Paralelismo entre el metabolismoo y las interacciones entre COBICISTAT_vs_RITONAVIR

1. COBICISTAT
Nuevo potenciador farmacocinético.
¿En qué se diferencia de Ritonavir?
José Joaquín Machí
Ribes
Farmacéutico Especialista
Hospital Viladecans
19-11-2015

2. ¿Por qué existen los potenciadores o boosters
farmacocinéticos?
• DRV se metaboliza por
CYP3A416
• La coadministración de
600 mg 1 vez al día con
RTV 100 mg aumenta su
biodisponibilidad en un
82%16
16. Back D et al. Antiviral Ther 2008;13:1-13.
Concentración-tiempo plasmática media de DRV
con o sin RTV16
Tomado de Back D et al. Estudio abierto, aleatorizado y cruzado en 8
voluntarios sanos para comparar la biodisponibilidad de DRV
Lo IP’s por sí mismos no llegan al nivel óptimo eficaz, necesitan una ayuda y por
eso existen los potenciadores q se metabolizan por la misma vía metabólica ,
inhiben su metabolismo para conseguir aumente su nivel plasmático y sean
eficaces.
Un ejemplo sería ...

3. • Bioequivalencia y eficacia similares a DRV/r 800/100 mg.
• DRV/COBI 1 comprimido QD (coformulado) tiene las mismas
indicaciones en adultos que DRV/r 800/100 mg QD.
• DRV/COBI mantiene la alta barrera genética de DRV.
• Simplifica el tratamiento reduciendo el número de
comprimidos, lo que ayuda a evitar errores de medicación y a
mejorar la adherencia.
¿Qué sabemos ya de IP’s potenciados con COBI ?
Ejemplo: DRV. Gracias a los estudios realizados (GS-US-...) sabemos que .....
¿Porqué otro potenciador COBI si ya teníamos al RITO?
• Disminuir efectos adversos, entre ellos a nivel gastrointestinal , lipídico
y metabólico.
• Mejorar el perfil de interacciones.
• Buscar compuesto más soluble fácil de coformular  Simplificación
 Adherencia

4. Por qué es necesario conocer al nuevo portenciador ?
• En muchas ocasiones se modifican fármacos existentes para:
• mejorar eficacia
• mejorar seguridad
... Pero no se tiene en cuenta que al modificar una
molécula (fármaco) estamos modificando su
forma de metabolismo y eliminación ....
Esto afectará al perfil de interaccciones y su
relevancia clínica ... En algunos casos serán
beneficiosas, en otros serán las mismas, y en
otros perjudiciales.
El objetivo es saber manejar al COBI como hemos hecho con el RITO

5. Diferencias a nivel de la estructura molecular de
RITO vs COBI
Modificaciones mínimas .... en apariencia
Thiazol-5-ylmethyl N-[1-benzyl-4-[[2-
[[(2-isopropylthiazol-4-yl)methyl-methyl-
carbamoyl]amino]-4-morpholino-
butanoyl]amino]-5-phenyl-
pentyl]carbamate
1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-
hydroxy-5-[(2S)-3-methyl-2-{[methyl({[2-
(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-
yl]methyl})carbamoyl]amino}butanamido
]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate
¿Cuál será su repercusión?

6. Análogo de RTV que carece de un grupo
hidroxilo, por lo que no presenta actividad
antiviral detectable frente a VIH-1
20 - Xu L et al. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 209–213
La introducción de un
grupo funcional tendrá
repercusión en el
metabolismo y su perfil
de interacciones
Repercusiones del pequeño cambio en la estructura
molecular de RITO vs COBI

7. Bases enzimáticas de las interacciones farmacológicas

8. .... Según el grupo funcional modificado cambiará la forma de metabolizarse ....
En éste proceso intervienen principalmente:
Enzimas y proteinas de transporte activo

9. .... Si nos centramos en la oxidación enzimática por el CYP3A4 ....
INEFICACIA
TOXICIDAD

10. .... Si nos centramos en las proteínas de transporte activo ....
INEFICACIA
TOXICIDAD

11. Diferencias entre los dos potenciadores farmacocinéticos

12. Nathan B et al. Infect Dis Ther 2013; 2: 111-122
¿En que se diferencia COBI como potenciador?

13. ¿En que se diferencia COBI como potenciador?
“Inhibición más
selectiva del
CYP450”
Disminuye nivel F
concomitante
 Ineficacia
Aumenta nivel F
concomitante
 Efectos adersos
COBI
• Mejor perfil
como inhibidor
• No inductor
INDUCTORES INHIBIDORES
PRINCIPALES COMPLEJOS ENZIMÁTICOS, TRANPORTADORES TRANSMEMBRANA, ...
IMPLICADOS EN LA RUTA DE METABOLIZACIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS.

