d’évaluation), ladiminution moyenne du taux d’hémoglobine glyquée Une nuit de terreur* Titre du premier chapitre du livre(HbA1c) est modeste, de l’ordre de 0,7 % par rapport au Mourir sur ordonnance par Terence Young2 – Voir cetteplacebo. entrée « Vanessa s’élance en direction des escaliers avant Par contre, les données de pharmacovigilance de retomber brusquement en arrière. Sa tête percute les’accumulent et confirment les effets indésirables des plancher avec un bruit sourd, comme si une main géantegliptines, parfois graves: troubles de l’immunité avec risque invisible l’y avait poussée. Elle était toute molle, muette,d’immunodépression, d’infection (tuberculose parfois), inerte et pâle. Un terrible pressentiment m’a envahi. J’aiinflammation du pancréas, réactions d’hypersensibilité, etc. placé mon index sur sa carotide. Je ne sentais aucun pouls,Il existe aussi des risques d’interaction avec d’autres aucun battement. Rien. Les secours arrivent : - Prenait-ellemédicaments, en particulier chez les insuffisants rénaux. des médicaments? – Elle prend du Prepulsil® (cisapride) Au total, mieux vaut privilégier les mesures pour apaiser ses ballonnements – Autre chose ? – Non »1hygiéno-diététiques et avoir recours, si nécessaire, auxtraitements éprouvés en termes de prévention des Références 1complications cliniques du diabète ». Terence H. Young. Death by prescription, Toronto : Key Porter Books; 2009 - 374 pages, page 16 2 Il est désormais possible de déclarer les effets indésirables Terence H. Young. Mourir sur ordonnance. Montréal : médicamenteux DIRECTEMENT EN LIGNE au CRPV de Écosociété; 2011 - 352 pages - Préface de Jean-Claude St- Toulouse en allant sur le site www.bip31.fr (page daccueil) Onge auteur de l’Envers de la pilule Comment accéder à ce dictionnaire ‘pas comme les Lecture recommandée autres’ ? (a) en faire la demande à l’auteur : La Pharmacologie Sociale de A à Z, présentée sous la biron.pierre@videotron.ca pour la version courante ; forme d’un alter dictionnaire médico-pharmaceutique (b) visiter le sitehttp://www.homovivens.org/jdufresne/alter062012.pdf bilingue pour la version de juin 2012 en mode pdf ; des mises à jour Professeur Pierre Biron mensuelles suivront sous peu. Pharmacologue Retraité Commentaires, corrections et suggestions sont bienvenus Canada Pierre Biron, Professeur honoraire de Pharmacologie, Université de Notre ami, Pierre Biron, Pharmacologue canadien Montréal, Montréal, Aout 2012retraité nous annonce la publication de son « alterdictionnaire » de Pharmacologie Sociale. BIP31.fr,vivement intéressé, en recommande largement sa lecture,méditation et utilisation…sans modération. BIP31.fr 2012, 19 (3), - 33 -
  4. 4. PharmacoVigilance et Il existe un risque d’interaction lorsque l’on associe le voriconazole à : PharmacoEpidémiologie -Des médicaments substrats des CYP 2C9 (warfarine, glipizide) et 3A4/5 (ergotés, amiodarone, dexaméthasone, Effets indésirables cardio-vasculaires et neurologiques ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus, inhibiteurs des spécialités à base de vasoconstricteur à visée des tyrosine-kinases, irinotécan, midazolam, quétiapine, décongestionnante : correction. solifénacine, venlafaxine, zolpidem, zopiclone…). Le Emmanuelle Bondon-Guitton voriconazole peut diminuer le métabolisme de ces médicaments. Cette interaction peut se traduire par uneAddendum de l’article du BIP N°19 (1) page 4, ci-dessous. accumulation des médicaments substrats avec survenueLa conclusion précédente est modifiée car le d’effets indésirables liés à la dose ou par une pertebénéfice/risque de ces médicaments n’a pas été ré-évalué d’efficacité lorsque le métabolite est actif.par l’ANSM. La nouvelle conclusion serait la suivante : -Des inducteurs enzymatiques (carbamazépine,« En conclusion, il faut éviter d’utiliser ces médicaments phénobarbital, primidone, phénytoïne, inhibiteurs dedont le risque est inacceptable au vu de la pathologie et protéases boostés par le ritonavir, éfavirenz, névirapine,préconiser plutôt l’utilisation du sérum physiologique ». rifampicine, rifabutine, millepertuis). Ils peuvent accélérer le métabolisme du voriconazole, entrainant une diminution Quelle importance clinique pour l’interaction entre le de ses concentrations plasmatiques et une perte d’effets de Clopidogrel-Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP)? ce dernier. Jean-Louis Montastruc et Haleh Bagheri -Des inhibiteurs enzymatiques puissants des CYP 2C9, 2C19 et 3A4/5. Ils peuvent diminuer le métabolisme du BIP31.fr a déjà évoqué le débat concernant voriconazole et ainsi entrainer un risque de surdosage enl’interaction entre le clopidogrel Plavix® (ou avec voriconazole avec majoration de ses effets indésirables.l’aspirine dans DuoPlavin®) et les IPP. Le mécanisme en Cependant, ce risque est décrit uniquement avec d’autresest pharmacocinétique puisque le clopidogrel est un Antifongiques azolés comme l’itraconazole.promédicament, transformé en un métabolite actif, un Certaines associations sont contre-indiquées : c’est ledérivé thiol par plusieurs cytochromes dont le CYP 2C19). cas avec les ergotés, la carbamazépine, le phénobarbital, laLes IPP inhibent tous à des degrés divers le CYP 2C19, ce primidone ou la rifampicine.qui conduit à l’accumulation du promédicament clopidogrel En pratique, lorsque l’indication le permet, il vautinactif et donc à la perte des propriétés mieux utiliser d’autres antifongiques azolés. Le fluconazolepharmacodynamiques antiagrégantes. On discute largement et le posaconazole sont faiblement métabolisés. Ledans la littérature de la pertinence clinique de cette kétoconazole, l’itraconazole et le posaconazole semblentinteraction inhiber seulement le CYP3A4/5.http://www.bip31.fr/bip/BIP31.fr%202010,%2017,%20%284%29,%2030- NB : les médicaments indiqués en italique sont ceux43.pdf . associés au plus fort risque d’interactions. Une équipe de Pharmacoépidémiologisteslondoniens publie les données d’un suivi de cohorte et de Valvulopathies : après les amphétamines, lesséries de cas autocontrôlés effectués dans la base anglaise fenfluramines et le Mediator®, l’ecstasy !de prescriptions GPRD. Près de 25 000 patients recevant Jean-Louis Montastrucclopidogrel et aspirine ont été inclus dont plus de 12 000étaient aussi exposés à un IPP. Le risque d’observer un Ces dernières années ont permis de préciser la listedécès ou un infarctus du myocarde en cas d’utilisation des médicaments à l’origine de valvulopathies. A côté desd’IPP était de 0,75 (IC 95% 0,55-1,01). De même, il ergotés (utilisés comme antiparkinsoniens tels le pergoliden’existait pas d’association lors de l’utilisation du Celance®, antimigraineux tels methysergide Desernyl® ouclopidogrel avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP « vasoinactifs » comme la dihydroergocryptine2C19 (paroxétine Deroxat®, fluoxétine Prozac®) (BMJ Vasobral®), il s’agit des amphétamines classiques, comme2012 ; 345 : e4388). de leurs congénères « cachés », anorexigènes type L’absence d’association dans cette étude ainsi que fenfluramines ou benfluorex Mediator®. Tous ces effetsles autres données de la littérature suggèrent que s’expliquent pharmacodynamiquement par l’affinité de cesl’association décrite reste de peu d’importance clinique médicaments pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2B,(sauf peut-être, ce qui reste encore à établir, chez les sujets responsables de la prolifération cellulaire au niveau desà haut risque cardiovasculaire). valves cardiaques. Un travail collaboratif des équipes de Cardiologie Voriconazole Vfend® : attention aux interactions de la Clinique des Cèdres de Toulouse, de Chirurgie pharmacocinétiques ! Cardiaque et d’Anatomie Pathologique du CHU de Lucie Cantaloube et Emmanuelle Bondon-Guitton Toulouse, de l’Hôpital parisien Georges Pompidou et de Pharmacologie et de PharmacoVigilance-AddictoVigilance Le voriconazole Vfend, antifongique triazolé à de Toulouse permet d’ajouter l’ecstasy à cette liste. Il s’agitlarge spectre, est métabolisé par le système des d’une observation d’un patient de 33 ans, toxicomane etcytochromes P450, en particulier les isoenzymes CYP 2C9, consommateur régulier d’ecstasy depuis l’âge de 17 ans2C19 (voies métaboliques majeures) et 3A4/5. Par ailleurs, (plusieurs fois par semaine !), qui a subi une chirurgieil est inhibiteur puissant des CYP 2C9, 2C19, 3A4/5 et une mitrale de remplacement après un bilan motivé parétude in vitro suggère qu’il inhiberait aussi l’isoenzyme l’association dyspnée et douleurs thoraciques avec2B6 (Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53:541). Les insuffisance cardiaque. Les aspects macro etdonnées concernant l’interaction du voriconazole avec la P- microscopiques étaient tout à fait comparables aux lésionsglycoprotéine sont peu nombreuses et controversées. typiques vues sous fenfluramines ou benfluorex. BIP31.fr 2012, 19 (3), - 34 -
  5. 5. L’imputabilité de cette observation est renforcée par Méthylphénidate : encorel’affinité bien démontrée de l’ecstasy (qui est un dérivé des recommandations !!amphétaminique encore appelé MDMA ou 3,4- Geneviève Durrieumethylenedoxymethamphetamine) pour les mêmesrécepteurs 5HT2B (Br J Clin Pharmacol 2012, 74, 547). Dans un précédent BIP (BIP31.fr 2009, 16, 1, 2), On frémit en pensant aux conséquences de cette nous posions la question « méthylphénidate : poison ouobservation… remède ? ». Pour rappel, en février 2006, la FDA communique sur la mise en garde concernant les risques Antimalariques : une nouvelle cause de symptômes d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou extrapyramidaux ? de mort subite chez des patients (adultes et enfants) traités Jean-Louis Montastruc par méthylphénidate pour un syndrome du trouble déficit de l’attention et hyperactivité (TDAH). Il s’agit d’effets Les médicaments responsables de symptômes indésirables (EI) attendus pour ce médicament, rappelons-extrapyramidaux sont bien connus. Il s’agit surtout des le, aux propriétés amphétaminiques.neuroleptiques, tant les classiques (butyrophénones, En janvier 2009, la FDA publie une nouvelle alertephénothiazines…) que les nouveaux (rispéridone, sur des EI psychiatriques (dépression, idées suicidaires)olanzapine, aripiprazole…), habilement dénommés associés au méthylphénidate. Ici encore, ces EI s’expliquent« antipsychotiques atypiques» (pour justement faire oublier par la pharmacodynamie du médicament. A cette date,au prescripteur cet effet indésirable), mais aussi des l’Agence Européenne du Médicament (EMA) émet à sonantiémétiques (métoclopramide, flunarizine), véritables tour des recommandations sur les risques liés à la prise de« neuroleptiques cachés » surtout aux âges extrêmes de la méthylphénidate : EI « graves » cardiovasculaires (HTA,vie. A cette liste, on doit rajouter la trimétazidine Vastarel°, troubles du rythme, cardiaque), neurologiques (migraine,dont on se demande bien ce qu’elle fait encore sur le AVC), psychiatriques (dépression, idées suicidaires), etmarché… aussi retard de croissance. Un pharmacologue australien rapporte aujourd’hui Plus récemment, en 2011, le bilan du suivi nationalune série de 49 cas de réactions extrapyramidales notifiées d’AddictoVigilance met en évidence des cas d’abus et dedans la base OMS de PharmacoVigilance, Vigibase°, avec dépendances avec le méthylphénidate. L’ensemble de cesl’association d’antimalariques artesunate plus amiodaquine données conduit à une autre publication de(indiqués dans les crises de paludisme non compliquées à recommandations (Agence française des produits de santéPlasmodium falciparum). Chez l’adulte, il s’agit surtout (ANSM) de septembre 2012). Cette « lettre auxd’akathisies, dystonies voire de dyskinésies. Dans près de professionnels de santé » rappelle les conditions de60% des cas, l’effet indésirable est survenu dans les prescriptions, de délivrance et de surveillance des effetspremières 24 heures suivant le début de l’exposition à ces indésirables des spécialités contenant du méthylphénidate.médicaments. Le mécanisme reste inconnu (Drug Saf 2012, De quoi prescrire en toute sécurité un médicament qui35, 667). semble plus un poison qu’un remède ! A suivre et à notifier à son CRPV. Fièvre d’origine médicamenteuse Ancienneté ne veut pas dire sécurité ! Jean-Louis Montastruc Hélène Chayé Bien sûr, il s’agit là d’un sujet classique que nous L’étifoxine Stresam®, commercialisée depuis apprenons dès nos premières années à la Faculté de1979, est une benzoxazine (structure apparentée à celle des Médecine. Nous nous souvenons des fièvres déterminéesbenzodiazépines), dont le mécanisme d’action reste par les antibiotiques. Oui, mais lesquels ? Et, après ?imprécis (facilitation de l’inhibition GABAergique?) et au Le CRPV de Paris Georges-Pompidou a revu lesService Médical Rendu faible. Sa balance bénéfice / risque données de Base Nationale de PharmacoVigilance de 1986est en cours de réévaluation. à 2007.Il a trouvé 165 notifications. En effectuant une Le Comité Technique de PharmacoVigilance de analyse cas/non cas, il a pu montrer une associationJuin 2012 a fait le point sur ses effets indésirables. Certains significative entre fièvre et antibactériens (avec, dans unfigurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit ordre décroissant, amikacine puis oxacilline, cefotaxime,(RCP) : effets indésirables neurologiques (somnolence) ou ceftriaxone, rifampicine, vancomycine, ciprofloxacine,cutanés (urticaires, œdème de Quincke) mais d’autres pas : izoniazide, pristinamycine et cotrimoxazole), mais aussi leseffets indésirables hépatiques, métrorragies, colites ou immunoglobulines humaines, le nomegestrol (Lutenyl® etencore thrombopénies sévères. Une interaction autres), l’hydroxycarbamide (Hydrea®, Siklos®), lamédicamenteuse avec les AVK et les contraceptifs oraux cytarabine (Aracytine, la methyldopa (Aldomet®) bien sûrest suspectée, puisqu’on a rapporté des cas d’inefficacité en ou le bisoprolol (Soprol®, Cardensiel®, Detensiel. Le délaicas d’association. moyen d’apparition est de 2 jours après l’introduction du Bien que l’incidence des effets rapportés soit rare médicament. L’évolution est favorable dans plus de 95%(14 à 40 cas par million de traitement) les 33 ans de recul des cas après arrêt du produit suspect (Drug Saf 2012, 35,nous permettent d’affirmer que la prescription d’étifoxine 759).n’est pas dénuée de risque. Une mise au point utile pour la pratique. Déclarez ces fièvres à votre CRPV. BIP31.fr 2012, 19 (3), - 35 -
