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Développement du médicament
Pré-clinique et méthodologie des essais cliniques
Cours de Pharmacologie PCEM2
Vincent Lévy
Centre d’Investigations Cliniques
Hôpital Saint Louis
Plan
• Généralités sur les essais
• Pré-clinique
• Phase I
• Phase II
• Phase III
• Phase IV
• Conclusion
Généralités
• Dans tous les domaines
– agriculture, industrie (contrôles de qualité),
– médecine et santé publique
• les plus actifs : cancérologie, cardio-vasculaire, SIDA (en
commun = nouvelles drogues, combinaisons)
• Pratique explosive depuis la seconde guerre mondiale
Considérations éthiques
• Compromis entre gains attendus en termes de
connaissance et protection des sujets se prêtant à la
recherche
– Essais éthiques du fait de l’incertitude
– Pratique et recherche inséparables (utilisation de traitements
non validés non éthique !)
– Implications pratiques : Nécessité d’essais bien planifiés et
conduits
Généralités(2)
• Marché du médicament> 1000x109 $
• 1 nouveau médicament
– 5000 à 10000 molécules
– 100-500x106 $
• Découverte
– modification chimique d ’une molécule connue
– screening (substance naturelles, chimiques, peptides….)
– fabrication rationnelle (structure/fonction)
– biotechnologie et clonage
Historique (1)
• Historique
– Avicenne (980-1037)
– J. Lind (1726 - 1794) : traitement du scorbut (12 pts/groupe)
– XIXème siècle application des méthodes expérimentales aux
études cliniques (Bichat, Cl. Bernard, Wirchow)
– Comparaison « contrôlée » : Semmelweiss (Fièvre puerpérale),
Snow (choléra)
– Importance de la comparaison clinique…..
Historique (2)
• Application de l ’information aux patients
• Début XXième siècle « the great American Fraud »
• 1928 : Premier groupes coopérateurs (USA)
• 1935 :R. Fisher : randomisation
• 1937 : MRC, therapeutic trial committee (1948 : MRC strepto-BK
= 1ier ETR)
• Années 60 - 70 : passage progressif dans la pratique clinique des
résultats des essais.
• Depuis les années 80… « gold standard » avec influence sur
les habitudes thérapeutiques (oncologie - K du sein)
• 10 000 essais thérapeutiques publiés/an
• Journaux
– Cliniques :
• généralistes (NEJM, Lancet, Annals…)
• spécialisé (organe/pathologie)
– Méthodologie (Statistics in Medicine, Controlled Clinical Trials...)
• Expérimentation planifiée sur des êtres humains destinée à
évaluer l ’efficacité d ’une ou plusieurs formes de
traitements, sous contrôle des facteurs pouvant contribuer
à la variabilité et aux biais,
• Une expérimentation est une suite d’observations réalisées
sous certaines conditions par un scientifique
• Traitement : au sens le plus large (médicament, technique,
régime…)
Le pré-cliniques
• « Essayer » le médicament sur des « modèles » avant
l ’administration…à l ’Homme
• But : déterminer l’efficacité, les caractéristiques
pharmacologique (dynamiques/cinétiques), la DMT, la
DME
Schéma expérimental
• Différents types d’études
– force d’évidence croissantes (Byar 1978)
• case report
• série de cas
• analyse base de données
• étude d’observation
• essai clinique contrôlé
• méta-analyse
Quelques « modèles » expérimentaux
• Moléculaires
– liaison au récepteur
– activité enzymatique
• Cellulaires
– fonctions tissulaires (cellules en culture)
– tissus isolés (Vx, cœur, poumons)
• Maladies
– chiens chats cobaye souris rat lapin
– TA, cœur, SNP, resp, SNC, coag, rein
Sécurité et toxicité pré-clinique
Toxicité aigüe DMT, 2 espèces, 2 voies, 1 administration
Toxicité sub-aigüe 3 doses, 2 espèces, jusqu ’à 6 mois
Toxicité chronique 1-2 ans (si utilisation chronique H)
Reproduction du comportement à la progeniure
Carcinogénicité 2 ans, 2 espèces (histo, hémato, autopsie)
Mutagénicité test ames, ¢ mammifère
Toxicologie approfondie mécanismes et méthodes
Limites du pré-clinique
• Etudes coûteuse et longues (> 40x106$ / 2 -5 ans)
• Expérimentation animale
• Extrapolation non totalement fiable (!)
