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Détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique métastatiquePascale Cervera, Jean-François FléjouService d’Anatomie Pathologique, hôpital Saint-Antoine
Pourquoi ?
Cancer gastrique (et oeso-gastrique)  Reste fréquent, et reste de très mauvais pronostic Survie médiane des formes avancées inférieure à 10% malgré chimiothérapie Expression HER2 réputée similaire à celle du cancer du sein Trastuzumab efficace dans des modèles pré-cliniques
Schéma de l’étude ToGA Phase III internationale multicentrique, randomisée, ouverte 5-FU ou capécitabinea+ cisplatine (n=290) CG avancé HER2-positif(n=584) 3807 patients  810 HER2-positif (22,1%) R 5-FU ou capécitabinea+ cisplatine + trastuzumab (n=294) Paramètres de stratification ,[object Object]
gastrique vs jonction œsogastrique
mesurable vs non mesurable
état général ECOG 0-1 vs 2
capécitabine vs 5-FUVan  Cutsem E et al. ASCO 2009 a choisis en fonction du jugement de l’investigateur Bang YJ, Lancet 2010
Algorithme des tests HER2 dans ToGA Echantillon de tumeur IHC 0 +1 +2 +3 FISH + - Considérécommeéligiblepour le traitement Scoring d’après Hoffmann et al. Histopathology2008
Taux de HER2-positivité dans ToGA 3807 biopsies            22% HER2 +  concordance : IHC et FISH 87% ,[object Object]
33%   JOGvs   21% estomac 		p<0,001
32% intestinalvs   6%  diffus 		p<0,001
 Europe               =        Asie Bang Y et al. ASCO 2009;4556a
0,0 Trastuzumab et cancer gastrique IHC 3+ et/ou FISH+ Résultats phase III  ToGA            Objectif principal survie globale ( 10 mois => 13 mois) 1,0 FU/cap +  cisplat   +  trastuzumab n= 294 FU/cap +  cisplat                            n= 290 0,8 13,8 mois 0,6 nements RR = 0,74 (IC: 0,60 - 0,91) 11,1 mois p = 0,0046 0,4 é v É 0,2 Mois 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Van  Cutsem E et al. ASCO 2009
Trastuzumab et cancer gastriqueCritères d’efficacité * Odds ratio Van Cutsem E et al. ASCO 2009
Trastuzumab et cancer gastrique Survie globale selon le statut HER2 Sous-groupes SG Médiane  (mois) Hazardratio IC 95% N Tous 11,1 13,8 vs 0,74 584 0,60, 0,91 Analyse pré-planifiée IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- 7,2 10,2 10,8 12,3 17,7 10,6 8,7 12,3 17,9 17,5 vs vs vs vs vs 0,92 1,24 0,75 0,58 0,83 0,48, 1,76 0,70, 2,20 0,51, 1,11 0,41, 0,81 0,20, 3,38 61 70 159 256 15 Analyse exploratoire 8,7 11,8 10,0 16,0 vs vs 1,07 0,65 0,70, 1,62 0,51, 0,83 131 446 IHC0 ou 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ ou IHC3+ 0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5 Favorise Trastuzumab Ne favorise pas Trastuzumab RR (Risk ratio) Van  Cutsem E et al. ASCO 2009
Survie globale pour IHC2+/FISH+ou IHC3+ (analyse exploratoire) SGmédiane 16,011,8 Evènement 1,0 HR 0,65 Evènements 120136 IC 95% 0,51-0,83 0,9 FC + H 0,8 0,7 FC 0,6 16 0,5 0,4 0,3 0,2 11,8 16,0 0,1 0,0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Temps (mois) Nb. à risque 11 3 218 198 4 0 5 3 12 4 20 11 228 218 196 170 170 141 142 112 12296 100 75 84 53 65 39 51 28 1 0 0 0 39 20 28 13 Van Cutsem E et al. ASCO 2009
Algorithme des tests HER2 HER2Recommandé dans AMM Echantillon de tumeur IHC 0 +1 +2 +3 FISH ou SISH Éligiblepour AMM trastuzumab + - Scoring d’après Hoffmann et al. Histopathology2008
Taux de positivité de HER2 dans l’étude ToGA Analyse Exploratoire Population ToGA Population cible (IHC 2+/FISH+  or IHC 3+) Eligible pourToGA (IHC 3+ et/ouFISH+) 16% 22% IHC 0/FISH+  ou IHC 1+/FISH+ 6% 78% 78% Non eligible pour ToGA Non eligible pour ToGA Chung H, et al. European Journal of Cancer Supplements 2009; 7(2):364.
