Навчальний курс: «Молекулярна онкологія, патологія та генетика» Медична лабораторія CSD спільно з Center for research and education of translational biology and medicine (www.tbm.center ) пропонує безкоштовний курс навчальних лекцій для усіх бажаючих.

1. ГЕМОБЛАСТОЗИ
Лектор – Досенко Віктор Євгенович,
д.м.н., професор,
завідувач відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту
фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України

2. ПУХЛИНА – типовий патологічний
процес, що характеризується
безмежним та безконтрольним
поділом клітин, не пов`язаним із
структурою та функцією органу
ГЕМОБЛАСТОЗ характеризується
безмежним та безконтрольним
поділом клітин, не пов`язаним із
структурою та функцією органу

3. ГЕМОБЛАСТОЗИ – пухлини з кровотворних клітин
Первинне ураження
кісткового мозку
ЛЕЙКОЗ (ЛЕЙКЕМІЯ) ЛІМФОМА,
ЛІМФОГРАНУЛОМАТОЗ,
ЛІМФОСАРКОМА та інші
гемобластози
Вторинне ураження
кісткового мозку

6. ЛЕЙКОЗ
ГОСТРИЙ
Порушення регуляції поділу
і диференціації клітин
ХРОНІЧНИЙ
Порушення лише регуляції
поділу
Гострий мієлобластний
лейкоз
Хронічний мієлолейкоз

7. ЛЕЙКОЗ
ГОСТРИЙ
Порушення регуляції поділу
і диференціації клітин
ХРОНІЧНИЙ
Порушення лише регуляції
поділу
Гострий лімфобластний
лейкоз
Хронічний лімфолейкоз

8. ОНКОГЕННІ (ЛЕЙКОЗОГЕННІ) ФАКТОРИ
- ФІЗИЧНІ: іонізуюче
опромінення
ЕНДОГЕННІ
ЕКЗОГЕННІ
-БІОЛОГІЧНІ: ДНК та РНК-
вмісні віруси
(human T-cell leukemia virus-1
(HTLV-1), Epstein-Barr virus
(EBV), Kaposi sarcoma
herpesvirus/human herpesvirus-8
(KSHV/HHV-8)
- ХІМІЧНІ: поліциклічні та
гетероциклічні вуглеводні,
алкілюючі, ацетилюючі
сполуки, ароматичні аміни,
аміди та ін.
- хронічна імунологічна
стимуляція (хронічне
запалення)
- генетична схильність
- хромосомні хвороби
(нестабільність геному)
та ін.
ЕНДОГЕННІ
ЕКЗОГЕННІ

9. ВІРУСИ ТА ОНКОГЕНЕЗ

10. Human T-lymphotropic virus-1

11. TAX - jack-of-all trades

12. TAX - jack-of-all trades

14. Мутаційні та епігенетичні
механізми вірусного онкогенезу
HTLV-1 bZIP factor (HBZ) завершує справу,
коли Tax виходить з ладу

17. Epstein-Barr virus

19. EBV-encoded
nuclear
antigens
(EBNA)

20. Epstein–Barr virus (EBV) latent
membrane proteins

21. EBV cycle, latency states and lymphoma
Bollard, C. M. et al. (2012) T-cell therapy in the treatment of post-
transplant lymphoproliferative disease
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2012.111

22. ОНКОГЕННІ (ЛЕЙКОЗОГЕННІ) ФАКТОРИ
- ФІЗИЧНІ: іонізуюче
опромінення
ЕНДОГЕННІ
ЕКЗОГЕННІ
-БІОЛОГІЧНІ: ДНК та РНК-
вмісні віруси
(human T-cell leukemia virus-1
(HTLV-1), Epstein-Barr virus
(EBV), Kaposi sarcoma
herpesvirus/human herpesvirus-8
(KSHV/HHV-8)
- ХІМІЧНІ: поліциклічні та
гетероциклічні вуглеводні,
алкілюючі, ацетилюючі
сполуки, ароматичні аміни,
аміди та ін.
- хронічна імунологічна
стимуляція (хронічне
запалення)
- генетична схильність
- хромосомні хвороби
(нестабільність геному)
та ін.
ЕНДОГЕННІ
ЕКЗОГЕННІ

23. Алельний поліморфізм – феномен, що визначає
генетичну гетерогенність популяції та генетичну
індивідуальність кожної людини
~ 60 млн. поліморфізмів на 3.2 млрд. нуклеотидів в
геномі людини
Кожний ген може бути представлений у більш ніж
2000 варіантах

24. GWAS

25. GWAS приходять на допомогу!

26. МАШИНЕРІЯ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ

27. CDKN2A - cyclin-dependent kinase inhibitor 2A

28. et al.

