1.
Últimos estudios en DM y su
aplicación en la práctica clínica
Javier Escalada
Consultor del Departamento
de Endocrinología y Nutrición
Clínica Universidad de Navarra
V Jornadas en Diabetes

2.
Conflictos de interés
Javier Escalada
 Consultoría: Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanofi
 Speakers bureau: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck
Sharp & Dohme, Mundipharma, Novo Nordisk, Sanofi.

3.
¿VISIÓN CRÍTICA
COMPARATIVA
DE ESTUDIOS?
¿VISIÓN CRÍTICA
MECANÍSTICA?

4.
Agenda
• Resultados clínicos de los estudios de seguridad CV de los
nuevos compuestos para DM2
• ¿Mecanismos?
• Conclusiones

5.
Estudios de seguridad cardiovascular

6.
Ensayos de seguridad CV
(non-inferiority ‘safety’ studies)

7.
Ensayos de seguridad CV
(non-inferiority ‘safety’ studies)

8.
Antidiabéticos y protección cardiovascular

9.
EMPA-REG OUTCOME®, CANVAS®️ & LEADER®: CV results
3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events
Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128; Neal B, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657; Marso SP, et al. N Engl J Med 2016;375:311-322
↓ 3P-MACE
14%; 14%; 13%
↓ CV death
38%; 13% (ns); 22%
↓ All-cause mortality
32%; 13% (ns); 15%
↓ Heart failure
hospitalisations
35%; 33%; 13% (ns)
EMPA: Incident or Worsening Nephropathy
HR, 0.61 (95% CI, 0.53–0.70); P<0.001
LEADER: Time to First Renal Event
HR, 0.78 (95% CI, 0.67–0.92); P<0.003
39%
22%
CANVAS: Composite (eGFR, ESRD, renal death)
HR, 0.60 (95% CI, 0.47–0.77)
40%

10.
The Integrated Results of the CANVAS Program

11.
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
After only 3
months!!
38%
EMPA-REG: CV death
Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128

12.
LEADER: CV death
Marso SP, et al. N Engl J Med 2016;375:311-322
22%

13.
¿MECANISMOS?

14.
Heart
Fail
Rev.
2018
Jan
11.
doi:
10.1007/s10741-017-9665-9

15.
TEORÍA “CLÁSICA” TEORÍA
HEMODINÁMICA
TEORÍA
“METABÓLICA”

16.
TEORÍA “CLÁSICA”

17.
Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128
Reducciones en muchos factores de riesgo CV clásicos (EMPA-REG)
Peso
-2.5 kg
PAS
-4 mmHg
HbA1c
-0.35%
Uric acid

18.
Neal B, et al. N Engl J Med 2017;377 (7):644-657
Reducciones en muchos factores de riesgo CV clásicos (CANVAS)
PAS
-3.9 mmHg
HbA1c
-0.58%
Peso
-1.6 kg

19.
Authors’ opinion (EMPA-REG OUTCOME study)
Changes in hematocrit and hemoglobin mediated 51.8% and 48.9%, respectively, of the effect of empagliflozin
versus placebo on the risk of CV death on the basis of changes from baseline, with similar results in analyses on
the basis of updated means. Smaller mediation effects (maximum 29.3%) were observed for uric acid, fasting
plasma glucose, and HbA1c. Diabetes Care 2018;41:356–363

20.
TEORÍA
HEMODINÁMICA

21.
Afferent arteriole
Efferent
arteriole
PCT: Proximal Convoluted Tubule
GL: Glomerulus
MD: Macula densa
Henle’s loop
Adapted from Cherney D et al. Circulation 2014;129:587; Tonneijck L et al. J Am Soc Nephrol 28: 1023–1039, 2017
Diabetes causa hipertensión intra-glomerular
PCT
GFR
Na+/glucose co-transport
SGLT2
SGLT2
SGLT2
Hemodinámica renal bajo condiciones de hiperglucemia
Glucose

22.
SGLT2
SGLT2
Afferent arteriole
Efferent
arteriole
Henle’s loop
Adapted from Cherney D et al. Circulation 2014;129:587
iSGLT-2 reduce la presión intra-glomerular
GFR
Glucose
Inhibición
SGLT2
Hemodinámica renal con iSGLT-2
SGLT2
PCT
PCT: Proximal Convoluted Tubule
GL: Glomerulus
MD: Macula densa

23.
Teoría Hemodinámica
Heerspinck et al. Circulation 2016;134(10):752-72
HIPÓTESIS: “Contracción de volumen (diuresis osmótica y natriuresis) y reseteo del FTG”

