Triple terapia en coinfectado vih vhc (mayo 2013)

1. Ximo Machí Ribes
Servei de Farmàcia
Hospital Vildecans
8 - Mayo - 2013

2. PUNTOS A TRATAR:
Introducción / epidemiología.
Historia natural de la patología.
Nuevos AAD’s: qué nos aportran de nuevo?
Recomendaciones sociedades y agencias reguladoras.
Solicitud de tratamiento con antivirales de acción
directa en pacientes coinfectados (requisitos).
Tratamiento coinfección VIH-VHC con los nuevos AAD’s.
Nuevos datos clínicos.
Interacciones entre antiretrovirales VIH y triple terapia.
Efectos adversos aditivos.
Conclusiones.

3.  Desde el inicio de la triple terapia, terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en el 96-97, se
ha observado una disminución de las tasas de éxitus y SIDA y ha aumentado el número de
pacientes infectados por el virus del VIH-1 (1).
 El VIH ha pasado de ser una enfermedad mortal a ser una enfermedad crónica controlable.
 La introducción del TARGA → una gran reducción de la mortalidad, pero….
1. EUROHIV. HIV/AIDS Surveillance in Europe: End.year report 2006, available
at http://www.eurohiv.org/index.reports.eng.htm)
Introducción / epidemiologia
 … sigue siendo superior a la mortalidad en la
población general de la misma edad.

4.  CROI 2009: Los eventos SIDA ya no son la principal causa de muerte en los pacientes infectados por
el VIH-1, según la cohorte D:A:D :Data collection on Adverse events of antiretroviral Drugs (incluye más
de 33000 pacientes de 11 cohortes de Europa, USA, Australia) las principales causas de muerte por
orden de frecuencia son, la enfermedad hepática, neoplasias no SIDA y la enfermedad
cardiovascular que constituiría la 4ª causa de muerte (2).
2. Smith, et al. CROI 2009. Oral presentation 145.

5. Alta prevalencia de Hepatitis C en la población
VIH+
(Cohorte EuroSIDA: 33% coinfección)
Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002
South: 695 = 41.4%
North: 359 = 23.2%
Central: 293 = 19.6%
East: 613 = 46.9%
Regions:
South
Central
North
East
• Europa: 33%
de forma global
(1960/5957
pacientes)
• Sur de
Europa: 41.4%
Viladecans: 27% coinfecciónViladecans: 27% coinfección

6. Distribución de genotipos VHC en la cohorte
EuroSIDA
Northern
Europe
0
20
40
60
1 2 3 4
Southern
Europe
Central
Europe
Eastern
Europe
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Distribution of HCV by genotype (1–4) in European regions
Genotype
Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002;
CI: confidence interval; AB: antibody
Patients(%)

7. tratamiento farmacológicotratamiento farmacológico
Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se
desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del
paciente
¿Porqué son necesarios nuevos tratamientos farmacológicos?
El estándar de tratamiento (Biterapia) ofrece tasas de curación limitadas 50% RVS G1 (especialmente en
pacientes pretratados), con un impacto en la calidad de vida del paciente durante un largo periodo de
tiempo (48 semanas)
Infección
aguda
Infección
aguda
Infección
crónica
Infección
crónica
Cirrosis
compensada
Cirrosis
compensada
Cirrosis
descompensada
Cirrosis
descompensada
HepatocarcinomaHepatocarcinoma
Hemorragia
por varices
Hemorragia
por varices
Encefalopatía
hepática
Encefalopatía
hepática
AscitisAscitis
TrasplanteTrasplante
FallecimientoFallecimiento
1
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef
6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años
CuraciónCuración
“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las
complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación,
fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1
“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las
complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación,
fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1
1999- 2003:
Desde introducción del tratamiento: (peginterferon alfa 2A/2B + ribavirina) han
disminuido el número de trasplantes/año, muertes/año, coste/año …. Ahora con
el nuevo SOC (triple terapia) mejoraran las estadíasticas.
1999- 2003:
Desde introducción del tratamiento: (peginterferon alfa 2A/2B + ribavirina) han
disminuido el número de trasplantes/año, muertes/año, coste/año …. Ahora con
el nuevo SOC (triple terapia) mejoraran las estadíasticas.
¿Qué futuro les espera a los que no responden?¿Qué futuro les espera a los que no responden?
Historia natural de la patología.

