Diabète de type II
Physiopathologie
FMC Diabète
Touggourt - Mars 2012
Hakim HITACHE, Médecine Interne,
Constantine
Plantons le décor !
Glucagon
Insuline
Cellule
b
Glucose GLUT
(transporteur
du Glucose)
Déficit insulinique Insulino-résistance
Îlot de Langher...
Qui des 2 déclenche le diabète ?
Adaptation de Saltiel et al., Diabetes 1996;45:1661-69.
Diabète de type 2 : évolution à partir des
anomalies sous-jacentes
L’Insulinorésistance et le
dysfonctionnement des
cellules sont 2 portes
d’entrée dans le cercle
vicieux de la maladie :
Insulino- résistance
AGL
Declin
de la
fonction
-
cellulaire
Augmentation
de la
glycémie
Hyperglycémie
progression
de la
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Premier acte:
L’insulinorésistance .
Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités
a
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Tyrosine
kinase
IRS-1
IRS-2
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Facteurs génétiques
PI3-...
les facteurs acquis :
● Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero
● Facteurs physiologiques : Âge, grossesse...
Mode d’action :
● ( nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme
(down regulation) = rôle mineur
● anomalie fonct...
i
IRS1
PI3
-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
les facteurs génétiques :
● Polymorphisme des IRS
● Mutations du récepteur (Très rares)
Rôle des Acides Gras Libres
dans
L’Insulinorésistance
● Randle (1963) :
In vitro : m captation du Glucose en présence d’AGL en
excès. compétition ?
en fait, défaut de GLUT4 en ...
i
IRS1
PI3
-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
Acides Gras
Libres
Citrate
Acyl-CoA
Cytokin...
 Activation de la phosphorylation du substrat majeur du
récepteur de l’Insuline, IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du
Glu...
Foie
Acides Gras Libres
●Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Néoglucogénèse
Inhibition de
l’oxydation
du glucose
IRS1
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L’ ADIPONECTINE,
un autre acteur ?
découverte en 1995
Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.
Adiponectine
(trimères/multimères)
Foie
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AdipoR2 AMP kinase
-( Production Glucose
-&Oxydation lipidique
-(Triglycér...
Facteurs génétiques
(chromosome 3)
Facteurs d’environnement
:
Régime hyperlipidique,
sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
Insu...
Le tissu adipeux, un Acteur central...
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Leptine
TNFα
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(Complement D )
Plasminoge...
Entracte !!!
Deuxième acte:
Le Déficit insulinique .
Déficit relatif (?) / Insulinorésistance
Déficit absolu / réduction du pool β insulaire
JP Haulot
01/04
la carence en insuline précède la découverte du DII
(étude UKPDS n°16) :
Diagnostic du diabète
100%
40 - 5...
La capacité de réponse des cellules b diminue bien avant le
stade d’intolérance glucidique :
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● Facteurs
génétiques.
● Facteurs acquis.
● Les Formes Monogéniques sont rares :
● Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)
- HNF 4a (MODY 1)
- HNF 1a (MODY 3)
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Glucos
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Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule b :
Ca+
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K+ K+ K+ K+
dépolarisation
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1-Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le
fœtus:
- L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome
plur...
2- Place de l’Amyloïdose :
● La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 …
mais décrit seulement en 1986-88.
● Le dépôt ...
Dépôt amyloïde
Dépots amyloïdes
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ILOT DE SUJET SAIN
3- Place des AGL : LIPOTOXICITE !
● A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose:
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4- Place de l’hyperglycémie chronique :
. Glucotoxicité
● L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,
● L’Hyper...
Effet physiopathologique de l’hyperglycémie chronique
● Atteinte endothéliale1-3
● Dyslipidemie4,5
● Thrombogenése accentu...
Multiplication des Çb
reponse au glucose
Alimentation riche en Lipides / Glucides
GLP1
Accumulation d’AG
et Triglycérides
...
