Diabète de type II
Physiopathologie
HITACHE Hakim
Médecine Interne
hitachehakim@gmail.com
Formation Intensive en Diabétolo...
Avertissement :
 Ce diaporama n’est qu’un support pédagogique
destiné à l’illustration de ce cours.
 L’essentiel du cour...
MECANISME DU DT 1
Trop Facile !
Variant CBV1 de la famille des
entérovirus “coksackie B”
Les Virus coksackies B semblent
impliquées dans la genèse du
diab...
MECANISME DES DT 2
Pas Facile !
Ce qui est simple est faux,
ce qui est complexe est
incompréhensible !
Ce n’est pas de moi…
LA SCENE DE CRIME
L’enquête de police:
- 18
Glucagon
Insuline
Cellule β
Glucose GLUT
(transporteur
du Glucose)
Déficit insulinique Insulino-résistance
Îlot de Langher...
0
20
40
60
80
100
−10 −9 −8 −7 −6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6
Years
β-CellFunction(%β)
UK Prospective Diabetes Study (UKP...
0
50
100
150
200
250
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Années de DS
Fonctionβ(%)
Insulino Résistance
Insulinosecrétion
ß Cell Func...
La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant le stade
d’intolérance glucidique :
100
90
80
70
60
50
40
30
20
1...
Il y a des traces de violence
avant la mort
L’Insulinorésistance et le
dysfonctionnement des
cellules sont 2 portes d’entrée
dans le cercle vicieux du
diabète
Insulino- résistance
AGL
Declin
de la
fonction
β -cellulaire
Augmentation
de la
glycémie
Hyperglycémie
progression
de la
m...
Première Piste:
L’Insulinorésistance
Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités α
2 Sous-unités β
Tyrosine kinase IRS-1
IRS-2
IRS-3
IRS-4
Facteurs génétiquesFacte...
les facteurs acquis :les facteurs acquis :
 Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in uteroFacteurs acquis in ute...
Mécanismes d’action :Mécanismes d’action :
 DDim.im. nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinismenombre de récep...
i
IRS1
PI3-KPI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
les facteurs génétiques :les facteurs génétiques :
1. Polymorphisme des IRS
2. Mutations du récepteur (Très rares)
Rôle des
Acides Gras Libres
dans L’Insulinorésistance
******Randle (1963) : In vitroRandle (1963) : In vitro
 captation du Glucose en présence d’AGL en excès.captation du Glu...
i
IRS1
PI3-KPI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
Acides Gras Libres
 Citrate
Acyl-CoA
C...
1.1. Activation de la phosphorylation du substrat majeur duActivation de la phosphorylation du substrat majeur du
récepteu...
FoieFoie
 Acides Gras Libres
↑Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Néoglucogénèse
Inhibition de
l’oxydation
du glucose
IRS1
...
L’ ADIPONECTINE,
découverte en 1995découverte en 1995
Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.Molécule de ty...
 AdiponectineAdiponectine
(trimères/multimères)(trimères/multimères)
FoieFoie
AdipoR1AdipoR1
AdipoR2AdipoR2 AMP kinaseAM...
Facteurs génétiques
(chromosome 3)
Facteurs d’environnement :
Régime hyperlipidique,
sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
Insu...
Le Tissu Adipeux
Le Commanditaire :
Adipose
tissue
 IL-6
 Adiponectine
 Leptine
 TNFα
 Adipsine
(Complement D )
 Plasminogen
activator inhibitor-1
(PAI-...
Entracte !!!
Deuxième Piste:
Le Déficit insulinique  
Déficit relatif (?)
Insulinorésistance
Déficit absolu
réduction du pool β insulaire
JP Haulot
01/04
la carence en insuline précède la
découverte du DII (étude UKPDS n°16) :
Diagnostic du diabète
100%
40 - 5...
La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant le stade
d’intolérance glucidique :
Adapted from Ferrannini E et ...
 Facteurs génétiques.Facteurs génétiques.
 Facteurs acquis.Facteurs acquis.
 Les Formes MonogéniquesLes Formes Monogéniques sont rares :sont rares :
 Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)Les MODY : - ...
Glucose
GLUT 2
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule β :
Ca++
ATP
K+ K+ K+ K+
dépolarisation
K+
Canal ...
1.Place du diabète gestationnel et du RCIU
2.Place de l’Amyloïdose *
3.Place des AGL***
4.4.Place de l’hyperglycémie chron...
L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de DT2
La malnutrition fœtale (carence protéique ou
hypovascularisation plac...
 La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais
décrite seulement en 1986-88.
 Le dépôt amyloïde est retrouvé chez...
- 18
- 18
Dépôt amyloïde
Dépots amyloïdes
ILOT DE DIABETIQUE
ILOT DE SUJET SAIN
1.1. A court terme, Les AGLA court terme, Les AGL potentialisentpotentialisent la sécrétionla sécrétion
2.2. A long terme,...
1.1. L’Hyperglycémie aïgue stimule laL’Hyperglycémie aïgue stimule la
sécrétion d’insuline.sécrétion d’insuline.
2.2. L’Hy...
Une troisième piste ,
LES INCRETINES !
Les Incrétines (GIP,GLP-1, CCK):Les Incrétines (GIP,GLP-1, CCK):
1.1. Ç K (duodénum)Ç K (duodénum) ⇒⇒ GIP (Glucose-depende...
Glucose
Tissu adipeux
Grêle
Estomac
Foie
Sulphonylurées et
glinides
Biguanides
Muscle
PancreasInsuline
Inhibiteurs de l’α-...
Rien oublié …
Anomalies de sécrétion du glucagon
 Il existe une hyperglucagonémie relative dans le
DT2 qui reflète une anomalie de la r...
CONCLUSION
Il faut bien conclure !
Il n’y a pas un diabète
mais des diabètes.
Notre Bilan des courses :
 DT1 Auto-immun.
 DTSII « Diabésité » 2/3 des DTII,
facteurs environnementaux.
 DTSIII toutes...
Le DTSII ou « Diabésité »
 La sur bouffe notamment des
graisses
 La mal bouffe des graisses huile de
PALME (végétale!)
...
L’effet NICOTINE
Ac. Palmitique, Fructose…
Action sur le SNC
Diminution de la volonté
Grignotage
Addiction
Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013
Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013
Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013
Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013
Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013
Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013
Prochain SlideShare
Chargement dans…5
×

Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013

1 782 vues

Publié le

DT2 PHYSIOPATH

Publié dans : Santé & Médecine
  • Soyez le premier à commenter

Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013

  1. 1. Diabète de type II Physiopathologie HITACHE Hakim Médecine Interne hitachehakim@gmail.com Formation Intensive en Diabétologie AMPT – OASI II-février 2013
  2. 2. Avertissement :  Ce diaporama n’est qu’un support pédagogique destiné à l’illustration de ce cours.  L’essentiel du cours est donc présenté sous forme d’une conférence orale.  Ce cours est dispensé dans le cadre d’une formation médicale continue (FMC) sur la diabétologie à la demande du Président de l’AMPT, Monsieur BENAOUDA Mohamed.  Je déclare aussi qu’il n’existe aucun conflit d’intérêt concernant cette présentation.
  3. 3. MECANISME DU DT 1 Trop Facile !
  4. 4. Variant CBV1 de la famille des entérovirus “coksackie B” Les Virus coksackies B semblent impliquées dans la genèse du diabète de type 1 auto-immun. Ce qui ouvre la voie à la vaccination selon des chercheurs Finlandais
  5. 5. MECANISME DES DT 2 Pas Facile !
  6. 6. Ce qui est simple est faux, ce qui est complexe est incompréhensible ! Ce n’est pas de moi…
  7. 7. LA SCENE DE CRIME L’enquête de police: - 18
  8. 8. Glucagon Insuline Cellule β Glucose GLUT (transporteur du Glucose) Déficit insulinique Insulino-résistance Îlot de Langherans GlucagonGlucagon
  9. 9. 0 20 40 60 80 100 −10 −9 −8 −7 −6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6 Years β-CellFunction(%β) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258. Insulin reserve Datation de la mort :
  10. 10. 0 50 100 150 200 250 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Années de DS Fonctionβ(%) Insulino Résistance Insulinosecrétion ß Cell Function Années d’insulinorésist avant le diagnostic Qui est entré en premier ?
  11. 11. La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique : 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4 10 16 22 24 Percentagedecrease 2-h plasma glucose (mmol/L) 6 8 12 14 18 20 NGT IGT β-cell response (DI) Insulin sensitivity (IR) T2D
  12. 12. Il y a des traces de violence avant la mort
  13. 13. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont 2 portes d’entrée dans le cercle vicieux du diabète
  14. 14. Insulino- résistance AGL Declin de la fonction β -cellulaire Augmentation de la glycémie Hyperglycémie progression de la maladie Perte du contrôle glycémique
  15. 15. Première Piste: L’Insulinorésistance
  16. 16. Récepteur Insuline / IGF1 2 Sous-unités α 2 Sous-unités β Tyrosine kinase IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 Facteurs génétiquesFacteurs génétiques PI3-KPI3-K MAPMAPkinasekinase Insuline GAB-1 Phosphorylation Facteurs acquis
  17. 17. les facteurs acquis :les facteurs acquis :  Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in uteroFacteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero  Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.  Facteurs environnementaux :Facteurs environnementaux : Alimentation,Alimentation, Sédentarité,Sédentarité, Obésité.Obésité.  Facteurs pathologiques :Facteurs pathologiques : Stress, infections, Corticoïdes,Stress, infections, Corticoïdes, adrénaline,adrénaline, Hyperglycémie chronique***,Hyperglycémie chronique***, Hyperlipémie, et les cytokines.Hyperlipémie, et les cytokines.
  18. 18. Mécanismes d’action :Mécanismes d’action :  DDim.im. nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinismenombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur(down regulation) = rôle mineur  anomalie fonctionnelle du récepteuranomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase).(déficit d’activation de la tyrosine kinase).  anomalies post-récepteur :anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase- défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire.musculaire.
  19. 19. i IRS1 PI3-KPI3-K GLUT 4 Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …)
  20. 20. les facteurs génétiques :les facteurs génétiques : 1. Polymorphisme des IRS 2. Mutations du récepteur (Très rares)
