1. Población
Grupo 1
Grupo 2
Resultado
Resultado
Tto experimental
Tto control
 “Patrón oro” para medir el efecto de una intervención
 Requisito regulatorio para registrar un nuevo fármaco
ENSAYO CLINICO ALEATORIZADO

2. Cómo interpretar estudios sobre
intervenciones:
La pregunta que plantea el estudio ¿esLa pregunta que plantea el estudio ¿es
importante para nuestros pacientes?importante para nuestros pacientes?
¿Está el estudio bien realizado?¿Está el estudio bien realizado?
¿Qué nos dicen los números? ¿Los beneficios¿Qué nos dicen los números? ¿Los beneficios
compensan los riesgos e inconvenientes delcompensan los riesgos e inconvenientes del
tratamiento?tratamiento?
Grupo MBE-SemfycGrupo MBE-Semfyc
II-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico
en la toma de decisiones en Atención Primaria

3. Paciente
- Edad, comorbilidad,
gravedad
- Criterios inclusión y
exclusión
- ¿Son similares a los
nuestros?
Intervención
Comparación
-Placebo, comparaciones
ventajosas a priori
- Dosis
Outcome/ resultado
-¿Relevante? ¿incluye riesgos?
¿tiempo?
-Variables de resultados:
-Intermedia o final
-Compuestas
¿La pregunta que plantea el estudio podría modificar mi práctica clínica?
¿Es el ensayo relevante para nuestros
pacientes?
¿Merece la pena leérselo?
II-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico
en la toma de decisiones en Atención Primaria

4. Medidas de resultadoMedidas de resultado
•¿Son importantes desde el punto de vista clínico?
Resultados intermedios vs. resultados finales
Variable principal vs. secundaria
Variables compuestas vs. variables simples
•¿Se consideraron todos los resultados clínicos de
interés?
Efectos adversos
•¿Cuál es la magnitud y la precisión de cada uno de
los resultados de interés?
II-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico
en la toma de decisiones en Atención Primaria

5. Doxazosina en HTA
VOE: Reduce la presión arterial en pacientes
hipertensos
VOP: Aumenta los eventos cardiovasculares
en comparación con clortalidona
THS para la prevención de eventos
cardiovasculares
VOE: Reduce el LDL-colesterol y aumenta el
HDL-colesterol
VOP: No disminuye la mortalidad
cardiovascular ni por cualquier causa; aumenta
los eventos cardiovasculares en mujeres de
más de 60 años
Medidas de resultadosMedidas de resultados
Variable finalVariable final vs.vs. intermediaintermedia
II-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico
en la toma de decisiones en Atención Primaria

6. Variable finalVariable final vs.vs. intermediaintermedia
Intervenciones en diabetes:Intervenciones en diabetes:
Autoanálisis vs. no autoanálisisAutoanálisis vs. no autoanálisis
HbA1cHbA1c
Puntuación en cuestionario de calidad de vidaPuntuación en cuestionario de calidad de vida
Extracción de cataratasExtracción de cataratas
Conocimientos acerca de la diabetesConocimientos acerca de la diabetes
Cumplimiento con el tratamiento farmacológicoCumplimiento con el tratamiento farmacológico
Cardiopatía isquémicaCardiopatía isquémica
Ansiedad por la enfermedadAnsiedad por la enfermedad

8. Variables de resultado
Importantes: muerte, calidad de vida (morbilidad importante como
ictus, IAM, amputación, pérdida de vision, enfermedad renal
terminal; morbilidad menor como hipoglucemias, retraso de
cicatrizaciones, infección; dolor y estado funcional)
Subrogadas: variables intermedias que indican progresión de la
enfermedad y un mayor riesgo de eventos importantes para los
pacientes (niveles de hemoglobina glicada o colesterol,
empeoramiento de función renal, y necesidad de fotocoagulación)
Fisiología y laboratorio: respuesta fisiológica o a maniobras en el
laboratorio sin efectos tangibles en los pacientes (niveles de
insulina o de péptido C).
II-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico
en la toma de decisiones en Atención Primaria
18 %
61 %
16 %