29. ARID5B (AT Rich Interactive Domain 5B) -
histone H3K9Me2 demethylase

33. ГОЛОВНІ МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ
ПРОТООНКОГЕНІВ
1. Транслокація в ділянку активної транскрипції
Наприклад, перенос гену myc з 8 на 14 хромосому в ділянку
генів легких ланцюгів імуноглобулінів  збільшення
експресії myc  активація поділу (лімфома Беркіта)
Транслокація гена abl з 9 на 22 хромосому  надлишкова
продукція ABL (тир-ПК)  активація поділу (хронічний
мієлолейкоз)

35. РЕАРАНЖИРУВАННЯ
ГЕНІВ, ЩО КОДУЮТЬ
ІМУНОГЛОБУЛІНИ, ПІД
ЧАС АНТИГЕННОЇ
СТИМУЛЯЦІЇ В-
ЛІМФОЦИТІВ
СОМАТИЧНА
РЕКОМБІНАЦІЯ –
НЕ МУТАЦІЯ!

37. Кількість можливих комбінацій Т-клітинного рецептору –
3 х 1022
Якщо припустити, що 99% рецепторів будуть реагувати із
власними антигенами, то лишиться
3 х 1020 комбінацій!
РЕАРАНЖИРУВАННЯ ГЕНІВ, ЩО КОДУЮТЬ
Т-КЛІТИННИЙ РЕЦЕПТОР, ПІД ЧАС
АНТИГЕННОЇ СТИМУЛЯЦІЇ Т-ЛІМФОЦИТІВ

38. ПРИНЦИП РОБОТИ СИСТЕМА Rag-ПРОТЕЇНІВ
(Recombination activating gene)

39. АНТИГЕННА СТИМУЛЯЦІЯ В-ЛІМФОЦИТІВ ПІДВИЩУЄ
ЕКСПРЕСІЮ ІНДУЦИБЕЛЬНОЇ ЦИТИДИН-ДЕЗАМІНАЗИ
...
ТА ІНДУКУЄ ТРАНСЛОКАЦІЮ ПРОТООНКОГЕНА
C-MYC з 8-ї хромосоми на 14-ту !!!

42. ВИД ГЕМОБЛАСТОЗУ ХАРАКТЕРНІ ГЕНЕТИЧНІ ОЗНАКИ
B-cell acute lymphoblastic
leukemia/lymphoma
Транслокація t(12;21) CBFα та ETV6 (у 25%
випадків)
T-cell acute lymphoblastic
leukemia/lymphoma
Різні хромосомні транслокації, соматична
рекомбінація NOTCH1 (50% to 70%)
Burkitt lymphoma Транслокація c-MYC та lg-локуса t(8;14)
Follicular lymphoma t(14;18) з утворенням BCL2-IgH fusion gene
Mantle cell lymphoma t(11;14) з утворенням CyclinD1-IgH fusion
gene
Extranodal marginal zone
lymphoma
t(11;18), t(1;14) та t(14;18) з утворенням
MALT1-IAP2, BCL10-IgH та MALT1-IgH
fusion genes, відповідно

45. The biogenesis of chromosome
translocations
Vassilis Roukos & Tom Misteli
Nature Cell Biology 16, 293–300 (2014)

49. СpG острівці та
метилювання

50. МЕТИЛЮВАННЯ ДНК

51. ПРИНЦИП ДІЇ РІЗНИХ ДНК-
МЕТИЛТРАНСФЕРАЗ (DNMT)

52. Драматичні
зміни
метилювання
геному
пронуклеусів
під час
фертилізації

54. Активне деметилювання –
ключовий механізм утворення
плюріпотентної клітини

55. Ten-Eleven Translocation (TET) та
гострий мієлолейкоз

56. TET та активне деметилювання

59. СТАРІННЯ В КУЛЬТУРІ

62. Cells 2020, 9(3), 671