8. Coinfectados VIH/VHC: mayor incidencia de
descompensación hepática
Lo Re V, et al. 19th IAC; Washington, DC; July 22-27, 2012; Abst. WEAB0102.
El riesgo de descompensación hepática es un 83 % mayor en el grupo de pacientes
coinfectados (aHR 1.83, IC 95%: 1.54 -2.18)
0
0,1
0,2
CumulativeIncidence
Years to Hepatic Decompensation
P<0.001
HIV/HCV-coinfected
HCV-monoinfected
0.074
0.048
Incidencia acumulada de descompensación hepática
1997 2010

9. Telaprevir
Boceprevi
r
La inhibición de la serina proteasa NS3/4A del VHC tiene un doble efecto:
- Suprimir el procesamiento de la poliproteína, inhibiendo directamente la replicación viral
- Restaurar la respuesta inmune innata, al permitir la activación del IRF3
Bryan R. et al. Science 300, 1100 (2003)
Nuevos AAD’s: qué nos aportran de nuevo?
Nuevo mecanismo de acción afectando al ciclo replicativo viral
Mejor cinética viral
Más eficacia

10. S 2 4 8 12
-4
-3
-2
-1
0
1
60%
EVR
Treatment Week
Log10HCVRNA(IU/mL)
(ChangefromBasline)
CINÉTICA VIRAL CON PEGIFN/RBVCINÉTICA VIRAL CON PEGIFN/RBV

11. CINÉTICA VIRAL CON AAD’sCINÉTICA VIRAL CON AAD’s
Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121–S122

12. 100
80
60
40
20
0
TasasRVS(%)
2–7%
IFN1
16–28%
IFN
+
RBV1
42–54%
Peg-
IFN +
RBV2–4
63–79%*
DAA
+
Peg-
IFN +
RBV5,6
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC*Treatment-naïve patients
AAD’s: Nuevo SOC en el VHC
genotipo 1

14. Agencia Evaluadora NICE (Reino Unido) → AAD’s:
también para pacientes coinfectados

15. Guía Europea de la EACS (Nov. 2.012) 15

16. Criterios y recomendaciones generales para el
tratamiento con boceprevir y telaprevir de la
hepatitis crónica C en pacientes infectados por el
VIH
•El uso de medicamentos autorizados en condiciones distintas a las establecidas en ficha
técnica cae dentro de la esfera de la práctica clínica, y por tanto, en el ámbito de
responsabilidad del médico prescriptor en su interacción con el paciente. Por ello, como
norma general, no se requiere ninguna autorización previa de carácter administrativo.
Sin embargo, se considera que existen pacientes que no pueden ser incluidos en estos
ensayos clínicos y que podrían beneficiarse del tratamiento con estos medicamentos sin
esperar a su autorización. Los pacientes co-infectados candidatos a triple terapia con
interferón pegilado, ribavirina y un inhibidor de la proteasa del VHC (boceprevir o
telaprevir) han de cumplir todos los criterios siguientes (1 a 7)
(Actualizado 26 de Julio de 2012)

17. Criterios para tratamiento del VHC con antivirales de
acción directa en pacientes coinfectados
• Criterios dependientes del VHC
(1) Infección por VHC genotipo 1, independientemente de que el paciente haya
recibido o no tratamiento previo para el VHC
(2) Fibrosis F3 y F4 confirmada por biopsia hepática o rigidez hepática medida por
Fibroscan >9.5 Kilopascales
(3) Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A)
(4) Concentración de hemoglobina >11 g/dl en mujeres y >12 g/dl en hombres
• Criterios dependientes del VIH
(5) Pacientes con tratamiento antirretroviral
• Linfocitos CD4+ totales en sangre periférica >100 /ml o porcentaje de linfocitos
CD4+ >12%
• Carga viral plasmática de VIH <1000 copias/ml
Estar suficientemente motivado para ser adherente a esta terapia