LES INCRETINES,
L’invité surprise!
La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK):
facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet
insulino...
De la physiopathologie découle les principaux modes
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Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE

  1. 1. Diabète de type II Physiopathologie FMC Diabète Touggourt - Mars 2012 Hakim HITACHE, Médecine Interne, Constantine
  2. 2. Plantons le décor !
  3. 3. Glucagon Insuline Cellule b Glucose GLUT (transporteur du Glucose) Déficit insulinique Insulino-résistance Îlot de Langherans Glucagon
  4. 4. Qui des 2 déclenche le diabète ?
  5. 5. Adaptation de Saltiel et al., Diabetes 1996;45:1661-69. Diabète de type 2 : évolution à partir des anomalies sous-jacentes
  6. 6. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont 2 portes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie :
  7. 7. Insulino- résistance AGL Declin de la fonction - cellulaire Augmentation de la glycémie Hyperglycémie progression de la maladie Perte du contrôle glycémique D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.
  8. 8. Premier acte: L’insulinorésistance .
  9. 9. Récepteur Insuline / IGF1 2 Sous-unités a 2 Sous-unités b Tyrosine kinase IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 Facteurs génétiques PI3-K MAPkinase Insuline GAB-1 Phosphorylation Facteurs acquis
  10. 10. les facteurs acquis : ● Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero ● Facteurs physiologiques : Âge, grossesse. ● Facteurs environnementaux : - Alimentation, - Sédentarité, - Obésité. ● Facteurs pathologiques : - Stress, infections : , - Corticoïdes, Adrénaline , - Hyperglycémie chronique, - Hyperlipémie et les cytokines.
  11. 11. Mode d’action : ● ( nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur ● anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase). ● anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire.
  12. 12. i IRS1 PI3 -K GLUT 4 Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …)
  13. 13. les facteurs génétiques : ● Polymorphisme des IRS ● Mutations du récepteur (Très rares)
  14. 14. Rôle des Acides Gras Libres dans L’Insulinorésistance
  15. 15. ● Randle (1963) : In vitro : m captation du Glucose en présence d’AGL en excès. compétition ? en fait, défaut de GLUT4 en surface ● k [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven). ● Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en triglycérides : X 6 dans DII Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20
  16. 16. i IRS1 PI3 -K GLUT 4 Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) Acides Gras Libres Citrate Acyl-CoA Cytokines Malonyl-CoA TG
  17. 17.  Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de l’Insuline, IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du Glucose.  L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose (, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)  L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).  des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose.
  18. 18. Foie Acides Gras Libres ●Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA) Néoglucogénèse Inhibition de l’oxydation du glucose IRS1 Signal insulinique GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire) Dyslipidémie ( HDL, VLDL) T A ATP, Acétyl-CoA, Citrate ADIPONECTINE IL-6, TNF a, Résistine
  19. 19. L’ ADIPONECTINE, un autre acteur ? découverte en 1995 Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.
  20. 20. Adiponectine (trimères/multimères) Foie AdipoR1 AdipoR2 AMP kinase -( Production Glucose -&Oxydation lipidique -(Triglycérides - Stimule la captation de Glucose -&Oxydation lipidique -(Triglycérides AMP kinase (IRIRS1 Muscle L’ ADIPONECTINE,
  21. 21. Facteurs génétiques (chromosome 3) Facteurs d’environnement : Régime hyperlipidique, sédentarité Hypo-Adiponectinémie InsulinoRésistance Dyslipi démie HTA DT2
  22. 22. Le tissu adipeux, un Acteur central... Adipo se tissue IL- 6 Adiponectine Leptine TNFα Adipsine (Complement D ) Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Resistine Acides gras libres Insuline Angiotensinogène Lipoproteine lipase Acide lactique Inflammation diabete de type 2 Hypertension Troubles lipidiques Thrombose Athérosclérose Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
  23. 23. Entracte !!!
  24. 24. Deuxième acte: Le Déficit insulinique .