• Effets indésirables graves indétectables (taille échantillon)
Les essais de phase I
Première administration à l’homme sain - en dehors hémato-
cancérologie.
• le plus souvent réalisées dans des unités de pharmacologie
clinique (CIC)
• font suite aux études in vitro et chez l’animal
• particularité en hémato-oncologie : chez le sujet (très) malade But
– pharmacocinétique
– relation dose-toxicité, DMT
Les essais de phase I
• « Premiers » essais ou non
– nouveaux schémas d’administration, combinaisons,
population différente....
• Objectif principal
– déterminer la dose à recommander pour les essais
de phase II
• dose maximale qui puisse être administrée sans toxicité
excessive (hypothèse : relation monotone entre dose et
efficacité) notion relative à l’efficacité (rapport
bénéfice/risque)
Méthodes pour les essais cliniques de
phase I en hémato-oncologie
• Littérature pauvre (comparativement aux essais de
phase III)
• Hiatus important
– méthode standard (utilisée en pratique)
– méthodes alternatives (développées par des statisticiens)
Erreurs fréquentes
• « Les essais de phase I ne sont pas thérapeutiques »
– +++ intérêt thérapeutique en termes de réponse (mais aussi symptômes
et qualité de vie)
• « Les malades participants aux essais de phase I doivent
s’attendre à une toxicité sévère »
– définition de la toxicité « dose-limitante »
– décès toxiques rares (≈ 0,5%)
• « Les essais de phase I chez des malades avec cancer avancés
sont éthiquement discutables »
– consentement éclairé écrit
– alternative aux traitements palliatifs
Autres remarques (statistiques)
• DMT n’est pas définie pour un individu mais pour une population
variabilité interindividuelle importante
⇒ dose recommandée pour les phases II n’est qu’une estimation très
imprécise de la dose optimale pour un malade donné
• DMT n’est en règle administrée qu’à un sous-échantillon des
malades inclus dans l’essai de phase I
Les essais de phase II
• Objectif : évaluer l’effet thérapeutique
– Différence entre l’état du malade après traitement et ce qui
aurait été l’état du malade en l ’absence de traitement
• Difficulté : mesurer le conditionnel !
Les essais de phase II
• en règle schéma non comparatif
– justification éthique (minimiser le nombre d ’inclus,
étape préliminaire)
• Mesure de l ’effet thérapeutique par
comparaison avant-après traitement
temps
Traitement
Mesure initiale Mesure finale
Limite : interprétation ?
• Ex : revue de la littérature pour les essais de
phase II évaluant le 5FU dans le cancer colo-
rectal avancé (1969)
– 20 essais
– Taux de réponse variant de 8% à 85%
• Extrêmes liées aux petits essais (n < 20)
• Sur 6 essais avec 40-150 malades : 11% à 55%
En effet … différence avant-après
= Effet traitement
+ effet observation
+ effet régression à la moyenne
+ effet placebo
AVANT APRES
Biais
(erreur systématique)
• Remarque : les premiers essais cliniques
d ’évaluation de l ’efficacité (phase IIa) sont en
règle non comparatifs
Justification éthique et statistique :
– Minimiser le nombre d ’inclus
– Comparaison à un taux d ’efficacité de référence
– Étape non définitive
Phase II (suite et fin)
Pour confirmer l’efficacité thérapeutique Nécessité
d’un groupe contrôle
→ Essais de Phase III
• objectifs : prendre en compte biais lié
– Régression à la moyenne
– Effet d ’observation
– Effet placebo
• Sauf si évolution déterministe +++
Ex : rage, endocardite bactérienne, etc.
Première Question
Comment constituer un
groupe contrôle ?
Les alternatives ...
• Groupe historique
• Groupe géographique
– (entre pays, villes, hôpitaux, services, …)
Mais … différence après traitement entre groupes
≠ effet traitement
différences de
prise en charge
AVANT APRES
contrôle
expérimental
Effet traitement
différences
initiales Biais
d ’estimation
Autre alternative
• Groupe contrôle prospectif (d ’attribution
systématique)
– Selon initiales du nom
– Selon date de naissance
– Selon date d ’inclusion
Mais … anticipation du traitement
 « Biais » de sélection des malades
Groupe
contrôle
Groupe
expérimental
Forme bénigne
Forme grave
Attribution
La seule solution ...
• Randomiser !