  21. 21. Rôle des Acides Gras Libres dans L’Insulinorésistance
  22. 22. ******Randle (1963) : In vitroRandle (1963) : In vitro  captation du Glucose en présence d’AGL en excès.captation du Glucose en présence d’AGL en excès. compétition ?compétition ?  en fait, défaut de GLUT4 en surfaceen fait, défaut de GLUT4 en surface ****** [aug.[aug. AGLAGL ]] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven). ******Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire enCorrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en triglycéridestriglycérides : X 6 dans DII: X 6 dans DII Des faits troublants !
  23. 23. i IRS1 PI3-KPI3-K GLUT 4 Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) Acides Gras Libres  Citrate Acyl-CoA Cytokines Malonyl-CoA TG
  24. 24. 1.1. Activation de la phosphorylation du substrat majeur duActivation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de l’Insuline,récepteur de l’Insuline, IRS1IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du> , PI3 Kinase > ( transport du Glucose.Glucose. 2.2. L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne uneL’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose> Inhibition de l’oxydation du Glucose (, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)(, PFK > & G6Ph > , Hexokinase) 3.3. L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteursL’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA). 4.4. des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique dedes effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucoseglucose..
  25. 25. FoieFoie  Acides Gras Libres ↑Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA) Néoglucogénèse Inhibition de l’oxydation du glucose IRS1  Signal insulinique  GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire) Dyslipidémie (↓HDL, ↑VLDL) TA ↑ ATP, Acétyl-CoA, Citrate  ADIPONECTINE IL-6, TNF α, Résistine
  26. 26. L’ ADIPONECTINE, découverte en 1995découverte en 1995 Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.Molécule de type cytokine produite par les adipocytes. L’Arme du crime :
  27. 27.  AdiponectineAdiponectine (trimères/multimères)(trimères/multimères) FoieFoie AdipoR1AdipoR1 AdipoR2AdipoR2 AMP kinaseAMP kinase -- Production GlucoseProduction Glucose --Oxydation lipidiqueOxydation lipidique --TriglycéridesTriglycérides - Stimule la captation- Stimule la captation de Glucosede Glucose --Oxydation lipidiqueOxydation lipidique --TriglycéridesTriglycérides AMP kinaseAMP kinase IRIRIRS1IRS1 MuscleMuscle Rôle de L’ ADIPONECTINE,
  28. 28. Facteurs génétiques (chromosome 3) Facteurs d’environnement : Régime hyperlipidique, sédentarité Hypo-Adiponectinémie InsulinoRésistance Dyslipidémie HTA DT2
  29. 29. Le Tissu Adipeux Le Commanditaire :
  30. 30. Adipose tissue  IL-6  Adiponectine  Leptine  TNFα  Adipsine (Complement D )  Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)  Resistine  Acides gras libres  Insuline  Angiotensinogène  Lipoproteine lipase  Acide lactique Inflammation diabete de type 2 Hypertension Troubles lipidiques Thrombose Athérosclérose
  31. 31. Entracte !!!
  32. 32. Deuxième Piste: Le Déficit insulinique  
  33. 33. Déficit relatif (?) Insulinorésistance Déficit absolu réduction du pool β insulaire
  34. 34. JP Haulot 01/04 la carence en insuline précède la découverte du DII (étude UKPDS n°16) : Diagnostic du diabète 100% 40 - 50%
  35. 35. La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique : Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4 10 16 22 24 Percentagedecrease 2-h plasma glucose (mmol/L) 6 8 12 14 18 20 NGT IGT β-cell response (DI) Insulin sensitivity (IR) T2D
  36. 36.  Facteurs génétiques.Facteurs génétiques.  Facteurs acquis.Facteurs acquis.
  37. 37.  Les Formes MonogéniquesLes Formes Monogéniques sont rares :sont rares :  Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4a (MODY 1)- HNF 4a (MODY 1) - HNF 1a (MODY 3)- HNF 1a (MODY 3) - HNF 1b (MODY 5)- HNF 1b (MODY 5)  Les cytopathies mitochondrialesLes cytopathies mitochondriales  Les Formes PolygéniquesLes Formes Polygéniques sont les plus fréquentessont les plus fréquentes  Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)  ≠≠ Diabète type I lent (LADA)Diabète type I lent (LADA) 2 à 5 %2 à 5 % 0,5 à 2 %0,5 à 2 % 5 à 10 %5 à 10 % Les facteurs génétiques :