18. Solicitud de tratamiento
con antivirales de acción
directa en pacientes
coinfectados

19. Solicitud de tractament de la hepatitis C
1-Dades personals del pacient
2-Circumstàncies clíniques i tractament prèvi.
Edat al diagnòstic:
Circumstàncies clíniques de tractament i diagnòstic
Hepatitis crònica Trasplantament hepàtic Complicacions extrahepat
Hepatitis aguda Hemodiàlisis VIH+
Tractament prèvi amb interferó (IFN)
No IFN IFN+RBV IFNpegilat+RBV
Durada del tractament previ (mesos)
Tipus de resposta al tractament previ
Recidiva: si no
No responedor: parcial nul resposta desconeguda

20. 3-Estat serològic i dades analítiques:
ESTAT SEROLÒGIC:
RNA-VHC
Anti-VHC
RNA (qualitatiu)
Genotip
Data de determinació
DADES ANALÍTIQUES:
Hemoglobina (g/l)
Leucòcits
Plaquetes
ALT (UI/l)
Data de determinació
4-Proves addicionals (obligatories per genotip 1 i tractament
amb agents antivirals directes)
Polimorfisme d’IL-28B
CC
CT
TT
Determinació del grau de fibrosi
hepàtica
Grau de Fibrosi hepatica (0-4)
Mètode de determinació utilitzat

21. objetivo

22. 1. En función de si han recibido tratamiento anterior
Pacientes candidatos tratamiento con un AAD
con recaídacon recaída
respuesta parcial
respuesta nula
Recaedores/
Recidiva
cargaviral(ARN-VHC)
naïve
(sin tratamiento previo)
naïve
(sin tratamiento previo)
previamente tratados/retratadospreviamente tratados/retratados
con respuesta
parcial
con respuesta
parcial
con respuesta
nula
con respuesta
nula
2. En función de la RESPUESTA al tratamiento recibido
Llegan a RVF o RVS,
Pero detectables despues
Nunca bajan > 2log
Disminución
> 2log
Límite detec
< 25 UI/l
Indetectables
Criterios de
respuesta
bajan > 2log a la w12,
Pero RVF detectable

23. Tratamiento
coinfección VIH-VHC
con los nuevos AAD’s
(Triple terapia)

24. Tratamiento “tradicional” coinfección
VIH-VHC (Biterapia)

25. Boceprevir
4x200 mg tid
Boceprevir
4x200 mg tid
Telaprevir 2x375 mg tid
Telaprevir 3x375 mg Bid
Telaprevir 2x375 mg tid
Telaprevir 3x375 mg Bid
25
Pauta posológica: TVP vs BOC

26. 4840 12 3624
Esquema de tratamiento con AADs
en pacientes con coinfección VHC/VIH
TVR
+ PegIFN/RBV
Peg-IFN /RBV
>1000 UI/mL:
Interrumpir
3 fármacos
>1000 UI/mL:
Interrumpir
3 fármacos
Detectable:
Interrumpir PR
BOC+ Peg-IFN + RBV
Peg-IFN +
RBV
≥100 UI/mL:
Interrumpir
todos fármacos
Detectable:
Interrumpir
todos fármacos
Detectable:
Interrumpir PR

27. Reglas de parada con los nuevos AADs:
Justificación
Evitar la exposición innecesaria de los pacientes a
tratamiento con toxicidades asociadas cuando la
probabilidad de RVS es baja
Evitar la aparición de variantes resistentes
Los AADs no deberían emplearse en monoterapia porque
existe una alta probabilidad de seleccionar resistencias
empleando este regimen
Por estas razones, se deberán cumplir estrictamente las
reglas de parada
AAD: Antivirales de acción directa

28. 28

29. Ensayos clínicos en pacientes con coinfección
VIH/VHC G1
2.Estudio
110

30. Diseño del estudio 110: ensayo randomizado,
doble ciego, controlado con placebo
Part A: no ART
Follow-up
PR48
(control)
PR
SVR
Pbo + PR
T12/PR TVR + PR Follow-up
SVR
PR
Follow-up
PR48
(control)
PR
SVR
Pbo + PR
T12/PR TVR + PR Follow-up
SVR
PR
Part B: ART (EFV+TDF+FTC or ATV/r+TDF+FTC or 3TC)
240 48 72Weeks 12 36 60
SVR12
SVR12
SVR12
SVR12
1:1
2:1
TVR: 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); P: 180 µg/wk; R: 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg,
1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients)
Pbo: Placebo; FTC: emtricitabine; 3TC: lamivudine; LLOQ: lower limit of quantification; LOD: limit of detection
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46