= tirer au sort pour chaque malade le
traitement qu ’il va recevoir
– seul principe : résultat imprévisible
• attribution des traitements éthique +++
sous principe de clause d’équivalence (ou
principe d’incertitude)
– notion d ’absence de « perte de chance »
pour chaque inclus
Garantit l’absence de sélection
Groupe
contrôle
Groupe
expérimental
Forme bénigne
Forme grave
randomisation
Différence entre groupes
= Effet traitement
AVANT APRES
contrôle
expérimental
Effet traitement
 absence de « Biais »
mesuré sur un critère principal
• Distinguer biais et erreur aléatoire
– biais : erreur systématique
• diverses sources
– sélection
– exclusion, perdus de vue, critères subjectifs, définitions
rétroactives
• à contrôler par un schéma et des comparaisons ad hoc
– contrôles prospectifs, randomisés
– non exclusion des malades inclus
– contrôle de l ’effet placebo
– application de procédures identiques dans les deux groupes
– évaluation objective, identique et valide de l’état des malades
!
Objectifs, critères de jugement
Objectifs : Evaluer (estimer) l’effet thérapeutique
Critère de jugement : Mesure de l ’effet
- quantitatif ou qualitatif
- délai d ’événement (souvent censuré)
- qualités métrologiques : valide, précis, reproductible
(difficultés : exemple de la myasthénie)
- un critère principal (calcul de n), plusieurs critères secondaires
- à part : critères de substitution, mesures de qualité de vie
– Erreur aléatoire :liée au hasard (à la variabilité)
• statistiquement, de moyenne nulle
• cliniquement, d’autant moins fréquente que le nombre ou
les temps d’observation sont grands
• jamais supprimée (sources multiples : échantillonnage,
variabilité interindividuelle, erreurs de mesure, etc.), mais
peut être réduite à des niveaux acceptables par le
schéma expérimental (nbre de sujets +++)
– Remarque
• biais = distorsion du signal
• variabilité = bruit de fond
Contrôle des erreurs aléatoires
Réalité
Conclusion
A=B A ≠ B
A=B
A ≠ B
Correcte
(1-α)
Correcte
(puissance
1-β)
Erreur type I
(α)
Erreur type II
(β)
Le plus souvent, α = 0,05 et 0,05 ≤ β ≤ 0,20
Tests d ’hypothèses
Nombre de sujets nécessaire: contrôle de β
Fonction de :
- risques d’erreur consentis
- variance du critère
- bénéfice escompté dans le groupe traité +++
↑avec la variance
↓avec le bénéfice et les risques d ’erreur
Ne pas croire que n détermine la probabilité
de succès de l ’essai !
si n est fixé pour détecter une différence de ∆ avec une
puissance de 80%, cela ne signifie pas qu’il y a 80% de
chances de détecter cette différence, car :
– le traitement peut ne pas être efficace
– un traitement efficace peut ne pas produire de bénéfice clinique
– le traitement peut avoir une efficacité supérieure à celle escomptée
(Puissance)
– le nombre de sujets n est calculé en tenant compte de la variation
aléatoire du critère en supposant l’essai bien conduit
Le calcul du nombre de sujets nécessaire!
Idée initiale de la taille de l’essai
- études pilotes, essais antérieurs
Calcul = résultat d’une suite d’itérations aveugles
- ∆ ajusté à n (et non le contraire)
- ∆ fonction de α, β et σ
Le « Dogme » de l’analyse statistique
• Quand le nombre de sujets nécessaire est atteint
• Sur tous les malades tirés au sort (”Intention-de-traiter”)
• Sur un seul critère de jugement
• Un seul test statistique (comparant le critère selon le
groupe de randomisation)
Analyse unique ?
Analyse unique : au terme des N (= 2n) inclusions
Analyses intermédiaires
risque de faux positifs (conclure à tort à une différence)
Nbres de tests Taux de
répétés (α = 5%) faux positifs
1 5%
2 8%
3 11%
4 13%
5 14%
10 19%
20 25%
50 32%
100 37%
1 000 53%
infini 100%
Règles d’arrêt
• Arrêt précoce possible pour des raisons différentes
– effet majeur aou inexistant
– toxicité
– pauvre qualité des données
– recrutement trop faible
– question obsolète
→ Intérêt des essais séquentiels +++
Echantillon analysé ?
