Via do Acetato-Malonato e Policetídeos Aromáticos

Introdução à Química de Produtos Naturais
Alda Ernestina
1
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Biossíntese de Produtos
Naturais
Via biossintética do Acetato-Malonato

2
Biossíntese, Síntese ou Biocatálise?
1)
2)
3)
Biocatálise
Síntese
Biossíntese

3
Metabolismo Primário X Metabolismo Secundário
Restrito a organismos
específicos
Metabólitos não essenciais
Ocorre em fases específicas
Defesa e atração
Influenciado por fatores
externos
Alta atividade biológica
Química de Produtos Naturais
Comum a todos os
organismos
Metabólitos essenciais
Ocorre continuamente
Funções vitais
Não influenciado por fatores
externos
Baixa atividade biológica
Bioquímica

Metabólitos Secundários
Proteção contra radiação UV
Defesa
Herbívoros Repelência e toxicidade
Microorganismos
Inibição do crescimento
e toxicidade
Plantas competidoras
Inibição da germinação
e crescimento
Atração
Polinizadores,
Dispersores de sementes
Bactérias fixadoras
Funções dos Metabólitos Secundários nos Vegetais

O
OH
OH
O
OH
OH
OH
Protetor UV
Atrator olfativo
de polinizadores
Quercetina
Funções dos Metabólitos Secundários nos Vegetais
Limoneno
NH
O
OCH3
OH
Capsaicina
Dissuasor
alimentar
O
+
OH
OH
OH
OH
OH
OCH3
Petunidina
Atrator visual
de polinizadores
N
H
N
S
Brassilexina
Toxina
antifúngica

Biossíntese nos Vegetais
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.

Ciclo de Krebs (Biossíntese de Aminoácidos Alifáticos)
Alcaloides
Quinolizidínicos
Piperidínicos
Indolizidínicos
Alcaloides
Tropânicos
Pirrolidínicos
Pirrolizidínicos
Condensação Acetato-Malonato

Glicose
Polissacarídeos
Heterosídeos
Ác. Chiquímico Acetil CoA
Triptofano Fenilalanina
Tirosina
Ác. Gálico
Alcaloides
Indólicos
Quinolínicos
Protoalcaloides
Isoquinolínicos
Benzisoquinolínicos
Lignanas, Ligninas e Cumarinas
Ác. cinâmico
Fenilpropanoides
Taninos Hidrolisáveis
Ciclo de
Krebs
Mevalonato
Ác. Graxos
Policetídeos
Macrolídeos
Antraquinonas
Ornitina
Lisina
Pirrolidínicos
Tropânicos
Piperidínicos
Pirrolizidinicos
Quinolizidínicos
Isopreno
Terpenos
Esteroides
Condensação
Flavonoides
Taninos Condensados
1-Deoxixilulose
5-Fosfato
Terpenos
Metabolismo
Secundário
Malonato

Blocos Construtores (building blocks)
Unidades construtoras dos metabólitos secundários;
São provenientes do metabolismo primário (glicólise,
fotossíntese e ciclo de Krebs);
Facilitam a identificação da via biossintética (com
ressalvas);
Principais blocos construtores :C1,C2, C5, C6C3, C6C2N,
Indol C2N, C4N e C5N

Blocos Construtores Derivados da Acetil CoA
C2
Ácidos Graxos
Compostos Fenólicos
C5
Terpenos
Esteroides

Blocos Construtores Derivados de Aminoácidos Aromáticos
Flavonoides
Fenilpropanoides
C6C2N
Protoalcaloides
Alcaloides
Indol C2N Alcaloides indólicos
C6C3

Blocos Construtores Derivados de Aminoácidos Alifáticos
C4N Alcaloides
Pirrolidínicos
C5N
Alcaloides Piperidínicos
C1

Exemplos de Combinações dos Blocos Construtores

VIA DO ACETATO-MALONATO
Produção de metabólitos primários e secundários
Conversão de Acetil CoA em Malonil CoA
Acetil CoA (unidade iniciadora) e Malonil CoA (unidade extensora)
Condensação de Claisen
Condensação de unidades C2 formando cadeias de poli-β-ceto
ésteres
Biossíntese de ácidos graxos, policetídeos, prostaglandinas,
macrolídeos, antraquinonas e compostos fenólicos simples

Via Biossintética
Antraquinonas
Fenólicos simples
Prostaglandinas
Tromboxanos
Leucotrienos

Conversão da Acetil CoA em Malonil CoA

Ácidos Graxos Saturados
Ácido Graxo Sintase
(FAS- Fatty Acid Sinthase)