Caractéristiques de HER2 dans le cancer gastrique
Un score HER2 spécifique Un statut Her2 positif, est présent  dans 11% des cancers gastriques si le score Her2 (3+ si >30%)  est décalqué du score appliqué dans le sein…… dans 16 à 22% si le score Her2 est adapté.
Cette positivité est plus fréquente  	- dans les cancers oeso-gastriques (33% versus 21% des cancers gastriques)  	- dans les cancers "intestinaux" bien différenciés (32% versus 6% des cancers de type mixte ou diffus). Rüschoff J, Dietel M, baretton G et al. HER2 diagnostics in gastric cancer – guideline validation and development of standardized  immunohistochemical testing.Virchows Arch. 2010 Jul 28;[Epub Ahead of Print]
L’hétérogénéité tumorale est une caractéristique  des adénocarcinomes de l’estomac World Health organization classification of tumours. Gastric Carcinoma.Fenoglio Preiser et al. Tumours of the digestive system  edited by Hamilton and Aaltonen
Type de marquage L’immunomarquage doit être membranaire,  	- mais il peut être incomplet, contrairement au cancer du sein.  Il est fréquemment latéral ou baso-latéral, même lorsqu’il est intense.  (1) Hofmann M, Stoss O, Büttner R, et al. Assessment of HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study.  Histopathology 2008; 52:797-805. (2) Rüschoff J, Dietel M, baretton G et al. HER2 diagnostics in gastric cancer – guideline validation and development of  standardized immunohistochemical testing.Virchows Arch. 2010 Jul 28;[Epub Ahead of Print]
Un immunomarquage membranaire incomplet ,[object Object],ou « marquage en U(1) ». (1) Hofmann M, Stoss O, Büttner R, et al. Assessment of HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study.  Histopathology 2008; 52:797-805.
Hétérogénéité tumorale,  Hétérogénéité de l’immunomarquage Type d’immunomarquage:  incomplet, latéral ou baso-latéral Ces spécificités sont à l’origine de l’adaptation à l’estomac du score de positivité du statut HER2
Critères d’exclusion du score Her2
Exclure de la détermination du score Her2 ,[object Object]
non membranaire
seulement basal,
cytoplasmique, nucléaire ou luminal (1),Rüschoff J, Nagelmeier I, Baretton G, Dietel M, Höfler H, Schildhaus HU, Büttner R, Schlake W, Stoss O, Kreipe HH, HER2 testing in gastric cancer. What is different in comparison to breast cancer? Pathologe. 2010 May;31(3):208-17.
Exclure de la détermination du score Her2 un marquage dans des zones d’altérations du tissu :  nécrose, artéfacts d’écrasement, de bordure. ,[object Object]
du tissu non tumoral comme celui de la métaplasie intestinale ou de plages de régénération au contact d’une ulcération,[object Object]
Biopsies un nombre minimum de 5 à 8 biopsies doit être impérativement réalisé pour diagnostiquer un cancer et….. réaliser un score Her2 ,[object Object],Disponible sur le site http://www.tncd.org/ en date du 26/03/2010)
Détermination du score HER2 : sur une biopsie  la positivité et le score HER2 ne reposent pas  sur unpourcentage de cellules immunomarquées  mais seulementsurl’intensité du marquage d’au moins 5 cellules adjacentes.
Pièce opératoire La zone analysée doit refléter : la prolifération tumorale  son extension   inclure +++ la composante de différentiation intestinale.