• Dogme : ITT = tous
• En pratique
– Inclus à tort (sources de bruit)
– Exclusion des non compliants, perdus de vue (risque de biais
si cause de exclusion liée au devenir)
– A part : exclusion de centres
Signification statistique ≠ importance clinique
• Valeur de P (aussi petite soit-elle) ne nous informe en
rien sur l ’importance de la différence réelle entre
traitements
• Même une différence infime peut devenir ”significative”
si l ’échantillon est de grande taille (et inversement)
• Résultat significatif a plus de valeur sur un essai de
grande taille
Limites des ETR (1)
Critères de qualité des essais (Chalmers)
Score de Chalmers et al. 1981 (Controlled Clinical Trials)
- matériel descriptif de base 9 points
- protocole de l ’étude 14 points
- analyse statistique 9 points
- présentation des résultats 4 points
• Maladie rare
– délai de réponse parfois prohibitif
• Difficultés de randomisation
– exemple Myasthénie et évaluation thymectomie vs.
traitement médical
• Considérations éthiques (sujets inclus +++)
– actualisation du principe d ’équivalence ?
Limites des ETR (2)
L ’argent
• « monter » un essai = $$$
• Pourquoi ?
– Le patient ne coûte rien (ou peu)
– Le clinicien ne coûte rien (ou peu)
– Le médicament coûte
– Le coût = logistique,réunion, sécurité, analyse, ARC, assurance,
rapport.
L ’argent (2)
• Que rapporte un essai
– Patients ≈ discutable en phase I (+ en phase II et III)
– Médecin : avoir le médicament pour son patient, mieux traiter
son patient, publier, apprendre, mais aussi contrainte ++
– Public(que) (santé):amélioration des traitements
– Industrie: $$$, (AMM)…
ETAPES DE LA PREPARATION D ’UN
ESSAI THERAPEUTIQUE
• Déterminer la question d ’intérêt
• Déterminer comment répondre à cette question
essai randomisé ou non
contact avec le biostatisticien
• Rédaction d ’un draft de protocole
• Intervenants extérieurs (laboratoires pharmaceutiques,
pharmacocinétique, biologie)
• Recherche d ’un financement
INTERVENANT « EXTERIEURS »
• - Laboratoires pharmaceutiques
– Fournisseur de la très grande majorité des médicaments
– Support technique, financier, méthodologique
– Intérêt : rentabilité / AMM
• - Pharmacien - pharmacocinétique
• - Laboratoires biologie
• - Groupes coopérateurs
• - Hôpitaux (AP-HP - CLCC - CHU)
• - CCPPRB
PLAN
1- RESUME DU PROTOCOLE
2- INTRODUCTION ET JUSTIFICATION DE LA
RECHERCHE
3- DONNEES DE LA LITTERATURE
4- OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
4.1- Hypothèses testées
4.2- Objectif principal
4.3- Objectifs secondaires
5- PLAN EXPERIMENTAL
5.1- Choix du plan expérimental et
justification
5.2- Critères d'inclusion ou de non
inclusion
5.2.2- Critères d'inclusion
# 5.2.2.1- Critères cliniques
#5.2.2.2- Critères biologiques
#5.2.2.3- Critères légaux
5.2.3- Critères de non inclusion
5.3- Mode de recrutement des patients
5.4- Nombre prévu de patients et
justification
PLAN (2)
6- SCHEMA ET CONDUITE DU PROTOCOLE
6.1- Bilan initial
6.1.1- Bilan clinique
6.1.2- Bilan para clinique
6.2- Schéma du traitement
6.3- Suivi des patients
6.4- Durée totale prévisionnelle de
l'essai thérapeutique
7- MEDICAMENTS EVALUES
8- CRITERES D'EVALUATION
8.1- Critère principal d'évaluation
8.2- Critères secondaires
9- GESTIONS DES DONNEES STATISTIQUES
9.1- Enregistrement
9.2- Stratégie d'analyse des données
collectées
9.3- Responsable de l'analyse
10- GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
GRAVES
10.1- Événement indésirable grave
10.2- Événement potentiellement grave
10.3- Effet inattendu
11- ETUDES BIOLOGIQUES
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
Phase IV
• Surveillance post-AMM
– grand nombre de patients ( ETR), pas de durée
déterminée
– taille de l ’étude en fonction de la fréquence de l ’effet
Fréquence témoin non exposé nombre de sujet exposé
1/100 1800
1/1000 18 000
1/10 000 180 000
1/100 000 1 800 000
Pour détecter une augmentation de 2 X de l ’incidence d ’un
effet (β = 20% , α = 5%)
Comment faire un essai thérapeutique ?