31. *Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient.
Estudio 110: RVS en la semana 24 después
del final del tratamiento (RVS 24)*
n/N = 5/7 11/16 12/15* 28/38 2/6 4/8* 4/8 10/22
PatientswithSVR(%)
No ART EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total
5/7
71 69
80
74
33
50 50
45
. Sulkowski MS. et al. AASLD 2012. Abstract 54

32. Cinética viral reproducible
en monoinfección y coinfección
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
Sherman KE, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8
DT Dieterich et al., CROI 2012

33. Conclusiones del estudio 110 de telaprevir en
coinfección
Las cifras de RVS24 en pacientes coinfectados por VIH/VHC G1 son
más altas en pacientes que recibieron triple terapia con telaprevir en
comparación con los pacientes tratados con biterapia
 T/PR 74%
 PR 45%
La concentración de telaprevir no varía en función de si los
pacientes se encuentran o no bajo tratamiento antirretroviral o del
régimen de fármacos
El perfil de seguridad y tolerabilidad es comparable con el
observado previamente en pacientes monoinfectados por genotipo 1
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46

34. Study Sponsor n HCV status
HIV
treatment
HIV viral
load
(copies/mL)
CD4
(cells/mm3)
End
INSIGHT
C3008 (Phase
III)1
Janssen 150
Naïve
Experienced
HAART <50 >300 2014
Study 115
(Phase III)3
Vertex 160
Naïve
Experienced
HAART Not available Not available 2015
ANRSHC26
TELAPREVIH
(Phase II)4
ANRS 80 Experienced HAART <50 >200 2014

35. vBT: viral breakthrough
Proportionofpatientswith
HCVRNA<15IU/ml(%)
11 16 34 13 12 1012 3027 6 15 21
F1 F2 F3 F4
Treatment response Fibrosis stage Anti-retroviral therapy
Eficacia: ARN-VHC semana 16
Cotte L, et al. CROI 2013, Abstract 36

36.  Elevadas tasas de respuesta EVR16 : 88% [IC 95%: 81-96%] con TVR-PegIFN-
RBV en pacientes coinfectados VIH/VHC con fracaso a un tratamiento
previo.
 La EVR16 no parece verse afectada por el estado de fibrosis, la respuesta al
tratamiento previo con PegIFN-RBV o los antirretrovirales asociados.
 Los efectos adversos hematológicos son frecuentes, a pesar de un manejo
proactivo de la anemia, pero no conllevan interrupción del tratamiento.
 No se observaron EAs inusuales previamente no descritos
 No se detectó ningún ¨breakthrough¨ del VIH
 Es esperable una tasa elevada de RVS con TVR-PegIFN-RBV en esta
población ¨difícil de tratar¨
CONCLUSIONES

37. Interacciones entre
antiretrovirales VIH y
triple terapia

38. Inhibidores de la Proteasa: Interacciones
farmacológicas
Tanto boceprevir como telaprevir se metabolizan en el hígado mediante
CYP3A4
Los fármacos que inducen intensamente el CYP3A4 reducirán los niveles de
plasma de estos IPs y reducirán la eficacia del tratamiento del VHC
Los niveles plasmáticos de cualquier fármaco que compita por el
metabolismo con CYP3A4 pueden afectarse por estos IPs, lo que puede
producir toxicidad
Aproximadamente la mitad de fármacos se metabolizan por el CYP3A4
Deberán evitarse ciertos fármacos antes de iniciarse el tratamiento con
telaprevir o boceprevir
www.hep-druginteractions.org