Détermination du score HER2 : sur une pièce opératoire la positivité et le score Her2 reposent sur : un pourcentage de cellules immunomarquées d’au moins 10%,  sur l’intensité du marquage  (1) Hofmann M, Stoss O, Büttner R, et al. Assessment of HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study.  Histopathology 2008; 52:797-805. (2) Rüschoff J, Dietel M, baretton G et al. HER2 diagnostics in gastric cancer – guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing.Virchows Arch. 2010 Jul 28;[Epub Ahead of Print]
FORTE (au 2.5x–5x) SCORE 3+ Immunohistochimie: Critères de score IMMUNOMARQUAGE TUMORAL MEMBRANAIRE SPECIFIQUE (DISTINCT ET INTERCELLULAIRE)  ABSENCE DE MARQUAGE (au 40x) SCORE 0 IMMUNOMARQUAGE COMPLET, BASOLATERAL ou LATERAL DIFFICILEMENT VISIBLE(au 40x) INTENSITE DU MARQUAGE(non équivoque et membranaire)   FAIBLE à MODEREE(au 10x–20x) SCORE 1+ SCORE 2+ Avec au moins: ,[object Object]
10% des cellules tumorales das les échantillons chirurgicaux.,[object Object]

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  • 1. Détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique métastatiquePascale Cervera, Jean-François FléjouService d’Anatomie Pathologique, hôpital Saint-Antoine
  • 3. Cancer gastrique (et oeso-gastrique) Reste fréquent, et reste de très mauvais pronostic Survie médiane des formes avancées inférieure à 10% malgré chimiothérapie Expression HER2 réputée similaire à celle du cancer du sein Trastuzumab efficace dans des modèles pré-cliniques
  • 4.
  • 5. gastrique vs jonction œsogastrique
  • 6. mesurable vs non mesurable
  • 8. capécitabine vs 5-FUVan Cutsem E et al. ASCO 2009 a choisis en fonction du jugement de l’investigateur Bang YJ, Lancet 2010
  • 9. Algorithme des tests HER2 dans ToGA Echantillon de tumeur IHC 0 +1 +2 +3 FISH + - Considérécommeéligiblepour le traitement Scoring d’après Hoffmann et al. Histopathology2008
  • 10.
  • 11. 33% JOGvs 21% estomac p<0,001
  • 12. 32% intestinalvs 6% diffus p<0,001
  • 13. Europe = Asie Bang Y et al. ASCO 2009;4556a
  • 14. 0,0 Trastuzumab et cancer gastrique IHC 3+ et/ou FISH+ Résultats phase III ToGA Objectif principal survie globale ( 10 mois => 13 mois) 1,0 FU/cap + cisplat + trastuzumab n= 294 FU/cap + cisplat n= 290 0,8 13,8 mois 0,6 nements RR = 0,74 (IC: 0,60 - 0,91) 11,1 mois p = 0,0046 0,4 é v É 0,2 Mois 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Van Cutsem E et al. ASCO 2009
  • 15. Trastuzumab et cancer gastriqueCritères d’efficacité * Odds ratio Van Cutsem E et al. ASCO 2009
  • 16. Trastuzumab et cancer gastrique Survie globale selon le statut HER2 Sous-groupes SG Médiane (mois) Hazardratio IC 95% N Tous 11,1 13,8 vs 0,74 584 0,60, 0,91 Analyse pré-planifiée IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- 7,2 10,2 10,8 12,3 17,7 10,6 8,7 12,3 17,9 17,5 vs vs vs vs vs 0,92 1,24 0,75 0,58 0,83 0,48, 1,76 0,70, 2,20 0,51, 1,11 0,41, 0,81 0,20, 3,38 61 70 159 256 15 Analyse exploratoire 8,7 11,8 10,0 16,0 vs vs 1,07 0,65 0,70, 1,62 0,51, 0,83 131 446 IHC0 ou 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ ou IHC3+ 0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5 Favorise Trastuzumab Ne favorise pas Trastuzumab RR (Risk ratio) Van Cutsem E et al. ASCO 2009
  • 17. Survie globale pour IHC2+/FISH+ou IHC3+ (analyse exploratoire) SGmédiane 16,011,8 Evènement 1,0 HR 0,65 Evènements 120136 IC 95% 0,51-0,83 0,9 FC + H 0,8 0,7 FC 0,6 16 0,5 0,4 0,3 0,2 11,8 16,0 0,1 0,0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Temps (mois) Nb. à risque 11 3 218 198 4 0 5 3 12 4 20 11 228 218 196 170 170 141 142 112 12296 100 75 84 53 65 39 51 28 1 0 0 0 39 20 28 13 Van Cutsem E et al. ASCO 2009
  • 18. Algorithme des tests HER2 HER2Recommandé dans AMM Echantillon de tumeur IHC 0 +1 +2 +3 FISH ou SISH Éligiblepour AMM trastuzumab + - Scoring d’après Hoffmann et al. Histopathology2008
  • 19. Taux de positivité de HER2 dans l’étude ToGA Analyse Exploratoire Population ToGA Population cible (IHC 2+/FISH+ or IHC 3+) Eligible pourToGA (IHC 3+ et/ouFISH+) 16% 22% IHC 0/FISH+ ou IHC 1+/FISH+ 6% 78% 78% Non eligible pour ToGA Non eligible pour ToGA Chung H, et al. European Journal of Cancer Supplements 2009; 7(2):364.