$$
Agence(s)
ESSAI

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  • 1. Développement du médicament Pré-clinique et méthodologie des essais cliniques Cours de Pharmacologie PCEM2 Vincent Lévy Centre d’Investigations Cliniques Hôpital Saint Louis
  • 2. Plan • Généralités sur les essais • Pré-clinique • Phase I • Phase II • Phase III • Phase IV • Conclusion
  • 3. Généralités • Dans tous les domaines – agriculture, industrie (contrôles de qualité), – médecine et santé publique • les plus actifs : cancérologie, cardio-vasculaire, SIDA (en commun = nouvelles drogues, combinaisons) • Pratique explosive depuis la seconde guerre mondiale
  • 4. Considérations éthiques • Compromis entre gains attendus en termes de connaissance et protection des sujets se prêtant à la recherche – Essais éthiques du fait de l’incertitude – Pratique et recherche inséparables (utilisation de traitements non validés non éthique !) – Implications pratiques : Nécessité d’essais bien planifiés et conduits
  • 5. Généralités(2) • Marché du médicament> 1000x109 $ • 1 nouveau médicament – 5000 à 10000 molécules – 100-500x106 $ • Découverte – modification chimique d ’une molécule connue – screening (substance naturelles, chimiques, peptides….) – fabrication rationnelle (structure/fonction) – biotechnologie et clonage
  • 6. Historique (1) • Historique – Avicenne (980-1037) – J. Lind (1726 - 1794) : traitement du scorbut (12 pts/groupe) – XIXème siècle application des méthodes expérimentales aux études cliniques (Bichat, Cl. Bernard, Wirchow) – Comparaison « contrôlée » : Semmelweiss (Fièvre puerpérale), Snow (choléra) – Importance de la comparaison clinique…..
  • 7. Historique (2) • Application de l ’information aux patients • Début XXième siècle « the great American Fraud » • 1928 : Premier groupes coopérateurs (USA) • 1935 :R. Fisher : randomisation • 1937 : MRC, therapeutic trial committee (1948 : MRC strepto-BK = 1ier ETR) • Années 60 - 70 : passage progressif dans la pratique clinique des résultats des essais. • Depuis les années 80… « gold standard » avec influence sur les habitudes thérapeutiques (oncologie - K du sein)
  • 8. • 10 000 essais thérapeutiques publiés/an • Journaux – Cliniques : • généralistes (NEJM, Lancet, Annals…) • spécialisé (organe/pathologie) – Méthodologie (Statistics in Medicine, Controlled Clinical Trials...)
  • 9. • Expérimentation planifiée sur des êtres humains destinée à évaluer l ’efficacité d ’une ou plusieurs formes de traitements, sous contrôle des facteurs pouvant contribuer à la variabilité et aux biais, • Une expérimentation est une suite d’observations réalisées sous certaines conditions par un scientifique • Traitement : au sens le plus large (médicament, technique, régime…)
  • 10. Le pré-cliniques • « Essayer » le médicament sur des « modèles » avant l ’administration…à l ’Homme • But : déterminer l’efficacité, les caractéristiques pharmacologique (dynamiques/cinétiques), la DMT, la DME
  • 11. Schéma expérimental • Différents types d’études – force d’évidence croissantes (Byar 1978) • case report • série de cas • analyse base de données • étude d’observation • essai clinique contrôlé • méta-analyse
  • 12. Quelques « modèles » expérimentaux • Moléculaires – liaison au récepteur – activité enzymatique • Cellulaires – fonctions tissulaires (cellules en culture) – tissus isolés (Vx, cœur, poumons) • Maladies – chiens chats cobaye souris rat lapin – TA, cœur, SNP, resp, SNC, coag, rein
  • 13. Sécurité et toxicité pré-clinique Toxicité aigüe DMT, 2 espèces, 2 voies, 1 administration Toxicité sub-aigüe 3 doses, 2 espèces, jusqu ’à 6 mois Toxicité chronique 1-2 ans (si utilisation chronique H) Reproduction du comportement à la progeniure Carcinogénicité 2 ans, 2 espèces (histo, hémato, autopsie) Mutagénicité test ames, ¢ mammifère Toxicologie approfondie mécanismes et méthodes