  38. 38. Glucose GLUT 2 Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule β : Ca++ ATP K+ K+ K+ K+ dépolarisation K+ Canal potassique ATP dépendant / SURCanal potassique ATP dépendant / SUR Dégranulation de l’insulineDégranulation de l’insuline cellule β K+ Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations desParmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canauxcanaux potassiquespotassiques ont été retrouvées dans le DII :ont été retrouvées dans le DII : UCP2 -
  39. 39. 1.Place du diabète gestationnel et du RCIU 2.Place de l’Amyloïdose * 3.Place des AGL*** 4.4.Place de l’hyperglycémie chronique***Place de l’hyperglycémie chronique*** Les facteurs acquis :
  40. 40. L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de DT2 La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».  dysfonction mitochondriale des ÇbÇb ,  production de ROS intra-mitochondriaux  diminution de la masse β insulaire ? Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:
  41. 41.  La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais décrite seulement en 1986-88.  Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !  C’est une protéine b cellulaire coproduite avec l’insuline.  En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose. Place de l’Amyloïdose
  42. 42. - 18
  43. 43. - 18
  44. 44. Dépôt amyloïde
  45. 45. Dépots amyloïdes ILOT DE DIABETIQUE ILOT DE SUJET SAIN
  46. 46. 1.1. A court terme, Les AGLA court terme, Les AGL potentialisentpotentialisent la sécrétionla sécrétion 2.2. A long terme, ilsA long terme, ils inhibentinhibent la sécrétion d’insulinela sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):(anomalie fonctionnelle): 3.3. L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ;L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ; apoptoseapoptose desdes Çb .Çb . Place des AGL : LIPOTOXICITE
  47. 47. 1.1. L’Hyperglycémie aïgue stimule laL’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline.sécrétion d’insuline. 2.2. L’Hyperglycémie chronique, auL’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue .contraire la diminue . 3.3. ApoptoseApoptose à long terme desà long terme des Çb .Çb . Place de l’hyperglycémie chronique :Place de l’hyperglycémie chronique : GlucotoxicitéGlucotoxicité
  48. 48. Une troisième piste , LES INCRETINES !
  49. 49. Les Incrétines (GIP,GLP-1, CCK):Les Incrétines (GIP,GLP-1, CCK): 1.1. Ç K (duodénum)Ç K (duodénum) ⇒⇒ GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) 2.2. Ç L (jéjunum-iléon)Ç L (jéjunum-iléon) ⇒⇒ GLP-1 (glucagon like-peptide-1)GLP-1 (glucagon like-peptide-1) Stimule insulinosécrétion / glucose Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial Réduit la prise alimentaire Ralenti la vidange gastrique
  50. 50. Glucose Tissu adipeux Grêle Estomac Foie Sulphonylurées et glinides Biguanides Muscle PancreasInsuline Inhibiteurs de l’α-glucosidase Glitazones GLP1 et inhibiteurs DDPIV De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. :
  51. 51. Rien oublié …
  52. 52. Anomalies de sécrétion du glucagon  Il existe une hyperglucagonémie relative dans le DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion de glucagon est précoce et précède l’apparition du DT2
  53. 53. CONCLUSION Il faut bien conclure ! Il n’y a pas un diabète mais des diabètes.
  54. 54. Notre Bilan des courses :  DT1 Auto-immun.  DTSII « Diabésité » 2/3 des DTII, facteurs environnementaux.  DTSIII toutes les formes génétiques, 1/3 des DTII.
  55. 55. Le DTSII ou « Diabésité »  La sur bouffe notamment des graisses  La mal bouffe des graisses huile de PALME (végétale!)  La sur bouffe des sucres rapides (boissons)  La mal bouffe des sucres notamment du FRUCTOSE (rien à voir avec celui des fruits)
  56. 56. L’effet NICOTINE Ac. Palmitique, Fructose… Action sur le SNC Diminution de la volonté Grignotage Addiction

×