9. La variable principal nos indica el objetivo principal delLa variable principal nos indica el objetivo principal del
estudio y el tamaño de muestra se calcula en función deestudio y el tamaño de muestra se calcula en función de
ésta.ésta.
ELITE I
722 ancianos con ICC, captopril vs
losartan. Variable principal: función
renal.
Sin diferencias en la variable principal.
Losartan superior a captopril en
disminución de mortalidad (4,5% vs
8,7%, RRR=46%, p=0,035)
ELITE II
3152 ancianos con ICC, captopril vs
losartan. Variable principal: mortalidad
Sin diferencias en la variable principal
(mortalidad).
MEDIDAS DE RESULTADOSMEDIDAS DE RESULTADOS
Variable principal o secundariaVariable principal o secundaria

10. Aspectos a tener en cuenta con las variablesAspectos a tener en cuenta con las variables
secundarias:secundarias:

Contempladas en el diseño y adecuadamenteContempladas en el diseño y adecuadamente
justificadas.justificadas.

Si son eventos raros, es probable que el ECA noSi son eventos raros, es probable que el ECA no
tenga potencia suficientetenga potencia suficiente..

Cautela ante resultados inesperados o discordantesCautela ante resultados inesperados o discordantes
procedentes de variables secundarias, particularmenteprocedentes de variables secundarias, particularmente
en análisisen análisis post hocpost hoc o cuando no hay diferencias en lao cuando no hay diferencias en la
variable principal.variable principal.
MEDIDAS DE RESULTADOSMEDIDAS DE RESULTADOS
Variable principal o secundariaVariable principal o secundaria

11. CirugíaCirugía
N=153N=153
Tto MédicoTto Médico
N=148N=148
RRRR
IC 95 %IC 95 %
Total eventosTotal eventos
cardiovascularescardiovasculares
4040 9696 0,400,40
(0,30-0,54)(0,30-0,54)
Estudio Time Lancet 2001;358:951-7
MEDIDAS DE RESULTADOMEDIDAS DE RESULTADO
Variables compuestasVariables compuestas (“composite(“composite
endpoint”) Estudio TIMEendpoint”) Estudio TIME

12. CirugíaCirugía
N=153N=153
Tto MédicoTto Médico
N=148N=148
RRRR
IC 95 %IC 95 %
Total eventosTotal eventos
cardiovascularescardiovasculares
4040 9696 0,400,40
(0,30-0,54)(0,30-0,54)
MuerteMuerte 1313 66 2,102,10
(0,82-5,37)(0,82-5,37)
IAM no fatalIAM no fatal 1212 1717 0,680,68
(0,34-1,38)(0,34-1,38)
HospitalizaiónHospitalizaión
por SCApor SCA
1515 7676 0,190,19
(0,12-0,32)(0,12-0,32)
Estudio Time Lancet 2001;358:951-7
MEDIDAS DE RESULTADOMEDIDAS DE RESULTADO
Variables compuestasVariables compuestas (“composite(“composite
endpoint”) Estudio TIMEendpoint”) Estudio TIME

13. CirugíaCirugía
N=153N=153
Tto MédicoTto Médico
N=148N=148
RRRR
IC 95 %IC 95 %
Total eventosTotal eventos
cardiovascularescardiovasculares
4040 9696 0,400,40
(0,30-0,54)(0,30-0,54)
MuerteMuerte 1313 66 2,102,10
(0,82-5,37)(0,82-5,37)
IAM no fatalIAM no fatal 1212 1717 0,680,68
(0,34-1,38)(0,34-1,38)
HospitalizaiónHospitalizaión
por SCApor SCA
1515 7676 0,190,19
(0,12-0,32)(0,12-0,32)
Estudio Time Lancet 2001;358:951-7
MEDIDAS DE RESULTADOMEDIDAS DE RESULTADO
Variables compuestasVariables compuestas (“composite(“composite
endpoint”) Estudio TIMEendpoint”) Estudio TIME