40. Antirretrovirales Recomendación
Estudios finalizados
Tenofovir (TDF)
Se recomienda aumentar la supervisión clínica y
analítica
Efavirenz (EFV)
Se debe utilizar telaprevir 1.125 mg (3 comprimidos)
cada 8 horas
Etravirina y rilpivirina No se requiren ajustes de dosis
Atazanavir/r (ATV/r)
Se recomienda un seguimiento clínico y analítico por si
aparece hiperbilirrubinemia
Raltegravir (RAL) No se requiren ajustes de dosis.
Fosamprenavir/r (FPV/r)
Lopinavir/r (LPV/r)
No se recomiendan
Estudios en marcha
Darunavir
Por el momento, no se recomienda la administración
concomitante de darunavir/ritonavir con telaprevir
ENSAYOS CLÍNICOS DE INTERACCIONES
ENTRE TELAPREVIR Y ARVs

41. BOCEPREVIR EN LA COINFECCIÓN VHC/VIH:
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Antirretroviral Hallazgos Recomendación
Tenofovir Niveles de Tenofovir y boceprevir sin cambios No necesarios ajustes de dosis
Efavirenz
Las concentraciones plasmáticas valle de
boceprevir se redujeron
Significado clínico de los
hallazgos del estudio poco
claros
Atazanavir
(ATV/r)
Reducción de la concentración valle media de
ATV en un 49%
No recomienda la
coadministración de
boceprevir con ATV
Lopinavir (LPV/r)
• Reducción de la concentración valle media de
LPV en un 43%
• Reducción del ABC de boceprevir en un 45%
No recomienda la
coadministración de
boceprevir con LPV
Darunavir
(DRV/r)
•Reducción de la concentración valle media de
DRV en un 59%
• Reducción del ABC de boceprevir en un 32%
No recomienda la
coadministración de
boceprevir con DRV
Raltegravir (RAL) Niveles de Raltegravir y boceprevir sin cambios No necesarios ajustes de dosis
Etravirina (ETV)
Reducción de la concentración plasmática de
etravirina de aproximadamente el 25%
(ABC=23%, Cmax= 24% y Cmin=29%)
No recomienda la
coadministración de
boceprevir con ETV

42. Antirretrovirales permitidos con BOC y TVR
• Análogos de nucleósidos:
Abacavir; Emtricitabina; Lamivudina; Tenofovir
• No Análogos de nucleósidos:
No está permitido ninguno por el momento
No
No
• Inhibidores de la proteasa:
No está permitido ninguno por el momento
• Inhibidores de la integrasa: Raltegravir
• Inhibidores de la entrada (Maraviroc):
No están permitidos por el momento
• Inhibidores de la fusión (Enfuvirtide):
No están permitidos por el momento
• Análogos de nucleósidos:
Abacavir; Emtricitabina; Lamivudina; Tenofovir
• No Análogos de nucleósidos :
• Efavirenz (incrementando la dosis de
telaprevir a 1.125 mg/8h)
• Etravirina (200 mg c/12 horas) junto con
telaprevir a la dosis habitual (750 mg/8h)
• Rilpivirina (pendiente actualización)
• Inhibidores de la proteasa:
• Atazanavir/ritonavir
• Inhibidores de la integrasa: Raltegravir
• Inhibidores de la entrada (Maraviroc):
No están permitidos por el momento
• Inhibidores de la fusión (Enfuvirtide):
No están permitidos por el momento
(6) Antirretrovirales permitidos con boceprevir (7). Antirretrovirales permitidos con telaprevir
42
(Actualizado 26 de Julio de 2012)

43. Asociaciones contraindicadas BOC - TVR
Grupo terapéutico BOC TVR
Antiarrítmicos Precaución: amiodarona, quinidina Contraindicadas: amiodarona, quinidina,
Anticonceptivos ↑drospirenona (solo para B). ↓estrogenos (B,T) riesgo ineficacia
Antiepilépticos No recomendados: carbamazepina (B), fenobarbital (B), fenitoína (B)
Antihistamínicos astemizol (T) –no comercializado-, terfenadina (T)
Antimaláricos lumefantrina (B), halofantrina (B)
Antipsicóticos pimozida
Benzodiacepinas midazolam o triazolam
Bloq. alfa-1 adren alfuzosina (T)
Citostáticos Inhibidores de tirosina-kinasa (B), alcaloides de la vinca (no en fichas tecnicas, teórico)
Corticoides inhal/nas: fluticasona y budesonida; Precaución dexametasona oral/iv (inductor 3A4) (T)
Ergotamínicos dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina
Procinéticos cisaprida (T) –no comercializado-; domperidona (3A4) evitar (T)
Estatinas lovastatina (B y T), simvastatina (B y T), atorvastatina (solo aplica a T)
Fcos para HT pulmonar sildenafilo (T) o tadalafilo (T) para esta indicación. Precaucion: bosentan inductor CYP3A4.
Fcos disfunc. erectil No recomendados: sildenafilo y vardenafilo. Para tadalafilo ↓10 mg/72h (T)
Productos naturales Hierba de San Juan ((Hypericum perforatum) (T)
Tuberculostáticos Rifampicina (T:↓92% AUC v. sanos)
1
B: boceprevir Victrelis ® EMA-EPARS 8/2012. 2
T: telaprevir Incivo ® EMA-EPARS 4/2012

