Este documento describe varios mecanismos de toxicidad de los fármacos, incluyendo efectos adversos sobre la diana, ajenos a la diana, mediados por el sistema inmunitario e idiosincrásicos. También discute contextos de toxicidad como sobredosis, interacciones entre fármacos, y toxicidad en órganos específicos como el hígado y riñones. Finalmente, proporciona principios para tratar pacientes con toxicidad medicamentosa como reducir la exposición al fármaco o administrar antagonistas.
2. Introducción
El uso de fármacos con utilidad terapéutica esta sujeto a la ley de las consecuencias imprevistas, estas van
en función de los mecanismos de:
Acción de un fármaco
Dosis del fármaco
Características del fármaco
Estado de salud del paciente
3. Mecanismos de toxicidad
medicamentosa
• El hecho de que un fármaco perjudique mas que beneficie a un paciente concreto depende de muchos
factores, entre ellos la edad , la composición genética y las afecciones previas del paciente, la dosis
administrada del fármaco y otros fármacos que el paciente pueda estar tomando.
• Las personas mas ancianas o jóvenes pueden ser mas susceptibles a los efectos tóxicos de un fármaco
• Porque existan diferencias dependiendo de la edad en los perfiles farmacocinéticas o en las enzimas
metabolizadoras de fármacos.
4. • Es posible que los pacientes con afecciones previas ( disfunción hepática o renal).
• Pacientes alérgicos a ciertos fármacos
• Cuando se toman varios medicamentos al mismo tiempo, pueden verse alteradas tanto la eficacia como
la toxicidad de cada fármaco, especialmente cuando comparten las mismas vías metabólicas o los
mismos transportadores.
5. Mecanismos de la toxicidad
medicamentosa
• Efectos adversos sobre la diana, a consecuencia de la unión del fármaco al receptor al que esta
designado, pero a una concentración inadecuada, con una cinética insuficiente o en el tejido incorrecto.
• Efectos adversos ajenos a la diana, por la unión del fármaco a una diana o receptor al que no estaba
designado.
• Efectos adversos mediados por el sistema inmunitario.
• Respuestas idiosincrásicas de las que no se conoce el mecanismo.
6. Efectos adversos sobre la diana
La finalidad del fármaco F es modular el funcionamiento de un
receptor concreto (receptor diana) en un tejido concreto(tejido
diana) .
Es posible que los tejidos adversos en la diana o el tejido diana
se deban al abuso de una dosis supraterapéutica del fármaco o la
activación o inhibición de carácter crónico del receptor diana
por parte del fármaco F o de su metabolito F-X.
Podría ser que el receptor diana medie un efecto adverso por el
hecho de que el fármaco actué en un tejido que no era sobre el
que tenia que actuar.
7. Como los efectos sobre la diana están mediados por el mecanismo de acción
deseado del fármaco, estos efectos suelen ser comunes a todos los fármacos
pertenecientes a una misma clase terapéutica y por ello se denominan “efectos
de clase”.
Muchas dianas se expresan en mas de un tipo de célula o tejido.
8. Efectos ajenos a la diana
• Se dan efectos adversos ajenos a la diana cuando un fármaco interviene con
dianas que no eran las deseadas.
• Existen pocos fármacos tan selectivos como para actuar sobre una sola diana.
• Los receptores de fármacos son sumamente sensibles a la estructura
tridimensional de los átomos en la molécula de un fármaco.
• Otro efecto común ajeno a la diana es la activación indeseada de distintas
subtipos de un receptor.
9. Toxicidad idiosincrásica
• Son reacciones adversas que aparecen de forma impredecible, en un conjunto
muy reducido de pacientes, por motivos desconocidos.
• Cuando aparecen reacciones adversas relacionadas a la idiosincrasia que
cause un deterioro de un órgano o incluso la muerte , lo mas común es retirar el
fármaco.
10. Contextos de toxicidad
• Sobredosis de fármaco: El medico y alquimista Paracelso escribió hace 500
años “ todos los fármacos son veneno; no hay ninguno que no lo sea”.
La dosis correcta diferencia un veneno de un remedio.
Se estima que 775000 personas experimentan algún episodio adverso debido a
una dosis inadecuada.
11. Interacciones fármaco - fármaco
• Las interacciones han presentado varios efectos adversos debido a una mala
conjugación de estos.
Interacciones fármaco – fármaco de carácter
farmacocinético.
Se producen interacciones farmacocinéticas, cuando un fármaco cambia la
absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de otro fármaco, de
modo tal que altera la concentración de fármaco activo en el organismo.
12. Interacciones fármaco – fármaco de
carácter farmacodinamico
• Cuando un fármaco cambia la respuesta a otro fármaco en tejidos diana o no
diana.
• Pueden darse interacciones farmacodinamicas toxicas cuando dos fármacos
activan vías complementarias, con lo que se produce un efecto biológico
exagerado.