14. Guía de Montori para variables agregadasGuía de Montori para variables agregadas
1. ¿Los distintos componentes tienen la misma
importancia clínica?
2. ¿Ocurren los resultados con similar frecuencia?
3. ¿El efecto del tratamiento sobre los distintos
componentes es similar?
(valorar la reducción del riesgo y los intervalos de confianza, la
“plausibilidad biológica” y el razonamiento clínico)
MEDIDAS DE RESULTADOMEDIDAS DE RESULTADO
Variables compuestasVariables compuestas (“composite endpoint”)(“composite endpoint”)

15. Las variables de seguridad raramente constituyen el objetivoLas variables de seguridad raramente constituyen el objetivo
principal en un ECA fase III.principal en un ECA fase III.
Los pacientes con mayor riesgo de sufrir efectos adversosLos pacientes con mayor riesgo de sufrir efectos adversos
tienden a excluirse de los ensayos.tienden a excluirse de los ensayos.
Los efectos adversos poco frecuentes o que ocurren a largoLos efectos adversos poco frecuentes o que ocurren a largo
plazo generalmente no se detectan en los ECA previos a laplazo generalmente no se detectan en los ECA previos a la
comercialización (rofecoxib, cerivastatina)comercialización (rofecoxib, cerivastatina)
Considerar otros diseños / toda la evidencia para efectosConsiderar otros diseños / toda la evidencia para efectos
adversosadversos
¡En medicina es mejor estar a la penúltima!¡En medicina es mejor estar a la penúltima!
MEDIDAS DE RESULTADOSMEDIDAS DE RESULTADOS
¿Se valora la seguridad de las intervenciones de¿Se valora la seguridad de las intervenciones de
forma adecuada y durante un tiempo suficiente?forma adecuada y durante un tiempo suficiente?

16. Práctica con el estudio DREAMPráctica con el estudio DREAM
ESCENARIO
Anselmo es un paciente de 54 años con prediabetes, diagnosticado hace 5 meses.
Tiene sobrepeso, es sedentario un colesterol total de 220 mg/dL. No es
hipertenso ni fumador. En el momento del diagnóstico, se le recomendó una dieta
hipocalórica y fomentar la actividad física. A los 5 meses, sospechas que no
cumple con las recomendaciones sobre dieta y el ejercicio. La glucemia sigue sin
bajar.
Anselmo no es un caso aislado y, comentándolo en tu centro de salud, tus
compañeros médicos admiten que tienen muchos “Anselmos” también en sus
cupos. El representante de un laboratorio farmacéutico insiste en que
rosiglitazona es el único fármaco que, en pacientes con prediabetes, ha
demostrado reducir el riesgo de muerte y de diabetes, a diferencia de
metformina, que solo ha demostrado reducir la incidencia de diabetes en
prediabetes. Para demostrártelo te da una separata del ensayo DREAM, acerca de
la eficacia de rosiglitazona en la prediabetes. Decides leerlo detenidamente, para
discutirlo en grupo en tu centro.

17. 1.1. ¿Cuál es la variable principal?¿Cuál es la variable principal?
2. ¿Y las variables secundarias?2. ¿Y las variables secundarias?
3. ¿Qué variables compuestas hay y cuáles son su3. ¿Qué variables compuestas hay y cuáles son su
componentes?componentes?
4. ¿Qué te parece la variable “muerte o4. ¿Qué te parece la variable “muerte o
diabetes”?diabetes”?
Práctica con el estudio DREAM
Ejercicio 1: variables de resultado