Mais Comuns
Número par de Carbonos
(C4-C30)
C16 e C18 são os mais
comuns
Raros
Número ímpar de Carbonos
Unidades iniciadoras diferentes
Perda de C da cadeia normal
CO2H
Ác. palmítico
Ác. esteárico
N° de Carbonos N° de insaturações

Claisen Reversa (β-oxidação de ácidos graxos)
E1: acil CoA desidrogenase
E2: enoil CoA hidratase
E3: β-hidroxiacil CoA desidrogenase
E4: acil CoA acetil transferase (tiolase)
E1 E2 E3
E4
Produz ácidos graxos com 2 carbonos a menos
e Acetil CoA

β-oxidação do Ácido Palmítico
SCoA
O
SCoA
O
SCoA
OO
SCoA
O
OH H
SCoA
O
SCoA
O
E1
E2
E3
E4
Miristoil CoA Acetil CoA
+
http://www.cours-pharmacie.com/biochimieClaisen
reversa

Triacilgliceróis (Triglicerídios)
Resultam da esterificação de ácidos graxos com glicerol
Glicerol
Ác. graxo
Triglicerídio
Sólidos – Gorduras
Líquidos – Óleos
Simples Misto

Biossíntese dos Triglicerídios
Fosfolipídios
Ác. Graxos Saturados Ác. Graxos Insaturados

Ácidos Graxos Insaturados
Produzidos pela ação de desaturases sobre ácidos graxos saturados
Quanto ao número de insaturações
Posição 9
Não conjugadas
Configuração cis (Z)
Entre a insaturação existente e
CH3 terminal (exceto mamíferos)
Ômega-3, Ômega-6, Ômega-9
Característica das insaturações
Ácido α-linoléico (ômega-3)
18:3 (3c,6c,9c)
Ácido palmitoléico (ômega-6)
18:2 (6c,9c)
Ácido oléico (ômega-9)
18:1 (9c)
CO2H
CO2H
CO2H

Ác. araquidônico EPA, DPA, DHA
∆6,9- octadienoato
∆9- desaturação
ausência de ∆12 e ∆15- desaturases
∆12 - desaturase ∆15 - desaturase
essencial

Ácidos Graxos Acetilênicos
Resultantes da desaturação adicional de sistemas
olefínicos de ácidos graxos
Comuns em Asteraceae, Apiaceae e fungos do tipo
basidiomicetos
Altamente instáveis
Ligações triplas conjugadas – UV característico
Sucessivas β-oxidações

Alquilamidas
Ácidos graxos insaturados que apresentam a função amida
Provenientes da descarboxilação de isoleucina e valina
Dienos-diinos com C11 ou C12 ou tetraenos
Tetraeno

Ácidos Graxos Ramificados
Modificação da cadeia linear básica
Troca da unidade iniciadora ou extensora
Comuns em animais (gordura de ovelhas e manteigas)
Parede celular de determinadas bactérias patogênicas
Anser anser
Hydnocarpus wightiana
Unidade iniciadora

Ácidos Graxos
1) Reserva energética
Animais – tecido adiposo e fígado
Vegetais – sementes
2) Revestimento foliar
3) Biossíntese de prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos
Funções
Forma de ocorrência
1) Óleos fixos – líquidos
2) Gorduras – sólidos ou semi-sólidos
3) Ceras – ésteres de ácidos graxos com álcoois de cadeia longa
Características dos ácidos graxos mais comuns em plantas
1) Cadeia normal e alifática
2) Número par de carbonos
3) Monocarboxilados
4) Saturados ou insaturados

Prostaglandinas
Ácidos graxos modificados contendo C20
Presente nos tecidos animais
Regulação da pressão sanguínea, contrações do músculo liso,
secreção gástrica e agregação plaquetária
Esqueleto Básico (ácido prostanóico)
-Ácido graxo cíclico com C20
-Anel ciclopentano
-Cadeia lateral com C7 e carboxila
-Cadeia lateral com C8 com metila terminal

Biossíntese a partir dos ácidos graxos essenciais
-Ácido ∆8,11,14 - eicosatrienóico (ácido dihomo-γ-linolênico)
-Ácido ∆5,8,11,14 - eicosatetraenóico (ácido araquidônico)
-Ácido ∆5,8,11,14,17 - eicosapentanóico
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3

Tipos de Prostaglandinas

Potencial Terapêutico dos Ácidos Graxos
HO2C
CO2H
Ác. eicosapentaenóico
Ác. docosahexaenóico
150 indivíduos (30-75 anos)
4 cápsulas diárias
1008 mg EPA e 672 mg de DHA
Aumento de Omega-3 = redução de TAG