  6. 6. Quelle attitude devant une hypersensibilité retardée aux Existe t-il un risque de valvulopathie cardiaque sous héparines ? antidépresseur sérotoninergique (IRS)? Pascale Olivier Jean-Louis Montastruc Par rapport à des effets indésirables plus connus Voici un sujet qui inquiétait depuis plusieurs(risque hémorragique, thrombopénie induite par l’héparine années la communauté pharmacologique. Le premier signal[TIH], nécrose cutanée au point d’injection), les avait été émis par notre regretté collègue le Professeurhypersensibilités retardées (HSR) aux héparines ont Edouard Zarifian, voici plus de 15 ans. Ces craintes ont étélongtemps été sous-estimées alors qu’elles concerneraient renforcées par la mise en évidence de la fixation de ces7,5% des patients traités d’après une mise au point récente antidépresseurs IRS sur les fameux récepteurs 5HT2B à(Ann Dermatol Venereol 2012,13, 363). l’origine de valvulopathie (sous ergotés, benfluorex ou, L’HSR aux héparines se manifeste, 7 à 10 jours comme indiqué dans ce BIP31.fr, ecstasy). Sur le planaprès l’injection, par des réactions aux points d’injections chimique, la fluoxétine est apparentée aux fenfluramines,(prurit localisé, érythème voir eczéma), voire des effets elles aussi à l’origine de cet effet grave.généralisés dans 5 à 10% des cas. Les réactions graves sont Une étude italienne cas témoin (nichée dans uneexceptionnelles (exanthème maculo-papuleux, DRESS ou cohorte) apporte une réponse. Plus de 1600 cas ont éténécrolyse épidermique toxique). Les facteurs de risque comparés à près de 17 000 témoins. Le rapport de côtessont le surpoids, le sexe féminin et une longue durée (OR) est de 1.16 (0.96-1.40) chez les utilisateurs actuels etd’exposition. de 1.60 (0.93-1.22) chez les exposés anciens (Br J Clin Devant une réaction cutanée sous héparines, une Pharmacol 2012, 74, 536).TIH devra tout d’abord être éliminée, puis l’héparine Ce travail, bien venu, n’a donc pas pu mettre enresponsable arrêtée. Si un anticoagulant de substitution est évidence d’association entre exposition aux IRS etabsolument indispensable, le fondaparinux est actuellement survenue de valvulopathie cardiaque. Restons cependantl’alternative ayant un risque d’allergie croisée le plus faible « valvulo »vigilants et déclarons au CRPV !(10%, versus 74% pour les HBPM). L’usage de l’héparinenon fractionnée, du danaparoïde ou des hirudines ne peut se Risque Vasculaire Cérébral et AINSjustifier qu’en cas de récidive sous fondaparinux. C’est Jean-Louis Montastrucégalement uniquement chez ces patients que lesexplorations immuno-allergologiques (intradermoréaction Depuis la mise en évidence de l’effet thrombogèneet/ou patch test > 6 semaines après la réaction) seront de certains AINS (au décours de la commercialisation desréalisées afin de déterminer l’origine allergique ou non de coxibs), on s’interroge sur les effets neurologiques dela réaction et le profil exact des allergies croisées. l’exposition à ces médicaments. Une équipe internationale de pharmacoépidémiologistes a effectué une revue Attention aux infections graves sous corticothérapie systématique des études observationnelles publiées. Sur un chez le sujet âgé pour des expositions jugées mineures total de près de 3200 articles, elle en a retenu 6 et montré Guillaume Moulis un risque majoré avec, bien sûr, le rofécoxib [RR = 1.64 (1.15-2.33) Vioxx®, retiré du marché], mais aussi le Dans une étude cas-témoin nichée dans la base de diclofénac, dont on connaît bien les propriétés anti COX 2données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec, [RR = 1.27 (1.08-1.48)]. Les auteurs n’ont pas trouvé1947 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, âgés d’au d’élévation du risque avec le naproxène , l’ibuprofène ou lemoins 65 ans et ayant été hospitalisés pour une infection célécoxib (Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011, 20,1225), ce quiont été assortis à 9735 témoins (Ann Rheum Dis 2012, est en plein accord avec les connaissances71,1128). L’originalité de cette étude tient dans la mesure de pharmacodynamiques actuelles.l’exposition aux corticoïdes qui a été modélisée selon la Un nouvel argument de poids pour le choix dessomme des doses reçues avant l’évènement, pondérée par la divers AINS. Ceci confirme ce qu’on savait depuisposologie reçue pendant les périodes de temps. Dans le longtemps : tous les AINS, à l’évidence, ne sont pas égauxmodèle final le plus performant, le risque d’hospitalisation vis-à-vis des risques !pour infection existait par rapport aux patients non exposéspour des doses « physiologiques » (i.e. 5 mg de prednisone « Médicamentation » de la ménopause en Midi-quotidiens) : le rapport de cotes ajusté sur les divers Pyrénées ?facteurs de confusion est 1,46 IC95% [1,31-1,65] pour une Christine Damase-Michelexposition de 6 mois et 2,00 [1,69-2,26] pour uneexposition de 3 ans. Pour une exposition à cette dose En 2008, nous évoquions dans les colonnes dependant 6 mois sevrée depuis 6 mois, le risque disparait. Le BIP31.fr (BIP31.fr 2008, 15, 21) la consommation importanterisque dépend également de la dose reçue : pour une de médicaments chez les femmes ne prenant pas deexposition d’une semaine seulement à la posologie Traitement Hormonal de la Ménopause (THM) en Hollandequotidienne de 30 mg de prednisone, le risque est de 1,18 et nous nous interrogions sur l’état des lieux en France.[1,13-1,86], et augmente à 9,81 [5,13-19,92] pour une Pour tenter de répondre à cette interrogation, nous avonsexposition de 6 mois. Retenons que le risque d’infection comparé, en Midi-Pyrénées, les prescriptionsgrave existe même pour de « petits assauts » de 0,5 mg/kg médicamenteuses de femmes prenant un THM à celles despendant une semaine et pour une exposition à dose « femmes sans THM (Thérapie 2012, 67, 121).physiologique », et ce d’autant plus que la durée Dans notre région, environ 1 femme ménopauséed’exposition est prolongée. sur 10 prend un THM. La prescription de progestérone naturelle est majoritaire. Les voies percutanées et transdermiques de l’oestradiol sont les plus prescrites. Les femmes traitées par THM consomment en moyenne 2 BIP31.fr 2012, 19 (3), - 36 -