24.
TEORÍA “METABÓLICA”

25.
Balance
energético
negativo
crónico
Inhibición SGLT2
GLUCOSURIA
ESTADO
CATABÓLICO
↓ Insulina
↑ Glucagón
Lipólisis:  AGL
Hipercetonemia
(-hidroxibutirato)
•  rendimiento del trabajo cardíaco (24%)
•  consumo de oxígeno
•  estrés oxidativo
• Estimula biogénesis mitocondrial
• Estabiliza el potencial de membrana celular
(supresión de arritmogénesis)
ATP
GENERATION
Adapted from Vettor V, et al. Diabetologia 2017; 60:395–398
Mudaliar S, et al. Diabetes care 2016;39:1115-1122

26.
NHE involvement in the failing myocardium during hyperglycaemia
Baartscheer et al. Diabetologia (2017) 60:568–573; Vettor et al. Diabetologia (2017) 60:395–398
Increased influx of
Na+   [Na+]c
SGLT2 inh (yellow arrows) treatment
directly inhibits NHE, causing a reduction
of [Na+]c and [Ca2+]c, and an increase of
[Ca2+]m, thus improving mitochondrial
activity and ATP generation
Increased influx of Na+ 
 [Na+]c   [Ca2+]c and
 [Ca2+]m

27.
Activation and Inhibition of Sodium-Hydrogen Exchanger Is a
Mechanism That Links the Pathophysiology and Treatment of
Diabetes Mellitus With That of Heart Failure
Circulation. 2017;136:1548–1559

28.
Inhibición de SGLT2: efectos protectores a largo plazo
Conclusiones
• RESULTADOS CLÍNICOS: La inhibición de SGLT2 reduce el riesgo de eventos CV mayores,
hospitalización por insuficiencia cardíaca y eventos renales duros en pacientes con DM2 y ECV previa.
• MECANISMOS:
 La reducción de la mortalidad CV no parece deberse a una mejoría en factores de riesgo CV clásicos
 Podría deberse a cambios HEMODINÁMICOS:
– Cambios renales que contribuyen al beneficio CV
– Disminución de la precarga cardíaca: reducción de insuficiencia cardíaca
– Reducción de la post-carga (reducción de PA y rigidez arterial)
– Aumento del hematocrito?
– ¿Cambios estructurales en el VI? ¿Mejoría en la función diastólica?
 Y también podría deberse a cambios METABÓLICOS a nivel del miocardiocito (mitocondria)
– 𝛃-HB:  rendimiento del trabajo cardíaco; ¿reducción de arritmias?
– Acciones “nuevas” (directas): mitocondria/NHE

29.
Circ Res 2014;114:1788-1803
GLP-1 R
GLP-1 R
LEADER: CV death

30.
¿ACCIÓN ANTIATEROSCLERÓTICA?

31.
Circulation. 2017;136:849–870.
Liraglutida
Estudio LEADER
FC
+3 lpm
HbA1c
-0.35%
PAS
-1.2 mmHg
Peso
-2.3 kg

32.
Circ Res 2014;114:1788-1803
¿DIFERENCIAS ENTRE AR GLP-1?
• Origen del AR GLP-1 (exendina-4 vs GLP-1)
• Duración de acción de los AR GLP-1 (t1/2)
• Diferencias en las poblaciones de estudio (ELIXA)
• Diferencias en el uso de fármacos concomitantes

33.
AR GLP-1: efectos protectores a largo plazo
Conclusiones
• RESULTADO CLÍNICO: El agonismo sobre el receptor de GLP-1 (liraglutida) reduce
el riesgo de eventos CV mayores y eventos renales duros en pacientes con DM2 y
ECV previa.
• MECANISMOS:
– Estos efectos beneficiosos CV podrían deberse a una mejoría en factores de riesgo CV
clásicos (¿largo plazo?)
– También podrían deberse a efectos sobre el receptor de GLP-1 en el sistema CV:
• Acción sobre contractilidad miocárdica, captación de glucosa, tolerancia a la isquemia,…
• Acción sobre función endotelial (estabilidad de la placa, rigidez arterial,…)
– Y por la contribución de otros efectos:
• Renales: natriuresis.
• Reducción de resistencia a insulina, mejoría EHNA, reducción de inflamación/citokinas,…

34.
“The good physician treats the disease; the great
physician treats the patient who has the disease.”
…William Osler

35.
Top drugs by sales in 2017: Who sold the blockbuster drugs?

36.
Circulation. 2018;137:1432–1434