  25. 25. Déficit relatif (?) / Insulinorésistance Déficit absolu / réduction du pool β insulaire
  26. 26. JP Haulot 01/04 la carence en insuline précède la découverte du DII (étude UKPDS n°16) : Diagnostic du diabète 100% 40 - 50% Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type II diabetes. Diadetes,2003,52,102-110
  27. 27. La capacité de réponse des cellules b diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique : Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4 10 16 22 24 Percentagedecrease 2-h plasma glucose (mmol/L) 6 8 12 14 18 20 NGT IGT b-cell response (DI) Insulin sensitivity (IR) T2D
  28. 28. ● Facteurs génétiques. ● Facteurs acquis.
  29. 29. ● Les Formes Monogéniques sont rares : ● Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4a (MODY 1) - HNF 1a (MODY 3) - HNF 1b (MODY 5) ● Les cytopathies mitochondriales ● Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes ● Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…) Diabète type I lent (LADA) 2 à 5 % 0,5 à 2 % 5 à 10 % Les facteurs génétiques :
  30. 30. Glucos e GLUT 2 Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule b : Ca+ + AT P K+ K+ K+ K+ dépolarisation K + Canal potassique ATP dépendant / SUR Dégranulation de l’insuline cellule b K + Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII : UCP2 -
  31. 31. 1-Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus: - L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome plurimétabolique et de diabète de type II. - La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ». ↳ dysfonction mitochondriale des Çb , production de ROS intra-mitochondriaux ↳ diminution de la masse β insulaire ? Les facteurs acquis :
  32. 32. 2- Place de l’Amyloïdose : ● La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais décrit seulement en 1986-88. ● Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII ! ● C’est une protéine b cellulaire coproduite avec l’insuline. ● En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose.
  33. 33. Dépôt amyloïde
  34. 34. Dépots amyloïdes ILOT DE DIABETIQUE ILOT DE SUJET SAIN
  35. 35. 3- Place des AGL : LIPOTOXICITE ! ● A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose: &Acyl-CoA a exocytose. ● A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle): désensibilisation des canaux potassiques, réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase, effet découplant sur la mitochondrie (UCP2). - Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation - L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire a apoptose des Çb .
  36. 36. 4- Place de l’hyperglycémie chronique : . Glucotoxicité ● L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline, ● L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue : affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çb Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline Production de radicaux libres (ROS) Accumulation d’AGE ( Advanced Glyco End products ) ↳ Production d’Interleukine Il-1β a prolifération à court terme a apoptose à long terme des Çb .
  37. 37. Effet physiopathologique de l’hyperglycémie chronique ● Atteinte endothéliale1-3 ● Dyslipidemie4,5 ● Thrombogenése accentuée6 ● Adhésion moléculaires augmentée7 Atteinte endothéliale Dyslipidemie Thrombogenése accentuée Adhésion moléculaires augmentée
  38. 38. Multiplication des Çb reponse au glucose Alimentation riche en Lipides / Glucides GLP1 Accumulation d’AG et Triglycérides APOPTOSE Background génétique
  39. 39. LES INCRETINES, L’invité surprise!
  40. 40. La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK): facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet insulinotrope. Ç K (duodénum) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) Ç L (jéjunum-iléon) GLP-1 (glucagon like-peptide-1) Stimule insulinosécrétion / glucose Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial Réduit la prise alimentaire Ralenti la vidange gastrique
  41. 41. De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. : Gluco se Tissu adipeux Grê le Estom ac Fo ie Sulphonylurées et glinides Biguanides Musc le Pancre as Insuli ne Inhibiteurs de l’a-glucosidase Glitazones GLP1 et inhibiteurs DDPIV
  42. 42. Rien oublié …
  43. 43. Anomalies de sécrétion du glucagon ●Il existe une hyperglucagonémie relative dans le DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion de glucagon est précoce et précède l’apparition du DT2

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