  7. 7. médicaments de plus que les femmes n’en prenant pas (en systémiques (bradycardie après administration d’un collyreparticulier des antidépresseurs, du ginkgo biloba !...). beta bloquant). Les Midi-Pyrénéennes sous THM sont-elles « plus Alors (re)gardez l’œil et le bon !malades », ou ont-elles plus souvent l’occasion de se voirprescrire des médicaments par leur médecin lors des A QUOI SERT LE CENTRE REGIONAL DEconsultations recommandées pour le suivi d’un THM ? PHARMACOVIGILANCE ? Dans tous les cas, ces femmes constituent une QUE PEUT-IL VOUS APPORTER ?population nécessitant une vigilance particulière, en raison Le Centre de Pharmacovigilance a pour mission dedes risques de cancer et d’effets cardiovasculaires évoqués répondre à vos questions sur le médicament (prescription, effetslors des études épidémiologiques évaluant les THM, mais indésirables, efficacité démontrée, interactions médicamenteuses,aussi en raison des risques potentiels d’effets indésirables et utilisation chez le sujet à risque, pendant la grossesse,d’interactions médicamenteuses liés à leur forte allaitement…).consommation de médicament. Le Centre de Pharmacovigilance reçoit et analyse les notifications d’effets indésirables. Devant toute prescription médicamenteuse : garder La loi rend obligatoire la déclaration de tout effet l’œil ! indésirable “grave” (entraînant un décès, une hospitalisation, une Atul Pathak et Fabien Despas mise en jeu du pronostic vital ou des séquelles) même connu des médicaments (ou des médicaments dérivés du sang) ainsi que tout effet indésirable "inattendu" (cest-à-dire non mentionné dans le L’œil n’est pas à l’abri des effets indésirables Vidal) par tout professionnel de santé (médecin, chirurgien-médicamenteux. La symptomatologie rapportée par le dentiste, pharmacien, sage-femme,...). La déclaration doit se fairepatient est rarement corrélée à la sévérité de l’atteinte. Le au Centre Régional de Pharmacovigilance (Coordonnées endélai dapparition des atteintes est court pour les première page).neuropathies optiques toxiques (dues à l’éthambutol), voire http://www.bip31.fr/declarationenligne.phpde l’ordre de plusieurs années pour certaines maculopathies Pharmacologie Cliniqueimputables aux antipaludéens de synthèse. Les grandesatteintes concernent la sécrétion lacrymale, les atteintes desmuscles oculaires, les atteintes ou dépôts cornéens, lescataractes, les atteintes infectieuses ou les tableaux de Les nouveaux anticoagulants oraux chez les patientsneuropathies (Int Ophthalmol Clin. 2012;52:149). sous antiagrégants plaquettaires en post Syndrome Toutes les substances ayant une action Coronarien Aiguatropiniques (antidépresseurs imipraminiques, Haleh Bagherineuroleptiques, antihistaminiques H1…) entraînent unehyposécrétion de la glande lacrymale. De même, Le taux d’évènements thrombotiques chez leslutilisation prolongée de bêta-bloquants, alpha-bloquants, patients en post-Syndrome Coronaire Aigu (SCA) resteinhibiteurs calciques ou benzodiazépines altère la élevé malgré l’instauration d’une bithérapie antiagrégantsproduction lacrymale. Les bêta-bloquants peuvent aussi plaquettaires (de l’ordre de 11% à 1 an). Ce risque a motivéaggraver les manifestations myasthéniques oculaires. En la réalisation d’études suggérant l’association d’unparallèle, les psychotropes et les médicaments anti anticoagulant (warfarine) aux antiagrégants plaquettairesparkinsoniens peuvent être responsables de crises (Eur Heart J 2006, 5, 519), malgré un risque hémorragiqueoculogyres et de blépharospasmes. Les psychotropes élevé.(anxiolytiques, antidépresseurs) et les anesthésiques Récemment, des auteurs ont réalisé une méta-entraînent des troubles orthoptiques par diminution du analyse (Arch Intern Med 2012, doi :10.1001) pour préciser letonus musculaire extrinsèque. Les variations de bénéfice/risque de nouveaux anticoagulants oraux nelimprégnation estrogénique de la cornée secondaires à la nécessitant pas un suivi biologique comme les AVKprescription de contraceptifs oraux peuvent modifier la (dabigatran, rivaroxaban,…) dans ce même contexte. Surpuissance dioptrique de lœil. Plus classique, sont les dépôts une période de 11 ans, 7 essais randomisés versus placebocornéens de l’amiodarone mais aussi de phénothiazine ou ont été sélectionnés incluant 31 286 patients. L’associationde chloroquine. La corticothérapie au long cours peut être d’un nouveau anticoagulant (dabigatran-Pradaxa®,responsable dune cataracte. Chez les patients diabétiques, rivaroxaban-Xarelto®, apixaban-Eliquis®, darexaban,des hypermétropisations ou des paralysies transitoires de ximelagatran) aux antiagrégants plaquettaires augmentel’accommodation peuvent survenir lors de la rééquilibration significativement le risque hémorragique (OR=3,03 [2,20-de la glycémie. Certains antiinfectieux (sidofovir, 4,16]). Pour le bénéfice, il n’existe pas de différencerifabutine) peuvent parfois induire des hypotonies sévères. significative pour la mortalité globale. Une réductionLes antiviraux peuvent aussi provoquer des uvéites avec modérée mais significative existe pour les thromboses post-hypopion. Par ailleurs, linterféron et la ribavirine ont été stent et les évènements ischémiques composites.associés à des occlusions artérielles et veineuses rétiniennes Les auteurs concluent à l’absence de bénéficechez des patients atteints dhépatite C. De nombreux global du rajout des nouveaux anticoagulants auxmédicaments ont été incriminés dans la neuropathie antiagrégants plaquettaires chez les patients après un SCA.rétrobulbaire dont le disulfirame. Un mécanisme Compte tenu du risque hémorragique majoré, ces donnentischémique est à lorigine de la neuropathie optique posent la question globale du rapport bénéfice/risque deantérieure retrouvée sous interféron ou sildénafil l’association des anticoagulants, nouveaux comme anciens,(Viagra®). Des neuropathies optiques toxiques sont aussi à la double anti agrégation plaquettaire en post SCA.rapportées sous anti-tuberculeux (éthambutol, isoniazide)ou anti-cancereux (5-FU, vincristine, cisplatine). Enfin ne pas oublier que l’administration localed’un médicament (ici dans l’œil) peut entraîner des effets BIP31.fr 2012, 19 (3), - 37 -
