1. Actualización en el manejo de la
Esclerosis Tuberosa
Dra. Astrid Pezoa F.
Residente de pediatría
2° año 2014
Rotación de Neurología
Pontificia Universidad Católica
3. Objetivos
Describir las terapias
emergentes en
esclerosis tuberosa y
su evidencia
disponible
No son objetivos:
Discutir en detalle la
fisiopatología, clínica
y diagnóstico.
4. Definición
Enfermedad autosómica
dominante, de expresividad
variable y afectación
multisistémica, caracterizada
por el crecimiento de tumores
benignos denominados
hamartomas.
Los órganos principalmente
afectados son el cerebro, la piel,
el riñón, el ojo, el corazón y el
pulmón.
1. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR.
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24
6. Epidemiología
Incidencia 1/6.000 RNV prevalencia mundial 1.5
millones.
85 – 90% niños y adolescentes tiene compromiso del
SNC
90% epilepsia
Nódulos subependimarios 90 – 100%
SEGAs 5 – 20%
Discapacidad intelectual 44 – 64%
2. Kohrman M. Emerging treatments in the management of tuberous sclerosis complex. Ped Neurol 2012; 46: 267 - 275
7. Fisiopatología
3. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR.
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24
8. Rol mTOR
mTOR mammalian target of rapamycin serina/treonina
kinasa, parte de la familia PIKK
mTORC1 y mTORC2
mTORC1 sensible a rapamicina
En la última década se ha demostrado que la activación o
inhibición de mTOR se logra al oponer efectos de un modulador
formado por TSC-1 y TSC-2
TSC-1 hamartina
TSC-2 tuberina
5. Meng X. Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy. J Neurol Sc 2013; 332: 4–15
9. Rol mTOR
3. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR.
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24
13. Inhibidores mTOR
7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415
14. Sirolimus (Rapamicina)
Antibiótico macrólido producto de la fermentación
de Stretomyces hygroscopicus.
Su inicio post comienzo de los espasmos suprime
las crisis
Efecto dosis dependiente 1-3mg/kg/día vs 6
mg/kg/día
Pulsos Rapamicina 6mg/kg/día por 3 días
Cesación de espasmos sin rebote al discontinuar
7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415
15. Sirolimus
7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415
16. Sirolimus
7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415
17. Everolimus
Derivado sintético de
Sirolimus
Mayor disponibilidad
oral
T/2: 30 horas
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
18. SEGAs
Astrocitomas subependimarios de
células gigantes
Riesgo de hidrocefalia e HIC.
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
19. SEGAs
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
20. SEGAs
Estudio prospectivo abierto.
Se realizó solo en un centro
Se evaluó la eficacia de Everolimus en 28 pacientes con Esclerosis
tuberosa y SEGAs.
Promedio de edad: 11 años (3-34)
Promedio de tto: 21.5 meses
Resultados:
Disminución significativa del tamaño 1,15 ± 1,42 cm3 (p<0,001)
Reducción de 30% del volumen en 21 pacientes
Reducción de 50% del volumen en 9 pacientes.
Disminución de crisis clínicas
Disminución de actividad epileptiforme en monitoreo de 24 horas
en 16 pacientes. (6,3-> 2,75 c/24hrs)
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
21. SEGAs
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
22. EXIST
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre,
randomised, placebo-controlled phase 3 trial. , Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
23. EXIST
Estudio multicéntrico aplicado en 117 pacientes de 0.8 a 26.6 años
(promedio 9.5) con TSC-SEGAs
Objetivo 1º Evaluar seguridad de everolimus en pacientes
con ET y SEGAs
Dosis 4,5mg/m2 hasta alcanzar niveles entre 5-15 ng/ml.
Pacientes con progresión se les ofreció cambiar a grupo terapia
Resultados
Tasa estimada de pacientes libres de progresión a 6m 100%
vs 86% (p = 0.0002)
Sin diferencia en la cantidad de crisis a los 6 meses de tto.
Mayor respuesta a lesiones dérmicas (42% vs 11%)
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre,
randomised, placebo-controlled phase 3 trial.
, Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
24. EXIST
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre,
randomised, placebo-controlled phase 3 trial.
, Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
25. EXIST
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre,
randomised, placebo-controlled phase 3 trial.
, Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
26. EXIST
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre,
randomised, placebo-controlled phase 3 trial.
, Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
27. Epilepsia
Modelos animales inhibidores mTOR tendrían efecto antiepiléptico e incluso
antiepileptogénico
Reducción crisis si se inicia posterior al inicio de las crisis
Prevención del desarrollo de crisis
10. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15
28. Epilepsia
10. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15
29. Vigabatrina
11. Sergiusz Jo´zwiak, Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous
sclerosis complex, Journal of the European Paediatric Neurology, 2011. 424-431.
30. Vigabatrina
Agente antiepiléptico que inhibe el catabolismo del GABA.
2 grupos de pacientes
Administración post crisis
Administración preventiva con actividad epileptiforme sin crisis.
Dosis: 100 - 150 mg/Kg/día.