44. Alternativas BOC - TVR
Grupo terapéutico BOC TVR
Antiarrítmicos puede emplearse lidocaína i.v.con precaución como alternativa a amiodarona, quinidina
Anticonceptivos + métodos de barrera
Antiepilépticos levetiracetam (elim renal inalterado 66%; independiente del citocromo P450)
Antihistamínicos cetirizina
Antihipertensivos IECAs (citocromo P450 no interviene) menor riesgo que antag del calcio (elim x CYP3A4)
Benzodiacepinas lorazepam
Corticoides inh beclometasona
Antimigrañosos Sumatriptan o rizatriptan (eliminados x MAO) (evitar eletriptan:metab mayoritario CYP3A4)
Procinéticos metoclopramida
Estatinas atorvastatina max 20 mg/día puede emplearse con BOC (segun FDA para inh potentes 3A4)
pitavastatina (elim. mayoritaria por glucuronidación, no S de Pgp pero sí S de OATP1B1)
Iniciar dosis bajas + aumento progresivo
(teóricamente rosuvastatina, pero se han descrito aumentos importantes con IP/r del VIH)
Fcos para HT pulmonar Epoprostenol (degradación enzimática), treprostinil ? (elim x CYP 2C8)
Fcos disfunc erectil tadalafilo ↓10 mg/72h (T) recordar: sildenafilo y vardenafilo no recomendados (T)
Productos naturales IRSS (margen terapeutico amplio) como alternativa a Hypericum
Tuberculostáticos Rifabutina (precaución) (FT TVR no recomienda inductores); evitar rifamicinas: usar moxifloxacino…
Vegiga hiperactiva Tolterodina (eliminación x CYP2D6; precaución en metab lentos del 2D6: mayor metab x 3A4) como
alternativa a oxibutinina (elim CYP3A4)
1
B: boceprevir Victrelis ® EMA-EPARS 8/2012. 2
T: telaprevir Incivo ® EMA-EPARS 4/2012

45. Fcos a usar con precacucion ….
Grupo terapéutico BOC TVR
Antagonistas del calcio amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino,
nifedipino, nisoldipino, verapamilo (solo en FT TVR)
Antiarrítmicos flecainida, propafenona , digoxina, lidocaina i.v. (solo en FT TVR)
Antiasmáticos Salmeterol (↑QT) (solo en FT TVR)
Antibióticos claritromicina, eritromicina, telitromicina (solo en FT TVR)
Anticoagulantes ¿? warfarina, dabigatran
Anticonceptivos Drospirenona: riesgo ↑K: considerar otros De cualquier tipo y terapia sustitutiva
hormonal con estrógenos.
Antidepresivos ↓21% AUC escitalopram (no ajuste) ↓35% AUC escitalopram
trazodona (3A4)
Antifúngicos Con ketoconazol ↑ 131% AUC BOC
Otros: no hay datos
itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
voriconazol
Antiinflamatorios-antigotosos Colchicina (TVR) contraindicado en insuf renal ó hepat. Resto: ↓dosis
Benzodiacepinas/otros
hipnóticos
midazolam i.v. (bajo estrecha vigilancia)
Preferido: lorazepam.
Resto precaucion: inicio dosis bajas.↑35% alprazolam y↓50% zolpidem con TVR
Bloq alfa-adrenergicos ↑metab CYP3A4 (no en FT, teórico): doxazosina, tamsulosina
Fcos HPB inh 5-alfa
reductasa
↑metab CYP3A4 (no en FT, teórico): finasterida, dutasterida
Inmunosupresores Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus ciclosporina, tacrolimus,
sirolimus