  8. 8. A l’avenir, retenez bien ce suffixe « trapib » qui « Médicaments Potentiellement Inappropriés » (MPI) permet de reconnaître les inhibiteurs de la CEPT car deuxchez le sujet âgé : une étude en pharmacie d’officine en autres molécules rêvent de devenir médicament : 2011-2012 l’anacetrapib et l’evacetrapib. Premiers résultats des essais Jean-Louis Montastruc cliniques attendus en 2013-2014, affaire à suivre…. BIP31.fr a déjà présenté la notion de MPI chez le A l’automne les AVK tombent !sujet âgé, et particulièrement la liste française établie par Atul Pathak et Fabien Despasnotre collègue Marie-Laure Laroche, Pharmacologue àLimoges Ces dernières semaines ont vu arriver de nouveauxhttp://www.bip31.fr/bip/BIP31.fr%202008,%2015,%20(1),%201-8.pdf. anticoagulants oraux que vous reconnaîtrez à leurs suffixes On peut utiliser cette liste de MPI pour suivre la -xaban ou -gatran. Quelques réflexions pharmacologiques« qualité pharmacologique» de la prescription chez la pour en faciliter le bon usage.personne âgée. Notre équipe toulousaine a récemment Il s’agit d’anticoagulant donc de médicament àeffectué un travail à partir des données de 2 officines de risque hémorragique chez des patients à risque (sujets âgés,notre région. Les résultats sont instructifs. insuffisant rénaux, insuffisants hépatique, en cas de chutes, Pendant la durée de l’étude (3 mois), les 2 etc..). L’absence de contrôle de l’INR ne veut pas direpharmacies ont reçu près de 20 000 clients, conduisant à absence d’identification des populations à risque avant laune délivrance de médicaments dans 38% des cas (soit un prescription ou lors du suivi. Comme pour les AVK, lepeu plus de 7600) avec 392 sujets de 75 ans et plus (âge risque d’interaction existe. Ainsi le dabigatran est unmoyen 82,5 ans). Le nombre moyen de médicaments par substrat de la p-glycoproteine (PGP). Les inhibiteurs de laordonnance a été de 5,2 avec une prescription inappropriée PGP sont par exemple l’amiodarone, le verapamil ou la(MPI) 146 fois, soit dans 37% des ordonnances ! Parmi les quinidine, médicaments souvent associés à desMPI les plus souvent retrouvés, nous avons noté les anticoagulants. Le rivaroxaban est en partie métabolisé parbenzodiazépines à demi-vie longue (42%), les « vaso- le CYP P450 3A4 : donc attention à l’association avec lesinactifs » cérébraux (36%) et les atropiniques (14 %) (Eur J inhibiteurs ou les inducteurs enzymatiques. Ces notionsClin Pharmacol 2012, DOI 10.1007). sont importantes car à la différence des AVK, la détection Par rapport à une étude faite sur la base de la d’un sur ou sous dosage ne pourra se faire à l’aide d’unCNAM en 2007-2008 (Eur J Clin Pharmacol 2011, 67, 1291), indicateur biologique comme l’INR.le pourcentage de MPI est en diminution : 37% vs 54%, Pour nos patients et notre pratique rappelons-nousmais il reste beaucoup à faire ! que ces médicaments font saigner, qu’ils sont à risque d’interactions, que praticité d’usage ne veut pas dire La piste des médicaments qui augmentent absence d’éducation thérapeutique. Pour que le printemps le HDL Cholestérol ? succède à l’automne, essayons de promouvoir le bon usage Pour l’instant cela ne marche pas ! en respectant les posologies et indication et luttons contre le Atul Pathak et Fabien Despas mésusage. Après le LDL-Cholestérol, c’est au tour du HDL Composition et mise en page : Elisabeth GorsseCholestérol d’être la cible des nouvelles stratégies Courriel : gorsse@cict.frpharmacologiques. Après l’échec du torcetrapib dont BIPfaisait état (BIP31.fr 2009, 16, suppl. 1, 1-11), c’est au tour du Pharmacologie Socialedalcetrapib. Cette molécule, possède le profil dumédicament hypolipémiant idéal. En inhibant l’enzyme Génériques : toujours d’actualité !CETP, elle augmente significativement les taux d’HDL- Haleh BagheriCholestérol et réduit également le LDL-Cholestérol. Maisune étude de mortalité dite « DAL–Outcome » vient de Les discussions sur les génériques alimentent des’arrêter prématurément. Cet essai clinique devait évaluer la nouveau les médias scientifiques et non scientifiques suiteréduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire chez au rapport de l’Académie Nationale de Médecine émettant16500 patients coronariens exposés au dalcetrapib quelques réserves sur la qualité des médicamentscomparativement à un groupe contrôle placebo. Le comité génériques. Un rapport IGAS, demandé par la Ministre dede sécurité et de pilotage indépendant de lessai a conseillé la Santé est attendu sur les médicaments génériques.darrêter létude pour absence de démonstration d’efficacité Le CISS (Collectif InterasSociatif dur la Santé) a(c’est ce que l’on appelle aussi « pour cause de futilité »). adressé une lettre (datée de 10/9/2012) pour attirerLa décision n’était pas due comme avec le torcetrapib à un l’attention de la Ministre sur les doutes existant sur lessignal. Pour mémoire le torcetrapib entraînait, au-delà des études de bioéquivalence. Il demande de revoir leseffets lipidiques, un effet latéral sous la forme d’une conditions de réalisation des études de bioéquivalence et laactivation du système rénine angiotensine avec comme publication transparente du rapport de l’IGAS sur lesconséquence une augmentation de la pression sanguine et la génériques. En effet, le résultat d’une étude parue en 2011survenue d’AVC. (PLoS ONE 6, e23611) analysant les critères de qualité des Après la méta-analyse du BMJ (BMJ. 2009 Feb études publiées sur la bioéquivalence des génériques,16;338:b92) rappelant qu’à ce jour aucune intervention souligne l’absence de données sur les critères exigés par lespharmacologique capable d’augmenter le HDL-Cholesterol autorités de régulation (FDA ou EMA).n’a été associé à une réduction de la mortalité En dehors des polémiques alimentées par lescardiovasculaire ou totale, après les essais négatifs avec les leaders d’opinion sur l’inefficacité des génériques et pourfibrates (lire BIP sur l’essai ACCORD et FIELD), nouvel éviter un échec de la politique des génériques (à l’origineéchec donc pour ces médicaments du HDL. d’économies en matière de santé), il s’avère indispensable BIP31.fr 2012, 19 (3), - 38 -