  • 14. Limites du pré-clinique • Etudes coûteuse et longues (> 40x106$ / 2 -5 ans) • Expérimentation animale • Extrapolation non totalement fiable (!) • Effets indésirables graves indétectables (taille échantillon)
  • 15. Les essais de phase I Première administration à l’homme sain - en dehors hémato- cancérologie. • le plus souvent réalisées dans des unités de pharmacologie clinique (CIC) • font suite aux études in vitro et chez l’animal • particularité en hémato-oncologie : chez le sujet (très) malade But – pharmacocinétique – relation dose-toxicité, DMT
  • 16. Les essais de phase I • « Premiers » essais ou non – nouveaux schémas d’administration, combinaisons, population différente.... • Objectif principal – déterminer la dose à recommander pour les essais de phase II • dose maximale qui puisse être administrée sans toxicité excessive (hypothèse : relation monotone entre dose et efficacité) notion relative à l’efficacité (rapport bénéfice/risque)
  • 17. Méthodes pour les essais cliniques de phase I en hémato-oncologie • Littérature pauvre (comparativement aux essais de phase III) • Hiatus important – méthode standard (utilisée en pratique) – méthodes alternatives (développées par des statisticiens)
  • 18. Erreurs fréquentes • « Les essais de phase I ne sont pas thérapeutiques » – +++ intérêt thérapeutique en termes de réponse (mais aussi symptômes et qualité de vie) • « Les malades participants aux essais de phase I doivent s’attendre à une toxicité sévère » – définition de la toxicité « dose-limitante » – décès toxiques rares (≈ 0,5%) • « Les essais de phase I chez des malades avec cancer avancés sont éthiquement discutables » – consentement éclairé écrit – alternative aux traitements palliatifs
  • 19. Autres remarques (statistiques) • DMT n’est pas définie pour un individu mais pour une population variabilité interindividuelle importante ⇒ dose recommandée pour les phases II n’est qu’une estimation très imprécise de la dose optimale pour un malade donné • DMT n’est en règle administrée qu’à un sous-échantillon des malades inclus dans l’essai de phase I
  • 20. Les essais de phase II • Objectif : évaluer l’effet thérapeutique – Différence entre l’état du malade après traitement et ce qui aurait été l’état du malade en l ’absence de traitement • Difficulté : mesurer le conditionnel !
  • 21. Les essais de phase II • en règle schéma non comparatif – justification éthique (minimiser le nombre d ’inclus, étape préliminaire) • Mesure de l ’effet thérapeutique par comparaison avant-après traitement temps Traitement Mesure initiale Mesure finale
  • 22. Limite : interprétation ? • Ex : revue de la littérature pour les essais de phase II évaluant le 5FU dans le cancer colo- rectal avancé (1969) – 20 essais – Taux de réponse variant de 8% à 85% • Extrêmes liées aux petits essais (n < 20) • Sur 6 essais avec 40-150 malades : 11% à 55%
  • 23. En effet … différence avant-après = Effet traitement + effet observation + effet régression à la moyenne + effet placebo AVANT APRES Biais (erreur systématique)
  • 24. • Remarque : les premiers essais cliniques d ’évaluation de l ’efficacité (phase IIa) sont en règle non comparatifs Justification éthique et statistique : – Minimiser le nombre d ’inclus – Comparaison à un taux d ’efficacité de référence – Étape non définitive Phase II (suite et fin)
  • 25. Pour confirmer l’efficacité thérapeutique Nécessité d’un groupe contrôle → Essais de Phase III • objectifs : prendre en compte biais lié – Régression à la moyenne – Effet d ’observation – Effet placebo • Sauf si évolution déterministe +++ Ex : rage, endocardite bactérienne, etc.
  • 26. Première Question Comment constituer un groupe contrôle ?