Ác. Láurico, mirístico, palmítico, caprílico, cáprico, oléico e esteárico
Óleo de coco virgem
Não alterou a pressão sanguínea e provocou perda de peso nos animais tratados
Óleo de coco aquecido
Reduziu os níveis de PGI2
Provocou aumento significativo da pressão arterial
Quanto mais vezes aquecido (1HVCO, 5HVCO e 10HVCO) maior o efeito

Sabal serrulata (Serenoa repens)
“Saw palmetto”
Nativa dos EUA
Fabricação de cestas e esteiras
Utilizada no tratamento e prevenção
da hiperplasia prostática (HPB)
Altos teores de ácidos graxos: palmítico (16:0), mirístico (14:0),
oléico (18:1), linoléico (18:2), dentre outros

1) Indique os blocos construtores envolvidos na biossíntese dos
seguintes metabólitos
Mentol
OH
Apigenina
O
OH
OH
O
OH
N
H
N
OH
Psilocina
Resveratrol
OH
OH
OH
THC
O
OH
Lobelanina
N
O O

2) Classifique cada um dos ácidos graxos abaixo quanto ao tipo, número de
carbonos, posição e estereoquímica da insaturação (caso haja)
Ác. láurico
OH
O
Ác. γ-linolênico
OH
O
Ác. dehidromatricárico
OH
O
OH
O
Ác. elaídico
HO2C Ác. araquidônico
HO2C
Ác. Eicosapentaenóico

3) Classifique cada uma das prostaglandinas abaixo quanto ao tipo
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)

Disciplina: Introdução à Química de Produtos Naturais
Setembro, 2014
40
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Via Biossintética
do Acetato-Malonato
Policetídios aromáticos

VIA DO ACETATO-MALONATO
Conversão de Acetil CoA em Malonil CoA
Acetil CoA (unidade iniciadora) e Malonil CoA (unidade extensora)
Condensação de unidades C2 formando cadeias de poli-β-ceto
ésteres
Biossíntese de ácidos graxos, prostaglandinas, macrolídeos,
antraquinonas e compostos fenólicos simples

Policetídeos Aromáticos
Compostos aromáticos resultantes da ciclização de cadeias policetídicas
não reduzidas
Ciclização após alongamento da cadeia (estabilização sobre a superfície
da enzima para que não haja redução das carbonilas)
OH
OH OH
O O
Condensação de
Claisen
Cadeia policetídica Alongamento da
Cadeia policetídica
Malonil CoA
Cadeia prontaPolicetídio
Aromático
ciclização
aromatização
Acetil + Malonil CoA
Estabilização
sobre a enzima

Policetídeos Aromáticos
Grande variedade estrutural
Biossíntese de fenóis simples à complexas diantronas
OH
OH
CO2H
CO2H
O
OOH OH
O
OH
O
O OHOH
OH
OH
OH OH
O
OOCH3
O
ácido orselínico visnagina rheina
THC
hipericina

Características dos Policetídeos Aromáticos
Cadeia policetídica não é reduzida
Ácido graxo Policetídio
Alta reatividade formando carbânions/enolatos
Reações intramoleculares dos tipos Aldol ou Claisen
O
O
O
SEnz
O
-
O OO
OH
O
-
O
-
O
-
O
-
OH
O
- -
O O
O SEnz
O
-
C2 C7
C6 C1

Tendência a formar anéis de 6 membros
O O
O SEnz
O
-
O
O O
O
Oxigênios são retidos no produto final
Enolização formando anel aromático
O
O O
O OH
OH OH
O
Fénolicos simples
enolização
ciclização

Oxigenação alternada (meta oxigenação)
OH
OH OH
O
CHO
H3CO
OH
phloracetofenona
ácido salicílico
CO2H
OH
vanilina
CO2H
OH
ácido p-cumárico
OOH
OH
OH
O
OH
OH
exceto para produtos de reação aldólica
OH
OH
CO2H
Ácido orselínico
Produto de Claisen
Produto aldol
Aromáticos derivados do ácido chiquímico

Compostos Fenólicos simples
C2 C7
C6 C1

Biossíntese do ácido-6-metil salicílico
Por que não ocorre aldol ou Claisen?
OH
CO2H
Padrão de oxigenação diferente do esperado
Ácido 6-metil
salicílico sintase

Modificações estruturais de fenólicos simples
* C-alquilação
OH
OH
CO2H
H3CO
OH
HO2C
O
O
SAM
FPP
lactonização
* Acoplamento