14. COBI es un inhibidor más selectivo de CYP3A4 e inhibidor
débil de CYP2D6
• Las propiedades inhibidoras
selectivas de COBI pueden dar
lugar a un menor número de
interacciones farmacológicas
en comparación con RTV.21
Tom ado de Nathan B, et al. Infect Dis Ther. 2013;2(2):111-22.
21. Shah BM, et al. Pharmacotherapy. 2013;33(10):1107-16. 22. Nathan B, et al. Infect Dis Ther. 2013;2(2):111-22. 23. Lyseng-Williamson KA.
Drugs Ther Perspect. 2015;31(3):77-82.
• Un menor valor en las IC50
indican un mayor efecto
inhibidor.

15. COBI reduciría el potencial de interacciones farmacológicas que
implican inducción enzimática
COBI es un inhibidor selectivo de
CYP3A4, un inhibidor débil de
la CYP2D6 y no induce ninguna
isoforma del CYP.1-3
1. Nathan B, et al. Infect Dis Ther. 2013;2(2):111-22. 2. Lyseng-Williamson KA. Drugs Ther Perspect. 2015;31(3):77-82. 3. Shah BM, et al. Pharmacotherapy. 2013;33(10):1107-
16.
Shah BM, et al. Pharmacotherapy. 2013;33(10):1107-16. Figura 2 (parcial).
RTV es un inhibidor no selectivo
de CYP3A4 e inductor de otras
isoformas de CYP.1-3

16. Pasemos … de e la teoría a la práctica …
¿Cómo afectará el cambio de RITO por
COBI a nivel de sus interacciones?

17. ¿Cómo se traduce el cambio en el metabolismo en la práctica
clínica?

19. Interacciones COBI vs RITO

20. Leyenda:
No se esperan interacciones
clínicamente relevantes
Posible interacción clínicamente relevante. Valorar relación riesgo/beneficio. Puede ser necesaria la MT estrecha del paciente
o la modificación de la posología de los fármacos
Contraindicación formal para la administración conjunta
de estos medicamentos
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
AGENTES GI
Omeprazol
Separar 2 horas
Pantoprazol
IBPs
Antiacidos: Al , Mg
Hidroxido de aluminio
Ranitidina
Cisaprida Alternativa: Metoclopramida
ANALGÉSICOS y ANTIMIGRAÑOSOS
Codeína AD, MT
Paracetamol
Metadona No requieren AD
Buprenorfina/ Naloxona Si se ha ajustado la dosis con RTV puede q requiera
Morfina,hidromorfina, diamorfina nuevo AD al no interaccionar
Derivados ergotamínicos ALTERNATIVA: TRIPTANES
Interacciones COBI vs RITO

21. DRV/Cobi DRV/r Comentarios
ANTIINFLAMATORIOS
Ibuprofeno
Piroxicam
ANTIHISTAMÍNICOS
Astemizol
Cetririzina
Difenhidramina
GLUCOCORTICOIDES
Fluticasona Corticoides; Flutica inhibidor baja cortisol. Budeso
Dexametasona Dexa: Inductor  baja COBI  inficacia
BRONCODILATADORES
Iptratropio
Salbutamol
Salmeterol Pueden aumentar niveles toxicidad. MT, EA
Teofilina
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Etinilestradiol
Utilizar métodos alternativos
Levonorgestrel
Medroxiprogesterona (IM)
Interacciones COBI vs RITO

22. Interacciones COBI vs RITO
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
ANTIRRETROVIRALES
EFV ; NEV Inductores
Coadministración disminuye los niveles de
Cobicistat y por lo tanto del IP potenciado pero no
ha sido estudiado
ETR Inductor
Coadministración disminuye los niveles de
Cobicistat y por lo tanto del IP potenciado pero no
ha sido estudiado
RPV
ANTIVIRALES (anti VHC)
Simeprevir
Sofosbuvir
Daclatasvir Reducción dosis de daclatasvir a 30 mg
Ledipasvir/Sofosbuvir Falta de estudios
Viekirax® (ombitasvir, paritaprevir,
rtv)
Exviera® (dasabuvir) Falta de estudios
Viekirax® + Exviera ® Falta de estudios

23. DRV/Cobi DRV/r Comentarios
TUBERCULOSTÁTICOS
Rifabutina
Si es necesario: 150 mg (3 veces/semana con cobi y
días alternos con rito). MT EA
Rifampicina Inductor: contraindicado
ANTIBIÓTICOS / ANTIFÚNGICOS
Claritromicina Precaución. La concentración puede aumentar
Ketoconazol Monitorizar. Dosis max: 200mg/día
Itraconazol Monitorizar. Dosis max: 200mg/d
Voriconazol
Metronidazol
Sulfadiazina
Fluconazol Posible aumento de dosis de fluconazol
ANTIPROTOZOALES
Amodiaquina
Atovaquona
Meglumina
Proguanil
Interacciones COBI vs RITO