13. Interacciones fármaco – planta medicinal
• La seguridad y la eficacia de un fármaco puede alterarse también con la
exposición a productos que no sean farmacológicos como alimentos, bebidas
y suplementos fisioterapéuticos.
14. Mecanismos de toxicidad celulares:
apoptosis y necrosis
• Las células están equipadas con diversos mecanismos para evitar o reparar
los daños: la toxicidad se produce cuando estas defensas están saturadas.
• Dependiendo de la gravedad de la agresión toxica una célula puede sufrir
apoptosis o necrosis.
• La apoptosis podría ser beneficiosa cuando elimina células dañadas sin
lesionar los tejidos circundantes.
• La necrosis se caracteriza por la digestión enzimática del contenido de la
célula, la desnaturalización de las proteínas celulares y la disgregación de las
membranas celulares.
15. Toxicidad en órganos y tejidos
• Respuestas inmunitarias perniciosas e inmunotoxicidad
La estimulación del sistema inmunitario contribuye a la toxicidad de varios
fármacos y clases de fármacos.
Algunos fármacos pueden ser considerados como sustancias extrañas por el
sistema inmunitario.
Fármacos de moléculas pequeñas con una masa inferior de 600 Da no son
inmunogenos.
16. Mecanismos inmunitarios mas importantes
• Las respuestas de hipersensibilidad de tipo l (hipersensibilidad inmediata o
anafilaxia): Se dan por la producción de IgE tras la exposición de un antígeno.
Se manifiestan en forma de reacciones con habones y eritema en la piel.
Tipo ll (hipersensibilidad citotoxica depende de anticuerpos): cuando un fármaco
se une a las células y es reconocido por un anticuerpo , que suele ser la IgG.
Desencadena una citolisis por fijación por linfocitos T citotoxcicos.
Tipo lll (hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos) : cuando se forman
anticuerpos contra antigenos.
Se depositan en tejidos como los renales , las articulaciones y el endotelio
vascular pulmonar.
Tipo lV (hipersensibilidad de tipo retardado) estan causadas por la activacion de
linfocitos T citotoxicos y TH1.
En las primeras exposiciones no suele dar reacciones, pero en exposiciones
posteriores se pueden activar los linfocitos citotoxicos.
17. Autoinmunidad
• La autoinmunidad: se produce cuando el sistema inmunitario del organismo
ataca sus propias células.
• Existen varios fármacos y otros productos que pueden producir erupciones
cutáneas ; estas erupciones se suelen diagnosticar con eritema multiforme.
18. Inmunotoxicidad
Lesiones del sistema inmunitario, puede ser un efecto adverso de un tratamiento
o bien el efecto buscado en un tratamiento.
Con estos fármacos el margen de seguridad en cuanto a lesión en los tejidos
sanos es, por lo general, muy reducido de modo que la eficacia del tratamiento
dependerá de que las células cancerosas sean mas sensibles que los tejidos
sanos.
19. Hepatotoxicidad inducida por fármacos
• Constituye la causa mas frecuente de retirada de fármacos en estados unidos.
• Muchos de los casos de hepatitis fulminante que aparecen tras la
administración de tratamientos farmacológicos son idiosincrásicos , lo cual
dificulta identificar a los pacientes en riesgo.
Es difícil prevenir la hepatotoxicidad es que en las pruebas se usan pocos
pacientes y el rango es de 1 entre cada 10000 y 1 por cada 100000, dicho de otra
forma algunos ensayos clínicos son insuficientes.
20. Toxicidad renal inducida por fármacos
• El riñón es la principal vía de eliminación de fármacos y de sus metabolitos.
• La nefrotoxicidad suele manifestarse en forma de alteraciones en la
hemodinámica renal, daños y obstrucciones tubulares, nefropatía glomerular y
nefritis intersticial.
• La nefrotoxicidad de los medios de contraste esta relacionada con las dosis y
los pacientes con disminuciones previas al flujo sanguíneo medular renal están
expuestos a un riesgo mayor.
21. Neurotoxicidad inducida por fármacos
• Suele deberse la mayoría de las veces al uso de antineoplásicos.
• Se manifiesta en los nervios periféricos , pero también suelen hacerlo en el
SNC.
• Existe la teoría de que alteran el transito axónico y da lugar a una neuropatía
tanto sensitiva como motora.
• Los compuestos de platino pueden tener efectos tóxicos directos sobre los
nervios periféricos.
22. Toxicidad cardiovascular inducida por
fármacos
• Se han identificado tres mecanismos importantes de toxicidad cardiovascular
inducida por fármacos.
1. Interacción de muchos fármacos con los canales de potasio cardiacos lo cual
hace que se prolongue el QTc, se retarde la despolarización y se produzca una
arritmia cardiaca.
