Syndrome de Zollinger-Ellison

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Présentation sur le syndrome de Zollinger-Ellison (sporadique et associé au syndrome MEN1).

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Syndrome de Zollinger-Ellison

  1. 1. 08/01/2014 Syndrome de Zollinger-Ellison Staff de gastro-entérologie CHU Dinant Godinne UCL Namur Fabien WUESTENBERGHS
  2. 2. Plan • • • • • Définition Epidémiologie Physiopathologie Anatomie pathologique Manifestations cliniques – Syndrome MEN1 • • • • • • Diagnostic Localisation de la tumeur Bilan d’extension Traitement Pronostic Surveillance
  3. 3. Définition Syndrome associant : • ulcères duodénaux • reflux gastro-œsophagien • diarrhée secondaire à une hypersécrétion gastrique acide due à une libération non régulée de gastrine par une tumeur endocrine Gastrinome = Tumeur à gastrine Zollinger RM, Ellison EH. Primary peptic ulcerations of the jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas. Ann Surg 1955;142(4):709-723.
  4. 4. Epidémiologie • incidence : – 2-3/1 000 000 population générale – 0.1 à 1% des patients ayant une maladie ulcéreuse aux USA • sous-estimation de la maladie – utilisation répandue des IPP – gastrinomes silencieux • hommes > femmes (2/1) • souvent entre 30 et 50 ans (mais décrit entre 7 et 90 ans)
  5. 5. Physiopathologie • hypergastrinémie  récepteurs à la gastrine sur les cellules pariétales + libération d’histamine par les cellules ECL   sécrétion acide • action trophique de la gastrine sur les cellules épithéliales gastriques   sécrétion acide par une stimulation des cellules pariétales ET par un accroissement de la masse cellulaire pariétale L’ du débit acide gastrique provoque des ulcères duodénaux, une œsophagite érosive et la diarrhée.
  6. 6. • Le pancréas fœtal contient de grandes quantités de gastrine mais les cellules pancréatiques sécrétant cette hormone disparaissent après la naissance et ne sont retrouvées chez l’adulte que dans les cas de gastrinomes. • Les cellules pancréatiques néoplasiques proviennent de l’épithélium canalaire (et pas de cellules des îlots de Langerhans).
  7. 7. Les gastrinomes sont classés en tumeurs sporadiques (75%) et en tumeurs associées à une néoplasie endocrine multiple de type 1 (25%) : – gastrinomes sporadiques  se comportent souvent comme des tumeurs malignes – gastrinomes associés au MEN1  évolution plus bénigne
  8. 8. Anatomie pathologique • Les cellules néoplasiques des gastrinomes sont bien différenciées. • Elles expriment les marqueurs typiques des néoplasies endocrines : – – – – chromogranine neuron specific enolase (NSE) synaptophysine … • Les gastrinomes peuvent exprimer d’autres peptides neuroendocrines : – – – – somatostatine polypeptide pancréatique ACTH VIP Cela explique que les gastrinomes sont parfois associés à un tableau de syndrome de Cushing (syndrome mixte le plus fréquent). • Le degré de malignité n’est pas corrélé à l’aspect histologique ; l’agressivité de la tumeur est souvent déterminée rétrospectivement…
  9. 9. • Les gastrinomes ne sont pas associés à des altérations des oncogènes classiques (ras, myc, fos et src) ni de gènes suppresseurs de tumeurs (p53 ou Rb). • L’hyperméthylation du promoteur de p16 (gène suppresseur de tumeur) est retrouvée dans 50% des gastrinomes. Anomalie génétique la plus fréquente, donc probablement précoce dans l’histoire naturelle des gastrinomes. • 30% des gastrinomes sporadiques ont également des mutations du gène MEN1. • maligne dans 60% des cas jusqu’à 50% des patients ont des lésions multiples ou une maladie métastatique au moment du diagnostic
  10. 10. Distribution Tumeur le plus souvent localisée dans la région duodéno-pancréatique : – tumeurs pancréatiques = les plus fréquentes (50%) « triangle du gastrinome » – tumeurs extra-pancréatiques les plus fréquentes sont les tumeurs duodénales (40%) + sites moins fréquents (< 10%) : estomac, os, ovaires, cœur, foie, ganglions lymphatiques
  11. 11. « triangle du gastrinome » : confluence du canal cystique et de la voie biliaire principale en haut, jonction de la deuxième et de la troisième partie du duodénum en bas, et jonction de l’isthme et du corps du pancréas Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr. The gastrinoma triangle: operative implications. Am J Surg 1984;147(1):25–31.