  • 27. Les alternatives ... • Groupe historique • Groupe géographique – (entre pays, villes, hôpitaux, services, …)
  • 28. Mais … différence après traitement entre groupes ≠ effet traitement différences de prise en charge AVANT APRES contrôle expérimental Effet traitement différences initiales Biais d ’estimation
  • 29. Autre alternative • Groupe contrôle prospectif (d ’attribution systématique) – Selon initiales du nom – Selon date de naissance – Selon date d ’inclusion
  • 30. Mais … anticipation du traitement « Biais » de sélection des malades Groupe contrôle Groupe expérimental Forme bénigne Forme grave Attribution
  • 31. La seule solution ... • Randomiser ! = tirer au sort pour chaque malade le traitement qu ’il va recevoir – seul principe : résultat imprévisible • attribution des traitements éthique +++ sous principe de clause d’équivalence (ou principe d’incertitude) – notion d ’absence de « perte de chance » pour chaque inclus
  • 32. Garantit l’absence de sélection Groupe contrôle Groupe expérimental Forme bénigne Forme grave randomisation
  • 33. Différence entre groupes = Effet traitement AVANT APRES contrôle expérimental Effet traitement absence de « Biais » mesuré sur un critère principal
  • 34. • Distinguer biais et erreur aléatoire – biais : erreur systématique • diverses sources – sélection – exclusion, perdus de vue, critères subjectifs, définitions rétroactives • à contrôler par un schéma et des comparaisons ad hoc – contrôles prospectifs, randomisés – non exclusion des malades inclus – contrôle de l ’effet placebo – application de procédures identiques dans les deux groupes – évaluation objective, identique et valide de l’état des malades !
  • 35. Objectifs, critères de jugement Objectifs : Evaluer (estimer) l’effet thérapeutique Critère de jugement : Mesure de l ’effet - quantitatif ou qualitatif - délai d ’événement (souvent censuré) - qualités métrologiques : valide, précis, reproductible (difficultés : exemple de la myasthénie) - un critère principal (calcul de n), plusieurs critères secondaires - à part : critères de substitution, mesures de qualité de vie
  • 36. – Erreur aléatoire :liée au hasard (à la variabilité) • statistiquement, de moyenne nulle • cliniquement, d’autant moins fréquente que le nombre ou les temps d’observation sont grands • jamais supprimée (sources multiples : échantillonnage, variabilité interindividuelle, erreurs de mesure, etc.), mais peut être réduite à des niveaux acceptables par le schéma expérimental (nbre de sujets +++) – Remarque • biais = distorsion du signal • variabilité = bruit de fond
  • 37. Contrôle des erreurs aléatoires Réalité Conclusion A=B A ≠ B A=B A ≠ B Correcte (1-α) Correcte (puissance 1-β) Erreur type I (α) Erreur type II (β) Le plus souvent, α = 0,05 et 0,05 ≤ β ≤ 0,20 Tests d ’hypothèses
  • 38. Nombre de sujets nécessaire: contrôle de β Fonction de : - risques d’erreur consentis - variance du critère - bénéfice escompté dans le groupe traité +++ ↑avec la variance ↓avec le bénéfice et les risques d ’erreur
  • 39. Ne pas croire que n détermine la probabilité de succès de l ’essai ! si n est fixé pour détecter une différence de ∆ avec une puissance de 80%, cela ne signifie pas qu’il y a 80% de chances de détecter cette différence, car : – le traitement peut ne pas être efficace – un traitement efficace peut ne pas produire de bénéfice clinique – le traitement peut avoir une efficacité supérieure à celle escomptée (Puissance) – le nombre de sujets n est calculé en tenant compte de la variation aléatoire du critère en supposant l’essai bien conduit
  • 40. Le calcul du nombre de sujets nécessaire! Idée initiale de la taille de l’essai - études pilotes, essais antérieurs Calcul = résultat d’une suite d’itérations aveugles - ∆ ajusté à n (et non le contraire) - ∆ fonction de α, β et σ
  • 41. Le « Dogme » de l’analyse statistique • Quand le nombre de sujets nécessaire est atteint • Sur tous les malades tirés au sort (”Intention-de-traiter”) • Sur un seul critère de jugement • Un seul test statistique (comparant le critère selon le groupe de randomisation)
  • 42. Analyse unique ? Analyse unique : au terme des N (= 2n) inclusions Analyses intermédiaires risque de faux positifs (conclure à tort à une différence) Nbres de tests Taux de répétés (α = 5%) faux positifs 1 5% 2 8% 3 11% 4 13% 5 14% 10 19% 20 25% 50 32% 100 37% 1 000 53% infini 100%
  • 43. Règles d’arrêt • Arrêt précoce possible pour des raisons différentes – effet majeur aou inexistant – toxicité – pauvre qualité des données – recrutement trop faible – question obsolète → Intérêt des essais séquentiels +++
  • 44. Echantillon analysé ? • Dogme : ITT = tous • En pratique – Inclus à tort (sources de bruit) – Exclusion des non compliants, perdus de vue (risque de biais si cause de exclusion liée au devenir) – A part : exclusion de centres
  • 45. Signification statistique ≠ importance clinique • Valeur de P (aussi petite soit-elle) ne nous informe en rien sur l ’importance de la différence réelle entre traitements • Même une différence infime peut devenir ”significative” si l ’échantillon est de grande taille (et inversement) • Résultat significatif a plus de valeur sur un essai de grande taille
  • 46. Limites des ETR (1) Critères de qualité des essais (Chalmers) Score de Chalmers et al. 1981 (Controlled Clinical Trials) - matériel descriptif de base 9 points - protocole de l ’étude 14 points - analyse statistique 9 points - présentation des résultats 4 points
  • 47. • Maladie rare – délai de réponse parfois prohibitif • Difficultés de randomisation – exemple Myasthénie et évaluation thymectomie vs. traitement médical • Considérations éthiques (sujets inclus +++) – actualisation du principe d ’équivalence ? Limites des ETR (2)
  • 48. L ’argent • « monter » un essai = $$$ • Pourquoi ? – Le patient ne coûte rien (ou peu) – Le clinicien ne coûte rien (ou peu) – Le médicament coûte – Le coût = logistique,réunion, sécurité, analyse, ARC, assurance, rapport.