  • 20. Caractéristiques de HER2 dans le cancer gastrique
  • 21. Un score HER2 spécifique Un statut Her2 positif, est présent dans 11% des cancers gastriques si le score Her2 (3+ si >30%) est décalqué du score appliqué dans le sein…… dans 16 à 22% si le score Her2 est adapté.
  • 22. Cette positivité est plus fréquente - dans les cancers oeso-gastriques (33% versus 21% des cancers gastriques) - dans les cancers "intestinaux" bien différenciés (32% versus 6% des cancers de type mixte ou diffus). Rüschoff J, Dietel M, baretton G et al. HER2 diagnostics in gastric cancer – guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing.Virchows Arch. 2010 Jul 28;[Epub Ahead of Print]
  • 23. L’hétérogénéité tumorale est une caractéristique des adénocarcinomes de l’estomac World Health organization classification of tumours. Gastric Carcinoma.Fenoglio Preiser et al. Tumours of the digestive system edited by Hamilton and Aaltonen
  • 24. Type de marquage L’immunomarquage doit être membranaire, - mais il peut être incomplet, contrairement au cancer du sein. Il est fréquemment latéral ou baso-latéral, même lorsqu’il est intense. (1) Hofmann M, Stoss O, Büttner R, et al. Assessment of HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52:797-805. (2) Rüschoff J, Dietel M, baretton G et al. HER2 diagnostics in gastric cancer – guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing.Virchows Arch. 2010 Jul 28;[Epub Ahead of Print]
  • 25.
  • 26. Hétérogénéité tumorale, Hétérogénéité de l’immunomarquage Type d’immunomarquage: incomplet, latéral ou baso-latéral Ces spécificités sont à l’origine de l’adaptation à l’estomac du score de positivité du statut HER2
  • 28.
  • 31. cytoplasmique, nucléaire ou luminal (1),Rüschoff J, Nagelmeier I, Baretton G, Dietel M, Höfler H, Schildhaus HU, Büttner R, Schlake W, Stoss O, Kreipe HH, HER2 testing in gastric cancer. What is different in comparison to breast cancer? Pathologe. 2010 May;31(3):208-17.
  • 32.
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  • 37. Détermination du score HER2 : sur une biopsie la positivité et le score HER2 ne reposent pas sur unpourcentage de cellules immunomarquées mais seulementsurl’intensité du marquage d’au moins 5 cellules adjacentes.
  • 38. Pièce opératoire La zone analysée doit refléter : la prolifération tumorale son extension inclure +++ la composante de différentiation intestinale.
  • 39. Détermination du score HER2 : sur une pièce opératoire la positivité et le score Her2 reposent sur : un pourcentage de cellules immunomarquées d’au moins 10%, sur l’intensité du marquage (1) Hofmann M, Stoss O, Büttner R, et al. Assessment of HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52:797-805. (2) Rüschoff J, Dietel M, baretton G et al. HER2 diagnostics in gastric cancer – guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing.Virchows Arch. 2010 Jul 28;[Epub Ahead of Print]
  • 40.
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  • 42.
  • 43.
  • 44.
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  • 46. Silver In Situ Hybridization CH 17 HER2 CH 17 HER2 G. Monges
  • 47. Dual In Situ Hybridation
  • 48. Hybridation in situ fluorescente
  • 49.
  • 50. Recommandations Tout patient avec cancer gastrique « avancé » et/ou métastatique doit être testé pour HER2 Il convient de réaliser au moins 5 à 8 biopsies endoscopiques pour les cancers inopérables . L’imunohistochimie (IHC) doit être le test initial Permet la localisation de zones HER2 positives dans des tumeurs hétérogènes (nombre de biopsies +++ ) Le système de scoring est différent de celui du cancer du sein (10%, membranaire incomplet ou complet)
  • 51. Recommandations Les tumeurs IHC 2+ doivent être testées par SISH ou FISH Le test doit être réalisé dans des laboratoires entrainés et participant à des contrôles de qualité externes Les résultats doivent être rendus rapidement (idéalement 5 jours).