Outcame: Crisis, normalización EEG.
P: 1 de 6 pacientes (17%) presentaba actividad
epileptiforme vs 20 de 22 niños (91%) sin tto(p<0.0003)
11. Sergiusz Jo´zwiak, Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous
sclerosis complex, Journal of the European Paediatric Neurology, 2011. 424-431.
31. Discapacidad intelectual
30% con CI <20-> retraso mental profundo.
Principales factores asociados
Inicio de las crisis
Crisis refractarias
Mutación TSC-2
Ubicaciones de lesiones tipo túber (corticales)
Intervención precoz mejoraría o mantendría estable su performance.
Modelos animales vías mTOR juegan un rol crucial en distintos
comportamientos sociales y en trastornos de aprendizaje.
El tratamiento con inhibidores mTOR pre y post crisis se asoció a mejoría tanto
de las crisis como conductas del espectro autista
11. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3):
S19-24
12. Trial of RAD001 and Neurocognition in Tuberous Sclerosis Complex (TSC). www.clinicaltrials.gov NCT01289912
33. Indicación
Everolimus
Aprobado por la FDA desde 2010
Niveles séricos 5 – 10 ng/mL
Dosis inicial según área corporal
USA 4.5 mg/m2 1v/día
Canadá:
2.5 mg 1v/día para AC de 0.5 a 1.2 m2
5 mg 1v/día para AC de 1.3 a 2.1 m2
7.5 mg 1v/día para AC de ≥2.2m2
13. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15
34. Recomendaciones uso inhibidores de
mTOR
SEGAs
Crecimiento de SEGAs asintomáticos en 2 evaluaciones consecutivas
con RM
Tratamiento inicial para facilitar cirugía resectiva
Localización atípica
Crecimiento agresivo
Crecimiento luego de cirugía, con segunda cirugía riesgosa
13. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15
35. Efectos adversos inhibidores mTOR
14. Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre,
randomised, placebo-controlled phase 3 trial.
, Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
36. Conclusiones
La esclerosis tuberosa es una patología con
gran morbilidad tanto en edad pediátrica
como adulta.
Se transmite de forma autosómica dominante,
aunque existe mutaciones de novo.
No tiene cura.
Existe terapias emergentes que podrían
mejorar su calidad de vida y disminuir las
complicaciones.
El CET es causado por defectos o mutaciones en dos genes, TSC1 y TSC2. Solamente uno de los genes necesita ser afectado para que ocurra el CET. El gen TSC1, descubierto en 1997, se encuentra en el cromosoma 9 y produce una proteína llamada hamartina. El gen TSC2, descubierto en 1993, se encuentra en el cromosoma 16 y produce la proteína llamada tuberina. Los científicos creen que estas proteínas actúan como supresores del crecimiento del tumor, agentes que regulan los procesos de proliferación y diferenciación celular, en los cuales las células nerviosas se dividen para formar las nuevas generaciones de células y adquirir características individuales.
¿ Es hereditario el CET?
Aunque algunos individuos pueden heredar el trastorno de un padre que padezca de CET, la mayoría de los casos ocurren por mutaciones espontáneas. En estas situaciones, ninguno de los dos padres tiene el trastorno o el gen o los genes defectuosos. En cambio, el gen defectuoso ocurre primero en el individuo afectado.
En otros casos, el CET es un trastorno dominante autosómico, lo que significa que la enfermedad ocurre a consecuencia de un gen dominante. En esos casos donde se pasa de un padre al niño, sólo uno de los padres necesita tener el gen para producir la enfermedad en el niño. Si un padre posee el gen del CET, cada descendiente tiene 50 por ciento de probabilidad de desarrollar el trastorno. Los niños que heredan el CET pueden no tener los mismos síntomas que el padre que se lo transmitió y presentar una forma más suave o más severa del trastorno.
Algunos individuos adquieren el CET a través de un proceso llamado mosaicismo gonadal. Esto significa que los padres de estos pacientes no presentan defectos evidentes en los dos genes que causan el trastorno. Sin embargo, los padres pueden tener un niño que padezca de CET porque una parte de una de las células reproductoras de uno de los padres (el esperma o los óvulos) puede contener la mutación genética sin que las otras células del cuerpo estén involucradas. En casos de mosaicismo gonadal, la prueba genética de una muestra de la sangre podría no revelar el potencial de transmisión de la enfermedad a los descendientes.
The search for selective agonists targeting specific effectors of the
mTOR pathway has led to the discovery of two new inhibitors of mTOR,
respectively, PI3K/mTOR dual inhibitors which bypass feedback loops,
potentially increasing their efficacy compared with rapalogs [43,44] and
mTOR C1/2 inhibitors which probably havemore undesirable side effects
than rapamycin as these compounds strongly inhibit both mTORC1 and
mTORC2
A few
intriguing studies have recently suggested two novel representatives
of mTOR inhibitors, respectively, curcumin [49,50] and resveratrol
[51–53], which possess antioxidant, antiinflammatory, and anticancer