24. Alto riesgo Bradicardias
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
ANTIARRÍTMICOS
Amiodarona, Dronedarona Alto riego Bradicardias
Ivabradina Alto riesgo bradicardias
Bepridilo, flecainida, propafenona
Digoxina MT y AD. Dosis más pequeña posible
Lidocaína
ANTIHIPERTENSIVOS
Atenolol
Amlodipino
Monitorización de efectos terapéuticos y EADiltiazem
Nifedipino
Irbesartan
Losartan
INHIBIDORES PDE-5
Sildenafilo (HAP)
Bosentan (HAP) Inductor, baja COBI --> Ineficacia
Sildenafilo (Disfunción eréctil) 25mg/48h
Vardenafilo Disfunción erectil: Dosis máxima= 2,5mg/72h
Interacciones COBI vs RITO

25. DRV/Cobi DRV/r Comentarios
ANTICOAGULANTES
Acenocumarol
Dabigatrán Monitorización
Heparina
Warfarina Monitorización
HIPOLIPEMIANTES
Atorvastatina Si es necesario ajuste de dosis: la más baja
Lovastatina
Fluvastatina
MT y ajuste de dosis: empezar con la más baja
Pitavastatina
Pravastatina
Rosuvastatina
Simvastatina
Gemfibrozilo
ANTIDIABÉTICOS
Glipizida
Glicazida
Metformina Interacción no estudiada. MT y AD. Inh de MATE1
Rosiglitazona
Tolbutamida
Interacciones COBI vs RITO

26. DRV/Cobi DRV/r Comentarios
Dasatinib
Niltinib
Vinblastina
Vincristina
Cisplatino Posible nefrotoxicidad
Dacarbazina
Daunorubicina
Docetaxel
Epirubicina
Procarbazina
Azatioprina
Ciclosporina
Micofenolato
Tacrolimus
Monitorización de efectos terapéuticos y EA
INMUNOSUPRESORES
ANTINEOPLÁSICOS
Puede aumentar su C. Riesgo EA
Interacciones COBI vs RITO

27. DRV/Cobi DRV/r Comentarios
ANTIGOTOSOS
Colchicina Puede ser necesario reducir la dosis. NO en IR o IH.
SEDANTES/HIPNÓTICOS
Alprazolam
Diazepam
Lorazepam
Midazolam Aumento de sus niveles. Toxicidad. MT y AD.
Oxazepam
Triazolam
Clorazepato
Zolpidem
Buspirona
ANTIDEPRESIVOS
ISRS: Fluoxet, … Aumento niveles, MT, AD, EA’s : prolongación QT
Trazodona
Bupropión
Interacciones COBI vs RITO

28. DRV/Cobi DRV/r Comentarios
ANTIEPILÉPTICOS
Fenitoína Inductores . MT y _AD. Bajan nivel cobi. Ineficacia
Fenobarbital Inductores . MT y _AD. Bajan nivel cobi. Ineficacia
Carbamazepina Inductores . MT y _AD. Bajan nivel cobi. Ineficacia
Lamotrignina
Valproato
ANTIPSICÓTICOS / NEUROLÉPTICOS
Olanzapina
Quetiapina
Perfenazina Aumento niveles, MT, AD
Risperidona
Tioridazina
OTROS
Disulfiram
Zumo de pomelo
Hierba de San Juan Inductor Enz  dism nivel cobi
Tolvaptam AntA vasopresina // dismi Na+
Interacciones COBI vs RITO

29. Coinfectados: Dianas terapéuticas para el VHCCoinfectados: Dianas terapéuticas para el VHC
Inhibidores Proteasa
...previr
Simeprevir
Paritaprevir
Asunaprevir
Danoprevir
Grazoprevir
Inhibidores NS5a
...asvir
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
Elbasvir
GS-5816
Inhibidores Polimerasa
...buvir
Sofosbuvir Dasabuvir
Deleovubir

30. Interacciones farmacológicas VHC-VIH
www.hcvdruginfo.ca* Precaución TDF.
(*)
OLYSIO SOVALDI HARVONI DALINZA
PARITAPREVIR + OMVIRASVIR + RITONAVIR
VIEKIRAX
DASABUSIR = EXVIERA
SIN RITO
DRV 800 SIN RITO
COBI