  9. 9. et urgent de dresser un bilan transparent pour les et en 1998 une étude canadienne portant sur 157 femmes aprofessionnels de santé et les patients sur les médicaments montré une augmentation du risque de fausse couchegénériques (études réalisées, lieux de fabrication,…). En spontanée.effet, l’exigence d’une traçabilité pour les génériques avec Afin de réévaluer ce risque chez l’homme, unemention du lieu de fabrication sur le conditionnement, équipe Danoise a mené une étude de cohorte incluant toutespourrait apaiser les doutes parfois non fondés sur l’origine les femmes enceintes recensées entre 1997 et 2006 audu médicament. Danemark (Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012, 21(suppl.3), 13). Le nombre de fausses couches a été comparé chez les AddictoVigilance femmes exposées à la clarithromycine au premier trimestre par rapport aux femmes non exposées. Dans la période considérée, 934 840 grossesses ont Impact favorable des traitements de substitution de la été recensées dont 705 837 ont abouti à des naissances dépendance aux opiacés sur la transmission de vivantes, 80 889 à des fausses couches et 148 114 à des l’infection à VIH : des données factuelles sur la avortements. 4001 femmes ont reçu une prescription de réduction du risque clarithromycine durant le premier trimestre de grossesse. Maryse Lapeyre-Mestre Parmi elles, 10 % (N=40) ont fait une fausse couche. Le risque ajusté (Hazard Ratio) de fausse couche après Le British Medical Journal (2012, 345:e5945) vient exposition à la clarithromycine au premier trimestrede publier une revue systématique de la littérature dont comparé aux grossesses non exposées était de 1,56 (ICl’objectif était de quantifier leffet du traitement de 95% : 1,14-2,13). Afin d’éliminer le biais d’indication lasubstitution aux opiacés sur la transmission du VIH chez même analyse a été menée avec la pénicilline,les usagers de drogue par injection. Les auteurs de cette l’érythromycine et l’amoxicilline et n’a pas mis enméta-analyse ont identifié toutes les études, publiées ou non évidence d’augmentation du risque de fausse couche lorspubliées, ayant directement évalué limpact des traitements d’une exposition au premier trimestre.de substitution sur lincidence du VIH ou bien les études Cette étude suggère un risque augmenté de fausseayant évalué lincidence du VIH dans les populations couche lors d’une exposition à la clarithromycine aud’usagers de drogue et ayant collecté des données sur les premier trimestre de grossesse et renforce les hypothèsestraitements de substitution aux opiacés. préexistantes. Au total, 15 études de cohorte (dont 12 publiées) En pratique, la clarithromycine n’est pas leont été incluses (couvrant la période 1985-2011) : elles macrolide de choix pendant la grossesse. Si l’indication leconcernaient toutes la méthadone. Les résultats de la méta- permet, l’érythromycine mieux connue, doit être préférée.analyse montrent que la substitution par la méthadone a étéassociée à une réduction de 54% du risque dinfection à Attention aux compléments alimentairesVIH chez les injecteurs (risque relatif : 0,46, IC 95% [0,32 chez les femmes enceintesà 0,67], P <0,001). Cet effet apparaissait hétérogène selon Isabelle Lacroix et Lucie Cantaloubeles études, en fonction de la zone géographique, du site derecrutement des sujets, et de l’association du traitement Les femmes ont souvent recours à desmédicamenteux à des incitations financières. Par ailleurs, compléments alimentaires pendant leur grossesse. Il s’agitune plus longue durée d’exposition à la méthadone semblait notamment de complexes de vitamines et minéraux, enavoir un effet plus favorable vente libre. Jusqu’à présent, la plupart des données suggérant Récemment, 4 cas d’hypercalcémie chez desun effet favorable des traitements de substitution sur la nouveau-nés de mère prenant ce type de produits ont étéréduction du risque dinfection par le VIH concernaient des rapportés par des professionnels de santé au Centre Midi-mesures indirectes (diminution de l’injection ou du partage Pyrénées de Pharmacovigilance. Dans tous les cas, il y a eude seringue) dont on extrapolait que cela diminuait la une exposition pendant la grossesse à des complémentstransmission virale. Cette méta-analyse suggère une alimentaires contenant de la vitamine D. Il s’agit de casréduction du risque de moitié, même si cet effet apparait graves avec hospitalisation des nouveau-nés mais avectrès hétérogène selon les politiques de substitution et les évolution favorable. Un cas d’hyperthyroïdie chez unpopulations (recrutement de rue ou dans centres spécialisés, enfant dont la mère prenait un complément alimentaireincitations…). Cet effet positif ne peut également pas être contenant de l’iode a également été enregistré dans ladissocié de celui des autres interventions (échanges de Banque Nationale de Pharmacovigilance.seringues, prise en charge psychosociale …) qui Il n’y a pas lieu de supplémenter les femmesaccompagnent une substitution bien conduite. enceintes avec des complexes contenant divers minéraux et Retrouvez ces informations (et bien dautres) sur notre site vitamines. Les recommandations proposent la seule internet www.bip31.fr, site gratuit dinformations supplémentation systématique des femmes enceintes en indépendantes et validées sur le Médicament rédigé par le acide folique (avant et 2 mois après la conception) et Service de Pharmacologie de la Faculté de Médecine de vitamine D (en fin de grossesse). Toulouse Il faut donc s’assurer lors de la prescription de suppléments vitaminiques à une femme enceinte que celle- Médicaments & Grossesse ci ne prenne pas déjà des produits en vente libre, afin d’éviter un surdosage. Informez ces patientes sur les risques de l’automédication avec des produits en vente libre, non Clarithromycine et risque de fausse couche? dénués de risques, tels les compléments alimentaires. Lucie Cantaloube et Christine Damase-Michel La clarithromycine, antibiotique de la famille desmacrolides, a été associée chez l’animal à des pertes fœtales BIP31.fr 2012, 19 (3), - 39 -
  10. 10. Pensez à déclarer vos effets indésirables au CRPV : vous  Le méprobamate, encore présent bien caché contribuez ainsi à une meilleure connaissance des dans Precyclan° et Kaologeais. BIP31.fr avait médicaments (anciens comme nouveaux). Vos déclarations pourtant entendu parler du retrait du sont pour nous le seul moyen de vous informer en retour ! méprobamate !  La tolcapone Tasmar®, inhibiteur de la Dopage COMT (ICOMT) utilisé dans la maladie de Parkinson, en raison d’un risque d’hépatite Une classification des produits dopants sans sa supériorité démontrée sur l’autre Jean-Louis Montastruc ICOMT, l’entacapone Comtan® ou avec la levodopa Stalevo® L’Académie Nationale de Médecine a publié en2012 sous la plume des Professeurs Michel Rieu et Patrice 3 CardioangiotropesQueneau un rapport intitulé « La Lutte contre le Dopage :un enjeu de Santé Publique ». Dans ce document fort riche,  Certaines statines (atorvastatine Tahor®, fluvastatine Fractal® Lescol®, rosuvastatineles auteurs présentent une classification originale des Crestor®) en raison d’une moins bonneproduits et médicaments dopants en 3 catégories démonstration de leur efficacité en terme dehttp://www.academie-medecine.fr/Upload/SportDopage1.pdf : mortalité que les2 statines de référence à 1. Ceux qui augmentent la charge de travail privilégier : pravastatine Elisor® Vasten®, supportable en masquant les signaux simvastatine Zocor® Lodalès® physiologiques d’alerte (fatigue, http://www.bip31.fr/bip/Bipjuillet2005.pdf douleurs, …) : amphétamines et dérivés, « narcotiques » (morphiniques, cocaïne,  La réserpine dans Tensionorme® qui n’a plus sa place comme antihypertenseur à ce jour cannabis), glucocorticoïdes. 