2. Algunos fármacos tienen efectos tóxicos directos sobre los miocitos.
3. Algunos son tóxicos para las válvulas cardiacas por ejemplo : Fenfluramina
ejerce un efecto anorexigeno deseado aumentando la liberación de serotonina
y reduciendo a la vez su captación.
23. Toxicidad pulmonar inducida por fármacos
• Van desde empeoramientos agudos y reversibles de síntomas asmáticos
hasta lesiones crónicas caracterizadas por remodelación de los tejidos
pulmonares y/o fibrosis.
• La respuesta a la agresión esta determinada en gran parte a la capacidad
regenerativa del órgano diana.
• Cuando el pulmón sufre lesiones reiteradas en las células de revestimiento
epitelial este se puede regenerar.
• Si se producen ciclos frecuentes de lesiones epiteliales puede acumularse
demasiado colágeno y demasiadas proteínas de matriz extracelular en los
tabiques y en los espacios alveolares, lo cual da lugar a una fibrosis.
24. Carcinogenia por fármacos
• Los fármacos que pueden causar cáncer se denominan cancerígenos.
• Un cancerígeno es una agresión química, física o biologíca que causa tipos
específicos de daños al DNA o que facilita la proliferación de células que
portan mutaciones precancerosas.
• Los iniciadores actúan dañando el DNA o interfiriendo en su replicación o en
los mecanismos de reparación de DNA.
• Si el error no se repara o se repara mal, surgen una o varias mutaciones. Si
estas afectan a un gen que controla la regulación del ciclo celular, puede
haber una transformación neoplásica.
25. Tamoxifeno
Es un modulador de receptores estrogenicos no genotoxico, constituye un
tratamiento eficaz en pacientes con cáncer de mama sensible a estrógenos.
• Este agente aumenta el riesgo de sufrir otros tumores, aun cuando el
Tamoxifeno es un antagonista de los receptores estrogenicos en la mama,
actúa como agonista parcial en otros tejidos en los que se expresa el receptor
de estrógenos, sobre todo en el útero.
• Por tanto un efecto adverso del tratamiento de cáncer de mama con
Tamoxifeno puede ser la aparición de cáncer de endometrio.
26. Teratogenia por farmacoterapia
• Es la inducción de defectos estructurales en el feto, y un teratógeno es una
sustancia que puede inducir estos defectos.
• La exposición del feto a cualquier fármaco esta determinada por la absorción,
distribución , metabolismo y excreción del fármaco de la madre y por la
capacidad del teratógeno activo de cruzar la placenta.
• El efecto del teratógeno de cualquier sustancia depende del momento del
desarrollo en que se genera la exposición.
• La organogenia se da entre la 3 y 8 semanas de gestación, y es durante este
periodo cuando los teratógenos tienen el efecto mas profundo.
27. Principios para tratar a pacientes con
toxicidad medicamentosa
• La toxicidad medicamentosa se puede tratar:
1. Reduciendo o interrumpiendo la exposicion al farmaco
2. Administrando tratamientos especificas basados en antagonizar el mecanismo
de accion del farmaco o alterar su metabolismo.
3. Administrar medidas de soporte.
La aparicion de un efecto adverso durante el tratamiento no indica necesariamente
que el efecto se deba al farmaco.
Se deben sopesar los riesgos de interrumpir su administracion con las ventajas de
seguir administrandolo.
Muchos efectos adversos se consideran tolerables y reversibles.
28. • La manera mas fácil de tratar una sobre dosis de fármaco consiste en
administrar un antagonista que bloquee la acción de un fármaco.
• También puede recurrirse al antagonismo farmacológico cuando el agente
toxico no es un agonista directo si no que aumente de forma indirecta la
concentración del ligando natural de un receptor.
• Los inhibidores de la AChE hacen que se alcance una concentracion
suprafisiologica de acetilcolina en la hendidura sinaptica y provoca un
síndrome toxico caracteristico por exceso de los efectos colinérgicos:
Bradicardia
Miosis
Hipersalivacion
Diaforesis
Diarrea
Broncoconstricción
Parálisis respiratoria
Convulsiones
29. Conclusiones y futuras vías de
investigación
• Los procesos de desarrollo siguen teniendo como objetivo descubrir compuestos
que sean a la vez eficaces y muy selectivos, y que por tanto tenga menos
posibilidades de causar efectos graves , o cuando menos indeseables, ajenos a la
diana.
• Los futuros desafíos se basan sobre todo en conocer los fundamentos de la
variedad en las respuestas.
• Con vistas a predecir que poblaciones de pacientes serán mas sensibles a una
reacción farmacológica adversa, una de las líneas que se están estudiando
consiste en encontrar correlaciones entre los polimorfismos de nucleótidos
simples (SNP) y las posibles reacciones adversas de un paciente, comparando los
SNP pacientes que sufren reacciones adversas con los de aquellos que no las
sufren.