  • 49. L ’argent (2) • Que rapporte un essai – Patients ≈ discutable en phase I (+ en phase II et III) – Médecin : avoir le médicament pour son patient, mieux traiter son patient, publier, apprendre, mais aussi contrainte ++ – Public(que) (santé):amélioration des traitements – Industrie: $$$, (AMM)…
  • 50. ETAPES DE LA PREPARATION D ’UN ESSAI THERAPEUTIQUE • Déterminer la question d ’intérêt • Déterminer comment répondre à cette question essai randomisé ou non contact avec le biostatisticien • Rédaction d ’un draft de protocole • Intervenants extérieurs (laboratoires pharmaceutiques, pharmacocinétique, biologie) • Recherche d ’un financement
  • 51. INTERVENANT « EXTERIEURS » • - Laboratoires pharmaceutiques – Fournisseur de la très grande majorité des médicaments – Support technique, financier, méthodologique – Intérêt : rentabilité / AMM • - Pharmacien - pharmacocinétique • - Laboratoires biologie • - Groupes coopérateurs • - Hôpitaux (AP-HP - CLCC - CHU) • - CCPPRB
  • 52. PLAN 1- RESUME DU PROTOCOLE 2- INTRODUCTION ET JUSTIFICATION DE LA RECHERCHE 3- DONNEES DE LA LITTERATURE 4- OBJECTIFS DE LA RECHERCHE 4.1- Hypothèses testées 4.2- Objectif principal 4.3- Objectifs secondaires 5- PLAN EXPERIMENTAL 5.1- Choix du plan expérimental et justification 5.2- Critères d'inclusion ou de non inclusion 5.2.2- Critères d'inclusion # 5.2.2.1- Critères cliniques #5.2.2.2- Critères biologiques #5.2.2.3- Critères légaux 5.2.3- Critères de non inclusion 5.3- Mode de recrutement des patients 5.4- Nombre prévu de patients et justification
  • 53. PLAN (2) 6- SCHEMA ET CONDUITE DU PROTOCOLE 6.1- Bilan initial 6.1.1- Bilan clinique 6.1.2- Bilan para clinique 6.2- Schéma du traitement 6.3- Suivi des patients 6.4- Durée totale prévisionnelle de l'essai thérapeutique 7- MEDICAMENTS EVALUES 8- CRITERES D'EVALUATION 8.1- Critère principal d'évaluation 8.2- Critères secondaires 9- GESTIONS DES DONNEES STATISTIQUES 9.1- Enregistrement 9.2- Stratégie d'analyse des données collectées 9.3- Responsable de l'analyse 10- GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES 10.1- Événement indésirable grave 10.2- Événement potentiellement grave 10.3- Effet inattendu 11- ETUDES BIOLOGIQUES ANNEXES BIBLIOGRAPHIE
  • 54. Phase IV • Surveillance post-AMM – grand nombre de patients ( ETR), pas de durée déterminée – taille de l ’étude en fonction de la fréquence de l ’effet Fréquence témoin non exposé nombre de sujet exposé 1/100 1800 1/1000 18 000 1/10 000 180 000 1/100 000 1 800 000 Pour détecter une augmentation de 2 X de l ’incidence d ’un effet (β = 20% , α = 5%)
  • 55. Comment faire un essai thérapeutique ? $$ Agence(s) ESSAI