2. Ceux qui stimulent les capacités  Le disopyramide Rythmodan® Isorythm® aérobies : érythropoïétine (EPO) ou chez le sujet de plus de 75 ans par ses effets transfusions sanguines, utilisés atropiniques et son risque d’induction notamment dans les sports d’endurance. d’insuffisance cardiaque 3. Ceux qui majorent la masse musculaire :  La ticlopidine Ticlid® à cause de ses effets hormone de croissance, androgènes, hématologiques et hépatiques graves agonistes beta 2-adrenergiques retrouvés dans les sports où la force explosive est  Le dipyridamole Persantine®, Asasantine®, primordiale (sprint, haltérophilie, …). Cléridium® à l’efficacité moins évaluée que Les associations de produits dopants entre eux sont l’asqpirine et à l’origine de chûtes en raisontrès et trop fréquentes conduisant notamment à une addition d’un effet latéral vasodilatateur, surtout chez levoire à une potentialisation des risques. sujet de 75 ans et plus  Les antihypertenseurs centraux clonidine Catapressan®, alpha-méthyl-dopa Aldomet®,Les Médicaments de BIP31.fr à moxonidine Physiotens®, rilménidine éviter Hyperium®, guanfancine Estulic® chez le Le Guide du Médecin sujet de plus de 75 ans en raison du risque de sédation, hypotension orthostatique, syncope « Dé-prescripteur » avec chute  Associations à doses fixes perindopril + BIP31.fr propose à chaque numéro une liste de indapamide Preterax®, Bipreterax®,médicaments à éviter en raison d’un rapport bénéfice risque Paraterax®, Preterval® pour un risque dedéfavorable (liste non exhaustive). Le lien permet de retrouver confusion en raison de doses variables dedans BIP31.fr l’article princeps. Sachons aussi « déprescrire » principes actifs selon les présentationspour le bien-être de nos patients ! Ce mois-ci, nous ne présentons  Cafédrine + théodrénaline Praxinor® àque les ajouts par rapport au BIP31.fr précédent. La listecomplète est à retrouver sur les numéros précédents de BIP31.fr. l’action jamais établie dans l’hypotension orthostatique pour plusieurs risques « graves » 1 AINS et Coxibs bien identifiés : abus, dépendance mais aussi  Indométacine Indocid® Chrono-Indocid® AVC et HTA (car lae principal métabolite est chez le sujet de 75 ans et plus en raison la phénylpropanolamine, alias noréphédrine) d’effets indésirables neuropsychiques  L’association furosémide + spironolactone  Phenylbutazone Butazolidine® pour ses sous le nom d’Aldalix® (et uniquement cette effets indésirables hématologiques graves spécialité commercialisée dans l’insuffisance cardiaque) pour un rapport bénéfice/risque 2 Neuro-Psychotropes défavorable établi par la Commission  Le baclofène Lioresal® prescrit comme Nationale de PharmacoVigilance de l’ANSM : myorelaxant chez le sujet de 75 ans et plus, à le rapport des doses expose au risque l’origine de chûtes, somnolence voire des d’hyperkaliémies graves avec une association troubles mnésiques prescrite 9 fois sur 10 hors AMM et notamment dans l’HTA sans évidence clinique.  Les benzodiazépines et apparentées à demi- Risque de confusion également avec vie longue (≥ 20 h) chez le sujet de plus de 75 l’association antihypertensive altizide + ans BIP31.fr 2012, 19 (3), - 40 -
  11. 11. spironolactone Aldactazine®, à l’efficacité imipraminiques, antispasmodiques digestifs ou bien démontrée urinaires, antiparkinsoniens atropiniques, neuroleptiques phénothiazines, 4 Pneumotropes antihistaminiques H1 de première génération…) chez le sujet de plus de 75 ans. 5 Rhumatotropes  Fébuxostat Adenuric®, inhibiteur non IMPORTANT : Ce bulletin est désormais diffusé gratuitement purinique de la xanthine oxidase, antigoutteux par courriel. Merci de signaler dès maintenant vos adresses pour un risque de réactions d’hypersensibilité électroniques à gorsse@cict.fr en indiquant votre spécialité. Cependant, vous pouvez continuer à recevoir le BIP par voie graves incluant syndromes de Stevens-Johnson postale, en nous adressant un chèque de 5,00 € (frais dédition et et chocs anaphylactiques aigus. Rappelons que daffranchissement, abonnement annuel) à lordre de lInstitut ce médicament n’a pas d’efficacité supérieure dHydrologie, Faculté de Médecine, Professeur JL Montastruc, 37 à la référence, l’allopurinol. Allées Jules-Guesde, 31000 Toulouse. 6 Anti-Infectieux et Antiseptiques Brêves de l’ANSM  Péflacine Péflacine monodose®, dans les infections urinaires, en accord avec la A retrouver sur BIP31.fr commission de la Transparence, en raison de http://www.bip31.fr/alertespharmacovigilance.php l’augmentation de la résistance du gonocoque, d’une résistance croisée avec les autres L’indication des formes injectables de calcitonine fluoroquinolones et d’un plus grand risque de utilisées dans la maladie de Paget sera restreinte ruptures tendineuses que lesautrres fluoroquinolones Le Comité des Médicaments à Usage Humain  La nitrofurantoine Furadantine®, (CMUH) a recommandé que l’utilisation des médicaments Furadoine®, Microdoine® à réserver en à base de calcitonine soit limitée aux traitements de courte der’nière intention à cause de ses effets durée, car il a été mis en évidence un risque accru de cancer indésirables : résistances, pneumopathies… lors de leur utilisation à long terme. La calcitonine, disponible uniquement sous forme 7 Endocrinologie, Diabétologie, Gynécologie de solution pour injection ou perfusion, ne devra être  Metformine + Glibenclamide Glucovance®, utilisée que dans les indications suivantes : en accord avec la Commission de la  Prévention de la perte osseuse aigue liée à une transparence puisque l’intérêt clinique de cette immobilisation soudaine, avec une durée de association (dont le rapport des doses n’est pas traitement recommandée de deux semaines et approprié) n’est pas démontré (avec peut-être de quatre semaines au maximum ; un risque de majoration de la mortalité).  Maladie de Paget, chez des patients ne  Les sulfamides hypoglycémiants à longue répondant pas aux autres traitements ou pour demi-vie comme le glipizide Glibinese® lesquels ces traitements ne sont pas adaptés et Osidia® chez le sujet de 75 ans et plus pour le pour une durée de traitement normalement danger d’hypoglycémies prolongées. limitée à trois mois ;  Hypercalcémie d’origine maligne. 