  12. 12. Manifestations cliniques • plaintes = douleurs abdominales de la maladie ulcéreuse + diarrhée • Y penser, si ulcère duodénal récidivant, résistant au traitement ou de localisation inhabituelle, accompagné de diarrhée Roy PK, Venzon DJ, Shojamanesh H, et al. Zollinger-Ellison syndrome. Clinical presentation in 261 patients. Medicine 2000;79(6):379-411.
  13. 13. • Ulcère = manifestation la plus fréquente (90%) • La présentation initiale et la localisation de l’ulcère peuvent être identiques à celles d’une maladie ulcéreuse habituelle. • Moindre réponse au traitement médical généralement. • Localisation la plus fréquente dans la 1ère portion du duodénum (75%) ; souvent solitaire. • Les ulcères font généralement moins de 1cm mais peuvent occasionnellement être géants.
  14. 14. • Symptômes d’origine œsophagienne • Présents chez 2/3 des patients • Reflux gastro-œsophagien • Spectre allant de l’œsophagite minime à de nettes ulcérations, une sténose peptique ou un œsophage de Barrett Hoffmann KM, Gibril F, Entsuah LK, et al. Patients with multiple endocrine neoplasia type 1 with gastrinomas have an increased risk of severe esophageal disease including stricture and the premalignant condition, Barrett’s esophagus. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):204–12.
  15. 15. • Diarrhée (50% des cas) • Diarrhée volumogénique • Peut apparaître indépendamment de l’ulcère (peut le précéder de plusieurs années ou être la seule manifestation du syndrome !) • Disparition de la diarrhée suite à la prise d’IPP = pathognomonique !
  16. 16. • Pathogénie multifactorielle mais dépendante de l’hypersécrétion acide gastrique : – surcharge volumique marquée dans l’intestin grêle (cf. hypersécrétion gastrique) – inactivation des enzymes pancréatiques si pH duodénal bas (insuffisance pancréatique : stéatorrhée) – lésions de l’épithélium de surface de l’intestin grêle par l’acide (« sprue-like » => malabsorption, carence en vitamine B12) – composante sécrétoire • due à l’effet stimulant direct de la gastrine sur les entérocytes (augmentation de la sécrétion de K+ et diminution de l’absorption de Na+ et d’eau) • et/ou à la co-sécrétion de VIP
  17. 17. • Gastropathie du syndrome de Zollinger-Ellison • Aspect hypertrophique des plis gastriques retrouvé à l’endoscopie dans 94% des cas • Lié à l’hyperplasie des glandes fundiques (cf. effet trophique de la gastrine)
  18. 18. Syndrome MEN1 (syndrome de Wermer) • • • • 25% des syndromes de Zollinger-Ellison maladie autosomique dominante mutation du gène MEN1 organes impliqués dans ce syndrome : – parathyroïdes : hyperparathyroïdie (>90% des cas) – pancréas : TNE (60-70%) – hypophyse : prolactinome (15-40%) – (cortex surrénal : adénome) – (thyroïde : adénome)
  19. 19. • Établir le diagnostic de NEM1 est important – conseil génétique pour le patient et sa famille – approche thérapeutique différente • Syndrome de Zollinger-Ellison = responsable de la plus grande morbi-mortalité du MEN1 (cf. symptômes ulcéreux, chirurgie pancréatique) • 1ère manifestation chez 1/3 des patients ayant un MEN1 Un diagnostic présomptif de SZE sporadique doit être suivi au niveau biologique (calcémie annuelle) et si possible être screené pour les mutations du gène MEN1.