46. Efectos adversos aditivos:
INF,RBV,AAD’s,EFV,AZT,ddI, d4T

47. Neutropenia
El IFN es un depresor de la médula ósea que inhibe varios factores de crecimiento
hematopoyético. Esta supresión es dosis-dependiente y afecta en diferente forma y
grado a todas las series hematológicas.
Manejo: grado 3 (<750/mm3) y 4 (<500/mm3)
(Reduccón dosis INF vs Factores estimulantes de colonias de granulocitos: filgrastim)
Anemia
Existe un mayor riesgo de anemia grave (Hb<10 gr/dl) en los enfermos coinfectados que reciben
IFN-peg y RBV son un nivel basal de Hb inferior a 13 ó 14 gr/dl, una mayor disminución del nivel
de Hb en la semana 4 de terapia, un peso corporal basal inferior a 65 Kg y el uso concomitante de
zidovudina (AZT).
Efecto depresor de la médula ósea del AZT y hemólisis por parte de la RBV.
(Reduccón dosis RBV vs Factores estimulantes de colonias de eritrocitos: EPO’s)
Plaquetopenia
Por lo que se refiere al manejo de la trombopenia en los pacientes coinfectados, la ficha técnica de IFN-
peg alfa-2a recomienda disminuir la dosis a 135 μg/semana si el recuento de plaquetas es menor de
50000/mm3 y suspender definitivamente el fármaco si el nivel es inferior a 25000/mm3.
Por otro lado, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2b indica reducir la dosis un 50% cuando el nivel de
plaquetas es inferior a 80000/mm3 y suspenderlo si el nivel es inferior a 50000/mm3.

48. Toxicidad mitocondrial
Es bien conocido que la toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con ITIAN es consecuencia
de la inhibición de la polimerasa gamma que interviene en la síntesis del ADN mitocondrial (ADNmt).
didanosina (ddI) y estavudina (d4T) los fármacos que producen en mayor medida esta alteración.
La toxicidad mitocondrial puede ser asintomática o presentarse como hiperlactacidemia sintomática,
acidosis láctica, pancreatitis, miopatía o neuropatía periférica.
La interacción entre RBV y el TAR que incluye ddI, ocasiona un aumento de la frecuencia de aparición
de síndromes relacionados con la disfunción mitocondrial . (evitar ddI)
No se ha observado una clara asociación entre la toxicidad mitocondrial y la terapia con d4T, cuando
no está acompañada por ddI en el régimen antirretroviral.(evitar en lo posible d4T.)
Efectos adversos neuropsiquiátricos
Todos los pacientes que vayan a iniciar un tratamiento con IFN-peg y RBV necesitan ser preguntados
acerca de la presencia de síntomas indicativos de alguna patología psiquiátrica y datos previos de
depresión, psicosis, melancolía o de intentos de suicidio.
Si existiera alguna de estas situaciones, el enfermo debería ser evaluado por un psiquiatra antes de
comenzar la terapia, para conocer si la situación del sujeto permite hacerlo, y, si es así, valorar la
necesidad tanto de un seguimiento estrecho como de un tratamiento farmacológico profiláctico.
Manejo: INF vs Efavirenz (mantener en lo posible el TARGA)

49. Conclusione
s
• Los coinfectados por el VIH y el VHC son especialmente difíciles de
tratar.
• Progresan hacia cirrosis más rápidamente y responden peor a las
terapias basadas en interferón y ribavirina (BITERAPIA).
• Los nuevos antivirales de acción directa representan el futuro
terapéutico. Mayor tasas de RVS. Comparables a monoinfectados.
• El conocimiento del manejo de la triple terapia en coinfectados, y el
abordaje multidisciplinar permitirá lograr nuestros objetivos con más
eficiencia.

50. GRACIAS A TODOS …
“QUI PEIXET
VOL MENJAR
EL CULET
S’HA DE
MULLAR”
“QUI PEIXET
VOL MENJAR
EL CULET
S’HA DE
MULLAR”