31. ASPECTOS PRÁCTICOS
LAS VERDADERAS DIFERENCIAS COBI VS RITO

32. DRV/Cobi DRV/r Comentarios
Piroxicam
Teofilina
DTG
EFV
Coadministración disminuye los niveles de Cobicistat y por lo
tanto del IP potenciado pero no ha sido estudiado
ETR
Coadministración disminuye los niveles de Cobicistat y por lo
tanto del IP potenciado pero no ha sido estudiado
Ledipasvir/Sofosbuvir Falta de estudios
Exviera® (dasabuvir) Falta de estudios
Viekirax® + Exviera ®
Voriconazol
Metronidazol
Sulfadiazina
Amodiaquina
Atovaquona
Meglumina
Proguanil
BRONCODILATADORES
ANTIINFLAMATORIOS
ANTIRRETROVIRALES
ANTIBIÓTICOS / ANTIFÚNGICOS
ANTIVIRALES (anti VHC)
ANTIPROTOZOALES
¿Cuáles son las verdaderas diferencias? 1

33. DRV/Cobi DRV/r Comentarios
Atenolol
Bepridilo, flecainida, propafenona
Irbesartan
Losartan
Acenocumarol
Fluvastatina
Pitavastatina
Gemfibrozilo
Glipizida
Glicazida
Metformina Interacción no estudiada. MT y AD
Tolbutamida
ANTIARRÍTMICOS
ANTICOAGULANTES
ANTIHIPERTENSIVOS
HIPOLIPEMIANTES
ANTIDIABÉTICOS
MT y ajuste de dosis: empezar con la más baja
¿Cuáles son las verdaderas diferencias? 2

34. DRV/Cobi DRV/r Comentarios
Cisplatino Posible nefrotoxicidad
Dacarbazina
Daunorubicina
Epirubicina
Procarbazina
Micofenolato
Bupropión
Fenitoína No se ha estudiado pero considerar otras alternativas o MT
Fenobarbital No se ha estudiado pero considerar otras alternativas o MT
Carbamazepina No se ha estudiado pero considerar otras alternativas o MT
lamotrignina
valproato
Olanzapina
Disulfiram
OTROS
SEDANTES/HIPNÓTICOS/AD
ANTIPSICÓTICO
INMUNOSUPRESORES
ANTIEPILÉPTICOS
ANTINEOPLÁSICOS
¿Cuáles son las verdaderas diferencias? 3

35. Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir

36. Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir

37. Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir

38. Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir

41. • La explicación en ambos estudios coincide:
• Menos afectación de los adipocitos con COBI.
• Quitas un factor de riesgo bien conocido como el RITO.
Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir
• En ninguno de los estudios realizados COBI demuestra superioridad en
términos de significación estadística vs RITO; en cambio, en todos se ve una
TENDENCIA MARCADA A UN PERFIL LIPÍDICO FAVORABLE.

42. Conclusiones 1
• Muchas interacciones son ya conocidas con RITO ,
manejadas OK en práctica clínica.
• COBI: Alta solubilidad. Permite coformulación con otros ARV.
Adherencia.
• Menos afectación de los adipocitos. Mecanismo no conocido.
• Perfil lipídico potencialmente más favorable. Seguramente al
quitar un factor de riesgo (RTV). En todos los estudios la
diferencia es NS pero se ve una clara tendencia hacia la mejora
en cuanto a lípidos.

43. • Más selectivo sobre CYP3A  Menos interacciones COBI vs RITO
• Al ser básicamente inhibidor del CYP3A4, sin efecto inductor sobre
CYP ni efecto sobre UGT lo convierte en más limpio que RTV (menor
riesgo de interacciones multidireccionales inesperadas, difíciles de
predecir y controlar!)
• Conocemos las interacciones de RTV y algunas se pueden extrapolar.
Permite anticipar/manejo de les interacciones.
Conclusiones 2

44. •Si no tenemos datos, extrapolamos de RTV?: NO SIEMPRE!!!
CYP3A4 principal via metabòlica, PERO hay fármacos con
metabolismo por otros isoenzimas y/o glucuronidación
(afectados con RTV pero NO con COBI)
•Se recomienda antes de cambiar de ATV o RTV / RITO a EVG o
ATV o RTV / COBI revisar la medicación concomitante domiciliaria y
chequear sus interacciones.
Conclusiones 3

45. Hay disparidad con ciertas interacciones que
marcan la diferencia de cobi vs. rito
Habrá que ir obteniendo más información en
base a los estudios que se vayan realizando en
la práctica para ir detectando más diferencias
Habrá que ir obteniendo más información en
base a los estudios que se vayan realizando en
la práctica para ir detectando más diferencias
Conclusiones 4

46. GRACIAS !!GRACIAS !!