18. Asignación aleatoria Tabla Nº 1
CAPPP.Lancet 1999;353:611-16

19. En muestras grandes tiende
a igualar las características
basales de los grupos
¿ES VALIDO ESTE ESTUDIO?
Distribución aleatoria o aleatorización

20. Tendencia consciente o inconsciente a incluir
ciertos pacientes,(habitualmente de mejor
pronóstico) en el tratamiento experimental
Aconsejable comunicación indirecta o a
distancia entre central de aleatorización e
investigador
 Ausencia de OSA: Sobreestima el efecto (40%)
¿ES VALIDO ESTE ESTUDIO?
Ocultación de la secuencia de aleatorización

21. Ocultación de la secuencia deOcultación de la secuencia de
aleatorización (O.S.A.)aleatorización (O.S.A.)
Después de obtener el consentimiento informado los
pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con
amoxicilina o a suspensión de placebo del mismo
aspecto y sabor.
Los jarabes fueron suministrados al personal del
estudio mediante técnica del doble ciegomediante técnica del doble ciego mediante unamediante una
secuenciasecuencia aleatoria de dos bloques generada por
ordenador; médicos, padres e investigadores
permanecieron ciegos a lo largo del estudio.
Durante el ensayo los códigos de la secuencia de
aleatorización permanecieron en el servicio de farmacia
de la Universidad
BMJ 2000;320:350-4

22. Evita cointervención diferencial y
observación de resultados subjetiva
Si no en la intervención (ej. cirugía), al
menos en la observación de los resultados
(“evaluación ciega por terceros”)
¿ES VALIDO ESTE ESTUDIO?
Enmascaramiento

23. Enmascaramiento
Resultados de la acupuntura en la lumbalgia
crónica
% pacientes que mejoran en 4 ensayos abiertos y en 5 enmascarados
Archives of Internal Medicine 1998 158: 2235-2241.

24. OCULTACIÓN DE LAOCULTACIÓN DE LA
ASIGNACIÓNASIGNACIÓN
No se conoce el grupoNo se conoce el grupo
antesantes de que el sujetode que el sujeto
haya sido incluido en elhaya sido incluido en el
ensayoensayo
Finalidad: evitarFinalidad: evitar
manipulaciones que denmanipulaciones que den
lugar a un sesgo delugar a un sesgo de
selecciónselección
Siempre es posibleSiempre es posible
El control del sesgo deEl control del sesgo de
selección es importanteselección es importante
para cualquier efecto apara cualquier efecto a
compararcomparar
ENMASCARAMIENTOENMASCARAMIENTO
No se conoce el grupoNo se conoce el grupo
despuésdespués de que el sujetode que el sujeto
haya sido incluido en elhaya sido incluido en el
ensayo y se le hayaensayo y se le haya
asignado el tratamientoasignado el tratamiento
Finalidad: prevenir losFinalidad: prevenir los
sesgos de realización ysesgos de realización y
deteccióndetección
A veces no es posibleA veces no es posible
La importancia delLa importancia del
enmascaramiento dependeenmascaramiento depende
del tipo de resultados adel tipo de resultados a
compararcomparar
Diferencias entre ocultación y enmascaramiento

25. ¿ES VALIDO ESTE ESTUDIO?
Seguimiento
El resultado de los pacientes
perdidos podría haber cambiado
el resultado global del estudio
Análisis por intención de
tratar (ITT). Mantiene equilibrio
en características basales,
disminuye la influencia de los
abandonos del tto y de los
pacientes no cumplidores, más
conservador
Excepción al ITT: estudios de
equivalencia y no inferioridad

26. Para una p=0,05, una de cada 20
comparaciones probablemente será
estadísticamente significativa.
- Tiene como objetivo identificar
grupos de pacientes en los
cuales la eficacia de la terapia
experimental es mayor o menor
que la del promedio de todos los
pacientes del ensayo.
- Los subgrupos pueden definirse
según edad, sexo, gravedad,
comorbilidad, intervenciones
concomitantes…
ANÁLISIS DE SUBGRUPOS
La tentación de los análisis a posteriori o de las
comparaciones múltiples