  20. 20. Signes distinctifs dans le syndrome de MEN1 : • Les gastrinomes tendent à être plus petits, multiples et localisés dans la paroi duodénale plus souvent que dans le SZE sporadique. • Effet stimulateur du calcium sur la sécrétion gastrique acide – Rôle de l’hypercalcémie et l’hyperparathyroïdie dans le MEN1 – Parathyroïdectomie  diminution de la sécrétion de gastrine et du débit gastrique acide • Incidence plus élevée de développement de tumeurs carcinoïdes gastriques par rapport au gastrinome sporadique (13% vs 0,6%)
  21. 21. Suspecter un syndrome de Zollinger-Ellison si : • ulcères de localisation inhabituelle (2e, 3e ou 4e partie du duodénum ou jéjunum) • ulcères réfractaires au traitement médical standard • récidive d’ulcères après une chirurgie de réduction acide • diarrhée chez un patient avec des ulcères • diarrhée répondant aux IPP • ulcère associé à une hyperparathyroïdie • ulcères révélés par des complications franches (hémorragie, obstruction et perforation) • ulcères non liés à H. pylori ou à la prise d’AINS • …
  22. 22. Diagnostic • 1ère étape = taux de gastrine plasmatique à jeun • Evaluer la sécrétion acide – DAB = débit acide basal – DAS = débit acide stimulé • Tests de provocation de la gastrine • Dosage de la chromogranine A (non spécifique) • Recherche d’autres endocrinopathies (calcémie et PTH)
  23. 23. • Gastrinémie plasmatique à jeun – normale – gastrinome < 150 pg/ml > 150 pg/ml • gastrinémie > 1000 pg/ml = diagnostique • La mesure de la gastrinémie à jeun doit être répétée afin de confirmer la suspicion clinique. • L’hypergastrinémie s’interprète en fonction de l’acidité gastrique : dosage 7 jours après l’arrêt des IPP !
  24. 24. Causes d’hypergastrinémie : • • • • • • gastrite atrophique fundique (Biermer) traitement anti-sécrétoire (IPP ou anti-H2) gastrinome insuffisance rénale infection à Helicobacter pylori hyperplasie des cellules G • • • • • • sténose du pylore grêle court vitiligo polyarthrite rhumatoïde diabète phéochromocytome
  25. 25. Situations dans lesquelles on doit demander une gastrinémie à jeun : • ulcères duodénaux – – – – – – • • • • • • • multiples de localisation inhabituelle associés à une œsophagite sévère résistants au traitement avec des récidives fréquentes en l’absence d’AINS ou d’infection à H. pylori en pré-opératoire d’une chirurgie ulcéreuse antécédent familial de maladie ulcéreuse récidive ulcéreuse post-opératoire hyperchlorhydrie basale diarrhée ou stéatorrhée inexpliquée suspicion de syndrome MEN1 plis gastriques ou duodénaux géants
  26. 26. Comment arrêter les IPP en toute sécurité ? • S’assurer par une gastroscopie que les ulcères sont cicatrisés. • Arrêter les IPP 5 jours avant le dosage de la gastrine. • Les 3 premiers jours d’arrêt: IPP remplacé par anti-H2 à haute dose (ranitidine 300mg 4x/j) • Les 2 jours suivants: anti-acide à la demande jusque 8 heures avant le test
  27. 27. • Evaluer la sécrétion acide basale • • • • • • • • • Tubage gastrique  effectué en plaçant une sonde naso-gastrique dans l’estomac Echantillons recueillis à des intervalles de 15 minutes pendant 1h durant une période non stimulée (DAB = Débit Acide Basal), suivi de prélèvements après l’administration intraveineuse de sécrétine (DAS = Débit Acide Stimulé). DAB ≥ 10 mmol H+/h (normale < 4 mmol H+/h) = sensibilité > 90% pour gastrinome mais faible spécificité (jusqu’à 12% des patients ayant une maladie ulcéreuse commune peuvent avoir des taux comparables de sécrétion acide) DAB spécifique du SZE > 37 mmol H+/h DAB > 15 mmol H+/h + concentration acide > 100 mmol/L Un ratio DAB/DAS > 0.6 est hautement suggestif de SZE, mais un ratio inférieur à 0.6 n’exclut pas le diagnostic. Contrôle d’efficacité du traitement antisecrétoire Si la technologie de la mesure de la sécrétion acide n’est pas disponible, un pH gastrique basal supérieur ou égal à 3 exclut un gastrinome. Le pH intra-gastrique doit être < 2 dans un SZE.