8 Gastro-entérologie Un traitement par la calcitonine devra désormais être  Les laxatifs stimulants à base de bisacodyl limité à la durée la plus courte possible, avec la dose Dulcolax®, de picosulfate Fructines® ou efficace la plus faible possible. dans Citrafleet® ou Picoprep®, ou L’analyse de tous les essais cliniques disponibles a anthracéniques à base de cascara, séné, aloès montré un risque accru de cancer. Lors des études menées Agiolax®, Rex®, Grains de Vals®, sur le long terme, le risque de survenue dans un cancer était Herbesan®, Modane®, Mucinum®, multiplié par 0,7 % à 2,4 % pour les patients ayant reçu des Peristaltine®, Pursennide®, Senokot® chez médicaments à base de calcitonine par rapport à ceux qui le sujet de plus de 75 ans qui, au contraire, avaient reçu un placebo, l’augmentation du risque étant la exacerbent l’irritation colique. plus élevée chez les patients ayant été traités par voie nasale (forme non autorisée en France). 9 Divers Compte tenu de l’efficacité limitée de la calcitonine  Gel de dexaméthasone + salicylamide + dans le traitement d’une ostéoporose post-ménopausique salicylate d’hydroxyéthyle Percutalgine® , en ayant pour objectif de réduire le risque de fractures accord avec la Commission de la vertébrales, le CMUH a conclu que le rapport Transparence, association AINS + AIS mal bénéfice/risque des médicaments à base de calcitonine évaluée et faisant courir le risque d’association n’était plus positif dans cette indication. Les formes des2 types d’effets indésirables. injectables ne sont pas autorisées en France dansET AUSSI, l’indication « ostéoporose post-ménopausique ». Le spray  Les associations dans une même présentation nasal à base de calcitonine (forme non autorisée en France) de deux (ou plus) principes actifs. Voir n’étant utilisé que dans cette indication, le CMUH a http://www.bip31.fr/bip/BIP31.fr%202012,%2019, recommandé le retrait de cette forme en Europe. %20%282%29,%2018-30.pdf Pour toutes les autres indications autorisées, le CMUH  Les médicaments aux propriétés atropiniques a considéré que la balance bénéfice/risque demeurait principales ou latérales (antidépresseurs positive, mais a recommandé que la durée de traitement soit la plus courte possible. Pour les patients atteints de la BIP31.fr 2012, 19 (3), - 41 -
  12. 12. maladie de Paget, le CMUH a également recommandé derestreindre l’utilisation de la calcitonine au traitement de ASMR des nouveauxseconde intention chez des patients qui ne répondent pas médicamentsaux autres traitements ou pour lesquels ces traitements nesont pas adaptés. Dans cette indication, le traitement est Fabien Despasnormalement limité à une durée de trois mois, mais peutêtre prolongé jusqu’à six mois, dans des cas exceptionnels,et même répété de manière intermittente si on considèreque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risquesencourus. Ces recommandations du CMUH seront soumises à la Nous avons fait le choix de limiter notre présentationCommission Européenne pour adoption et décision. aux spécialités ayant un intérêt pour la médecine ambulatoire de ville. Cette sélection fait donc abstraction des avis portant sur les Autres alertes renouvellements d’inscription et des spécialités dont la prescription est réservée aux institutions. Exceptionnellement, si  Risque accru de cancers sous calcitonine au long la spécialité apporte une amélioration du service médical rendu importante, nous dérogeons à cette règle, le fait étant cours et nouvelles conditions d’utilisation suffisamment rare.  Ondansétron (Zophren® et génériques) et allongement dose-dépendant de lintervalle QT. ASMR III Amélioration "modérée" du service médical Nouvelle restriction posologique concernant rendu : lutilisation intraveineuse (IV)  BOTOX® (toxine botulinique de type A),  Tianeptine Stablon® : modification des poudre pour solution injectable, dans l’extension conditions de prescription et de délivrance à partir d’indication : « Traitement de l’hyperactivité du 3 septembre 2012 détrusorienne neurologique conduisant à une  Contre-indication concernant lutilisation de incontinence urinaire non contrôlée par un l’ambrisetan VOLIBRIS®, un antagoniste des traitement anticholinergique chez les patients récepteursde l’enbdothéline dans l’HTAP blessés médullaires et les patients atteints de  Modifications de lAutorisation de Mise sur le sclérose en plaques et utilisant l’autosondage Marché des spécialités de pristinamycine comme mode mictionnel». Pyostacine® 250 mg et 500 mg  REVLIMID® (lénalidomide) « Association à la  Effets indésirables du panitumumab Vectibix®, dexaméthasone, pour le traitement du myélome AC monoclonal anticancéreux multiple chez les patients ayant déjà reçu au moins  Restriction dutilisation de la minocycline en un traitement antérieur ». raison dun risque de syndromes dhypersensibilité graves et datteintes auto-immunes. ASMR IV : amélioration « mineure » du service médical rendu Recherche dans BIP31.fr par mots-clés  BUCCOLAM® (midazolam), 2,5 mg – 5 mg – Le site www.bip31.fr rassemble des informations 7,5 mg, solution buccale, dans l’indication :validées et indépendantes sur le médicament (et notamment « Traitement des crises convulsives aiguësle bulletin BIP31.fr et les principales alertes de prolongées chez les nourrissons, jeunes enfants,PharmacoVigilance ou dAddicto Vigilance). Vous pouvez enfants et adolescents (de 3 mois à moins de 18désormais retrouver, sur notre site, rapidement et ans)».simplement un article sur le sujet de votre choix.  ESMYA® (ulipristal acétate), 5 mg, comprimé, La procédure est simple. Après vous être connecté dans l’indication : « L’ulipristal acétate est indiquésur www.bip31.fr : dans le traitement pré-opératoire des symptômes1. cliquer page de garde du site sur «Recherche par modérés à sévères des fibromes utérins chez la mots clés » et inscrire dans la case « Google » le sujet femme adulte en âge de procréer. La durée du recherché : nom de médicament, effet indésirable, traitement est limitée à 3 mois». pathologie ou tout autre mot…  SIGNIFOR® (pasiréotide), 0,3 mg -0,6 mg – 0,92. Choisir le texte d’intérêt (le clic vous conduit au mg solution injectable, dans l’indication : numéro correspondant du BIP31.fr). « Traitement de la maladie de Cushing chez les3. Pour accéder directement à l’article sélectionné, patients adultes pour lesquels la chirurgie nest pas inscrire à nouveau le mot clé recherché dans la case « envisageable ou en cas d’échec de la chirurgie ». Rechercher » (située juste au-dessus du titre « BIP31.fr  TARCEVA® (erlotinib), 25 mg – 100 mg – 150 »). Cliquer et l’article s’affiche. mg, comprimés pelliculés dans l’extension Nous espérons que cette nouveauté vous permettra une d’indication : « Traitement de première ligne desutilisation facile et pratique du bulletin BIP31.fr et du site formes localement avancées ou métastatiques duwww.bip31.fr. cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR». BIP31.fr 2012, 19 (3), - 42 -

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