Modificações estruturais de fenólicos simples
* Lactonização
*Clivagem oxidativa de anéis aromáticos
OH OH
SEnz
OH
OH
OH O
OH
OH
O
lactonização

O O O
SEnz
OO O OO
SEnz
O
O O O
O O O O
- - -
O
O O O
CO2H
OH
OH O OH
CO2H
O
3 x aldol
Oxidação do anel central
enolização
Antraquinonas

Antraquinonas
Compostos derivados da dicetona do antraceno
Antraceno
Antraquinonas
OO
O
OH
Antrona Antranol
oxidação redução
Quanto maior o grau de redução maior a atividade
antranol > antrona > antraquinona
Plantas secas geralmente contém maiores teores de derivados mais oxidados

Agliconas X Glicosídeos
Agliconas
Forma livre (não glicosilada)
Cristais amarelados solúveis em solventes orgânicos apolares
Responsáveis pelo efeito laxante
Glicosídeos antraquinônicos
Cristais amarelados de sabor amargo solúveis em solventes polares
O- e C-glicosilação são comuns
Sofrem hidrólise na flora intestinal gerando agliconas

Formação das diantronas (acoplamento oxidativo)
HO-
naftodiantrona

Cassia angustifolia ou Cassia senna (Fabaceae)
(Sene ou Senna)
Origem: Ásia tropical
Uso: como laxante
Partes usada: folhas e frutos
Princípios ativos: diantronas glicosiladas
Mecanismo de ação: estimulação dos movimentos
peristálticos
Forma mais comum de administração: extratos
padronizados com no mínimo 2.5% de senosídeos
Cassia angustifolia
Senosídeos A e B
Di-O-glicosídeos da rheina
Senidinas A e B
Dímeros da rheina
Aglicona = rheina + aloe-emodina

Rhamnus purshiana (Rhamnaceae)
(Cáscara Sagrada)
Origem: América do Norte
Uso: laxante
Partes usada: cascas do tronco
Princípios ativos: cascarosídeos
C- O-glicosídeos da barbaloína
As cascas frescas devem ser estocadas por no mínimo um ano antes
do processamento
C- O-glicosídeos da crisaloína
Produtos da hidrólise
dos cascarosídeos A e B
Responsáveis pela atividade
Cascas secas de R.
purshiana
Cascas frescas = alto teor de antranóis

Rhamnus frangula (Rhamnaceae)
(Frângula)
Origem: Européia
Uso: laxante
Partes usada: cascas do tronco
Princípios ativos: glicofrangulinas e frangulinas
di-O-glicosídeos da emodina
As cascas frescas devem ser estocadas por no mínimo um ano antes
do processamento
Produto da hidrólise das frangulinas e glicofrangulinas
Responsável pela atividade
Rhamnus frangula
mono-O-glicosídeos da emodina

Aloe barbadensis (Liliaceae)
(Babosa, Aloe)
Origem: Africana
Uso: laxante
Partes usada: látex dessecado das folhas
Princípios ativos: aloinosídeos A e B
Produtos da hidrólise dos aloinosídeos A e B
Responsável pela atividade
Aloe barbadensis
C- O-glicosídeos da barbaloína

Hypericum perforatum (Hypericaceae)
(Erva-de-São-João)
Origem: Européia
Uso: antidepressivo
Partes usada: partes aéreas
Princípios ativos: naftodiantronas
Forma mais comum de administração: extratos
padronizados contendo 0.15% de hipericina e 5% de
hiperforina
Hypericum perforatum
> teores na planta seca > teores na planta fresca
hipericina e
protohipericina
são fotossensíveis
derivado prenilado do floroglucinol

1) Dê os produtos da ciclização do policetídio abaixo via reação aldólica
(A e B) e via Claisen intramolecular (C e D)
SEnz
O O O O O
SEnz
O O
O
O O
-
Acetil CoA
+
4 x Malonil CoA
SEnzO
O
CH3
O O
O
Aldol Claisen
-H2O
A
enolização
B
- SEnz
C
enolização
D

2) Vimos que embora os princípios ativos de plantas laxantes como sene,
cáscara sagrada, frângula e aloe, sejam glicosídeos antraquinônicos, a
atividade é atribuída às agliconas que são liberadas após a hidrólise na flora
intestinal.
Justifique a importância da glicosilação dessas antraquinonas.
OGluc
RamO
O OH
O
OH
OH
O OH
O
Hidrólise
Frangulina A Emodina

3) Identifique o processo que ocorre em cada uma das etapas destacadas na
biossíntese do ácido orselínico.
1
2
34
5

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