  28. 28. Causes d’hypergastrinémie : • • • • • • gastrite atrophique fundique (Biermer) traitement antiacide (IPP ou anti-H2) gastrinome insuffisance rénale infection à Helicobacter pylori hyperplasie des cellules G • • • • • • sténose du pylore grêle court vitiligo polyarthrite rhumatoïde diabète phéochromocytome sécrétion acide basse ou nulle sécrétion acide normale ou élevée
  29. 29. • Tests dynamiques : • • • • • • • • • – test de stimulation à la sécrétine – perfusion calcique – test du repas standardisé Développés afin de différencier les causes d’hypergastrinémie Diagnostic de certitude Méthode commune : sujet à jeun, avec un cathéter intraveineux pour des prélèvements de sang en série et une perfusion intraveineuse pour l’administration de sécrétine ou de calcium Le patient reçoit de la sécrétine (bolus IV de 2 µg/kg) ou du calcium (gluconate de calcium 5 mg/kg sur 3h) ou bien est nourri avec un repas. Prélèvements de sang à des intervalles prédéterminés (10 et 1 min avant et 2, 5, 10, 15, 20 et 30 min après l’injection de la sécrétine et à des intervalles de 30 min pendant la perfusion de calcium). Élévation paradoxale du débit acide > 18 mmol/h = sensibilité de 85% Une augmentation de la gastrine > 200 pg/ml dans les 15 minutes après l’injection de sécrétine a une sensibilité et une spécificité supérieures à 90% pour le SZE. Test à la sécrétine = le plus sensible et spécifique Test de perfusion calcique actuellement abandonné Frucht H, Howard JM, Slaff JI, et al. Secretin and calcium provocative tests in the Zollinger-Ellison syndrome. A prospective study. Ann Intern Med 1989;111(9): 713–22.
  30. 30. Localisation de la tumeur • Echo-endoscopie haute (EUS) – imagerie du pancréas avec un degré élevé de résolution (< 5 mm) – évaluer la présence de ganglions lymphatiques et d’un envahissement vasculaire • Octreoscan® = scintigraphie des récepteurs à la somatostatine par du 111In-pentréotide – sensibilité et spécificité > 75% – L’Octreoscan® a la meilleure sensibilité dans le gastrinome métastatique alors que l’écho-endoscopie a la meilleure sensibilité dans le gastrinome primitif. • 68Ga DOTATOC PET/CT ou 68Ga DOTATATE PET/CT • Laparotomie exploratrice avec échographie peropératoire • Injection intra-artérielle sélective de sécrétine avec dosages étagés de la gastrinémie Termanini B, Gibril F, Reynolds JC, et al. Value of somatostatin receptor scintigraphy: a prospective study in gastrinoma of its effect on clinical management. Gastroenterology 1997;112(2):335–47. Proye C, Pattou F, Carnaille B, et al. Intraoperative gastrin measurements during surgical management of patients with gastrinomas: experience with 20 cases. World J Surg 1998;22(7):643–9 [discussion: 649–50].