27. N=100 N=100
A B
Nº de
defunciones
Medidas de efecto relativas y absolutas
2 1
50 25
RR=0,5
RRR=50%
RAR=1%
NNT=100
RR=0,5
RRR=50%
RAR=25%
NNT=4

28. NNT a partir de RRANNT a partir de RRA
100 25
X 1
NNT=100 x 1/25=4 4

29. ____________________________________________________________
Incidencia en el grupo Control 40% 20% 10% 1%
Incidencia en el grupo Tratado 26% 13% 7% 0,7%
Reducción absoluta del riesgo 14% 7% 3% 0,3%
Reducción relativa del Riesgo 33% 33% 33% 33%
NNT 7 15 30 303
____________________________________________________________
MEDIDAS DE EFECTO EN FUNCION DEL
RIESGO BASAL
II Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico
en la toma de decisiones en Atención Primaria

30. Imposible Certeza
absoluta
0 1
¿Cuál es la magnitud del efecto?
SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA vs. IMPORTANCIA CLÍNICA
Cómo es de probable que el azar explique las diferencias encontradas

31. 1. Aleatorización:
-¿Describe adecuadamente la aleatorización?
-Tiene OSA (ocultamiento de la secuencia de
aleatorización )?
1. Seguimiento:
-¿Fue el seguimiento completo?
-¿Describe las pérdidas?
-¿Hace análisis por intención de tratar?
Práctica con el estudio DREAM
Ejercicio 2: validez interna

32. ¿Crees que los resultados del ensayo son,
en general, aplicables a los pacientes de
tu medio?
Práctica con el estudio DREAM
Ejercicio 3: validez externa

33. Calcula el NNT para la diabetes y el NNHCalcula el NNT para la diabetes y el NNH
para la insuficiencia cardiaca.para la insuficiencia cardiaca.
Práctica con el estudio DREAM
Rosiglitazona
N= 2635
Placebo
N=2634
NNT
Diabetes 280 (10,6%) 658 (25,0%)
Insuficiencia cardiaca 14 (0,5%) 2 (0,1%)
Ejercicio 4. Cálculo e interpretación de los resultados

34. ¿Qué¿Qué recomendaciónrecomendación realizarías sobre el usorealizarías sobre el uso
de rosiglitazona para el tratamiento de lade rosiglitazona para el tratamiento de la
prediabetes? ¿Por qué?prediabetes? ¿Por qué?
¿Te parece que el¿Te parece que el apartado deapartado de
“conclusiones”“conclusiones” del abstract reflejadel abstract refleja
adecuadamente los resultados del estudio?adecuadamente los resultados del estudio?
Práctica con el estudio DREAM

35. Leer únicamente las secciones de “método” y “resultados”, obviando la
sección de discusión
Antes de nada, plantearse la relevancia y aplicabilidad de la pregunta de
investigación (Paciente Intervención Comparador Outcome): ¿hasta qué
punto modificaría mi práctica clínica?
Fijarse en la elección de las variables de resultado: ¿agregadas?
¿subrogadas? ¿secundarias? ¿se mide la seguridad?
Cuidado cuando el efecto del tratamiento (la magnitud) es pequeño (ej.
estudios con gran número de pacientes con diferencias significativas
próximas al efecto nulo). Valorar los resultados en términos absolutos
(NNT, reducción absoluta del riesgo), más que en medidas relativas
como el riesgo relativo o la reducción relativa del riesgo. Fijarse en los
límites de los intervalos de confianza
Leer los resúmenes evaluados críticamente en revistas secundarias
(como ACP Journal Club, DARE…, realizados por un equipo de clínicos
y metodólogos sin conflictos de interés
Resumiendo: ALGUNOS CONSEJOS…