  31. 31. Bilan d’extension • Jusqu’à 50% des patients ont une maladie métastatique au moment du diagnostic. • CT-scan abdominal • IRM pancréatique • Octreoscan®
  32. 32. Traitement Principes : • inhiber d’urgence la sécrétion acide – IPP à fortes doses – analogue de la somatostatine (Sandostatine®) • SZE + NEM1 => traitement médical (cf. tumeurs multiples) • SZE sporadique => chirurgie • exérèse curative de la tumeur si possible • en cas de dissémination métastatique: – traitement médical – chimiothérapie
  33. 33. Traitement médical • Le traitement de choix est un inhibiteur de la pompe à H+. Exemple: Dose initiale d’oméprazole ou de lansoprazole = 60mg/j. La dose doit être ajustée afin d’obtenir un DAB inférieur à 10 mEq/h chez les sujets non opérés inférieur à 5 mEq/h chez ceux ayant eu une opération visant à réduire la sécrétion acide • Analogues de la somatostatine – Effet inhibiteur sur la libération de gastrine des tumeurs ayant des récepteurs à la somatostatine – Les IPP réduisent mieux l’activité des cellules pariétales.
  34. 34. Traitement chirurgical • Anciennement: gastrectomie totale • Chirurgie = seul traitement curatif • Exérèse du gastrinome : laparotomie exploratrice chez tout patient avec gastrinome sporadique sans évidence de maladie métastatique • La survie sans récidive est de 34% à 10 ans dans les gastrinomes sporadiques qui ont été opérés. • Le traitement chirurgical des patients ayant un gastrinome dans le cadre d’une NEM1 reste controversé du fait de la difficulté d’un traitement radical avec la chirurgie. Contrairement aux gastrinomes sporadiques, seuls 6% des individus ayant une NEM1 ne présentent pas de lésions 5 ans après l’intervention. • Controverse: – Intervention chirurgicale seulement si une lésion clairement identifiable, non métastatique, est observée par l’imagerie. – Approche plus agressive où tous les patients sans métastases hépatiques sont explorés et toutes les tumeurs détectées sont réséquées (énucléation des lésions de la tête du pancréas, duodéno-pancréatectomie selon Whipple…). Fendrich V, Langer P, Waldmann J, et al. Management of sporadic and multiple endocrine neoplasia type 1 gastrinomas. Br J Surg 2007;94(11):1331-1341.
  35. 35. Traitement des tumeurs métastatiques : • chimiothérapie – streptozotocine [non disponible en Belgique] – 5-fluoro-uracile – doxorubicine • IFN-α • embolisation artérielle hépatique • 111In-pentréotide • approches chirurgicales – debulking surgery (ou chirurgie de réduction tumorale) – transplantation hépatique (foie métastatique) Un diagnostic rapide et la chirurgie représentent les seules chances de guérir cette maladie.
  36. 36. Pronostic • Taux de survie : – – • 62 à 75% à 5 ans 47 à 53% à 10 ans • Les sujets dont la tumeur est réséquée dans son entier ou ceux ayant une laparotomie négative ont des taux de survie à 5 et 10 ans supérieurs à 90%. Les sujets ayant des tumeurs incomplètement réséquées ont une survie à 5 et 10 ans de respectivement 43 et 25%. Les patients ayant des métastases hépatiques ont une survie inférieure à 20% à 5 ans. • Indicateurs de bon pronostic : • – – – • tumeurs primitives de la paroi duodénale tumeurs ganglionnaires isolées tumeurs indétectables lors de l’exploration chirurgicale Indicateurs de mauvais pronostic : – – – – – taux élevés de gastrine (> 10 000 pg/ml) tumeur pancréatique primitive de grande taille (> 3 cm) métastases hépatiques, osseuses ou ganglionnaires syndrome de Cushing associé croissance rapide des métastases hépatiques Weber HC, Venzon DJ, Lin JT, et al. Determinants of metastatic rate and survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome: a prospective long-term study. Gastroenterology. 1995;108(6):1637.
  37. 37. Surveillance • 3 et 6 mois post-résection : – consultation – gastrinémie – CT-scan ou IRM • A long terme : – consultation – gastrinémie tous les 6-12 mois pendant 1-3 ans • Suivi annuel de la calcémie

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