Este documento resume los conflictos de intereses del autor en ensayos clínicos, comités asesores y conferencias sobre diabetes y riñón. Enumera las compañías farmacéuticas involucradas en cada una de estas áreas y los nombres de los ensayos clínicos específicos. Además, presenta el plan de la conferencia, que incluye cuatro secciones sobre diabetes y riñón, ensayos clínicos de nefroprotección, manejo práctico y conclusiones.
10. Pacientes jóvenes
(DM1 <35 o DM2 <50 años)
duración de DM <10 años
sin otros factores de riesgo
Duración DM>10 años
Sin daño a órganos diana
Sin factores de riesgo adicional
@CristobMorales
CATEGORIAS DE RIESGO CARDIOVASCULAR
EN PACIENTES CON DIABETES(1) & The Contiuum CV Risk
ECV Establecida
Ó Daño órgano diana
Proteinuria
Insuficiencia Renal eGFR <30 ml/min/1.73 m2
Hipertrofia ventricular izquierda
Retinopatía
Ó 3 ó más Factores de Riesgo mayores
Hipertensión
Dislipidemia
Tabaquismo
Obesidad
Edad
Ó DM de inicio temprano o
DM de larga duración (>20 años)
RIESGO
MODERADO
ALTO
RIESGO
MUY ALTO
RIESGO
11. Cambios funcionales TFGe (90-95%) Microalbuminuria, hipertensión Proteinuria, síndrome nefrótico, TFGe
Excreción urinaria de proteínasTFGe
Excreciónurinariaproteínas(mg/d)
Años
Tasaestimadadefiltraciónglomerular(TFGe)
(ml/min)
0
150
100
50
5 10 15 20 25
20
200
1000
5000
Nefropatía diabética incipientePre Nefropatía diabética instaurada
Enfermedad renal en
etapa terminal
1 2 3 4 5
Historia natural de la nefropatía diabética
Cooper ME, Gilbert RE. In: Johnson RJ, Feehally J, eds. Comprehensive Clinical Nephrology. New York: Mosby; 2000.
Proliferación
celular
Engrosamiento de la membrana
basal glomerular, expansión
mesangial
Engrosamiento de la membrana basal
glomerular
Expansión mesangial
Glomerulosclerosis difusa/nodular
Necrosis tubulointersticial
Bloqueo RAS
¿Bloqueo RAS
+ otros?
Enfermedad cardiovascular
13. Impacto de la albuminuria en Mortalidad CV pacientes con ERC
14. El único tratamiento probado para la renoprotección en
DM2: LOSARTAN & IRBESARTAN
Brenner B, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.
Reducción riesgo:16%
P = 0.02
RENAAL
Reducción riesgo:20%
P = 0.02
Lewis EJ, et al. N Eng J Med. 2001;345(12):851-860.
IDNT
Duplicación de creatinina sérica, ERT o muerte.
23. DECLARE-TIMI 58 mostró que dapaglifozina enlentece la progresión de enfermedad
renal en pacientes con DM2 y función renal basal relativamente preservada1
1. Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):606-617; 2. Zelniker TA, et al. Circulation. 2019;139(17):2022-2031.; 3. Raz I, et al. Diabetes Obes Metab.2018;20:1102-1110; 4. Wiviott SD, et al. New Engl J Med. 2019;380:347-357; 5. Neal B, et al. N Engl J
Med. 2017;377:644–657; 6. Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128; 7. Zinman B, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015;13:10;
†El objetivo renal compuesto se definió como una disminución sostenida confirmada de TFGe≥ 40% a TFGe <60 ml/min/1,73m2 utilizando la ecuación CKD-EPI y/o ERET (diálisis ≥ 90 días o trasplante de riñón, TFGe confirmada sostenida <15 ml/min/1,73 m2) y/o
muerte renal o CV (resultado secundario preespecificado). aSe incluyeron pacientes con DM2 con ≥30 años y ECVA sintomática o ≥50 años y ≥2 factores de riesgo CV (duración de DM2 de al menos 10 años, PA >140 mmHg en tratamiento con uno o más agentes
antihipertensivos, tabaquismo actual, micro/macroalbuminuria o c-HDL >38,7 mg/dL) y TFGe >30 mL/min/1,73 m2. bSe incluyeron pacientes con DM2 con IMC ≤45 kg/m2 y TFGe >30 mL/min/1,73 m2, con ECV establecida sin tratamiento con agentes
hipoglucemiantes durante al menos 12 semanas antes de aleatorización y HbA1c ≥7,0% y ≤ 9,0% o tratamiento hipoglucemiante durante al menos 12 semanas antes de la aleatorización y HbA1c ≥7,0% y ≤ 10,0%.
CV = cardiovascular; ERC = enfermedad renal crónica; DAPA = dapagliflozina; TFGe = tasa de filtración glomerular estimada; ERT = enfermedad renal en etapa terminal.
24. La reducción de la TFGe global fue menor en los pacientes que
recibieron Forxiga® en comparación con placebo*
*La diferencia no fue estadísticamente significativa
No. en riesgo es el número de sujetos en riesgo al comienzo del período. DAPA = dapagliflozina; TFGe = tasa de filtrado glomerular estimada.
Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):606-617
57708578 8223 7884 7316 6800Placebo
8581 8273 7978 7513 7098 6050DAPA 10 mg
No. en riesgo
CambiomedioajustadoenTFGe(mL/min/1,73m2)
Años desde aleatorización
0,0
-2,5
-5,0
-7,5
-10,0
0,0 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0
Placebo
DAPA 10 mg
p = <0,0001
p = 0,24
p = <0,0001
p = <0,0001
p = <0,0001
39. DAPA-CKD:
Dapagliflozin in Patients With Chronic Kidney Disease1,2
aESKD defined as the need for maintenance dialysis (peritoneal or hemodialysis) for at least 28 days and renal transplantation or sustained eGFR <15mL/min/1.73m2 for at least 28 days.
ACEi = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ANCA = anti-neutrophil cytoplasmic antibody; ARB = angiotensin-receptor blocker; CKD = chronic kidney disease; CV = cardiovascular; eGFR = estimated glomerular
filtration rate; ESKD = end-stage kidney disease; hHF = hospitalization for heart failure; T1D = type 1 diabetes; T2D = type 2 diabetes; UACR = urinary albumin-to-creatinine ratio.
1. Heerspink HJL et al. Nephrol Dial Transplant. 2020;35:274–282; 2. Heerspink HJL. Presented at: ESC Congress – The Digital Experience; August 29 - September 1, 2020.
• Composite of sustained
≥50% eGFR decline, ESKD, or renal death
• Composite of CV death or hHF
• All-cause mortality
Secondary Outcomes
Dapagliflozin 10 mg
+ standard of care
Placebo
+ standard of care
1:1
Double-blind
EndPoints
Composite of sustained ≥50% eGFR decline,
ESKDa, renal or CV death
Primary Outcome
4304 Randomized
Median follow-up 2.4 years
To assess whether treatment with dapagliflozin, compared with placebo, reduced the risk of renal and CV events in patients with
CKD with or without T2D, and who were receiving standard of care including a maximum tolerated dose of an ACEi or ARB
Objective
Key Inclusion Criteria
• ≥18 years of age
• eGFR ≥25 to ≤75 mL/min/1.73m2
• UACR ≥200 to ≤5000 mg/g
• Stable max tolerated dose of
ACEi/ARB for ≥4 weeks
• With and without T2D
Key Exclusion Criteria
• T1D
• Polycystic kidney disease,
lupus nephritis, ANCA-
associated vasculitis
• Immunosuppressive therapy
≤6 months prior to enrollment
40. Baseline Characteristics: Balanced Between Treatment Groups
ACEi = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin-receptor blocker; BL = baseline; CKD = chronic kidney disease;
eGFR = estimated glomerular filtration rate; UACR = urinary albumin-to-creatinine ratio.
Heerspink HJL. Presented at: ESC Congress – The Digital Experience; August 29 - September 1, 2020.
Dapagliflozin 10 mg
(N=2152)
Placebo
(N=2152)
Age, years, mean 62 62
Gender, female, % 33 33
Race, %
White
Black or African-American
Asian
Other
52
5
35
8
54
4
33
8
Type 2 diabetes, % 68 67
Systolic blood pressure, mmHg, mean 137 137
eGFR, mL/min/1.73m2, mean 43 43
UACR, mg/g, median 965 934
ACEi or ARB, % 97 97
41. Primary Composite Outcome:
Sustained ≥50% eGFR Decline, ESKD, Renal or CV Deatha
aESKD defined as the need for maintenance dialysis (peritoneal or hemodialysis) for at least 28 days and renal transplantation or sustained eGFR <15mL/min/1.73m2 for at least 28 days. Renal death was defined as
death due to ESKD when dialysis treatment was deliberately withheld for any reason.2 CV = cardiovascular; DAPA = dapagliflozin; eGFR = estimated glomerular filtration rate; ESKD = end-stage kidney disease;
HR = hazard ratio; ; NNT = number needed to treat; RRR = relative risk reduction.
1. Heerspink HJL. Presented at: ESC Congress – The Digital Experience; August 29 - September 1, 2020. 2. Heerspink HJL et al. Nephrol Dial Transplant. 2020;35:274–282.
2152 2001 1955 1898 1841 1701 1288 831 309
2152 1993 1936 1858 1791 1664 1232 774 270
DAPA 10 mg
Placebo
DAPA 10 mg
197 events
Placebo
312 events
0
4
8
12
16
20
24
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Months from Randomization
CumulativeIncidence%
N at Risk
NNT=19
HR (95% CI) p-value
0.61 (0.51-0.72) 0.000000028
39%
RRR
42. Primary Composite Outcome:
All Components Contributed to the Observed Treatment Effect
CV = cardiovascular; DAPA = dapagliflozin; eGFR = estimated glomerular filtration rate; ESKD = end-stage kidney disease; HR = hazard ratio; NC = not calculable
Heerspink HJL. Presented at: ESC Congress – The Digital Experience; August 29 - September 1, 2020.
Number of Events
HR (95% CI)
DAPA 10 mg
(N=2152)
Placebo
(N=2152) HR 95% CI p-value
Primary Composite Outcome
Composite of ≥50% eGFR Decline,
ESKD, or Renal or CV Death
197 312 0.61 (0.51, 0.72) 0.000000028
Components of the Primary Composite Outcome
≥50% eGFR Decline 112 201 0.53 (0.42, 0.67) <0.0001
ESKD 109 161 0.64 (0.50, 0.82) 0.0004
eGFR <15mL/min/1.73m2 84 120 0.67 (0.51, 0.88) 0.0045
Chronic Dialysis 68 99 0.66 (0.48, 0.90) 0.0080
Transplantation 3 8 NC
Renal Death 2 6 NC
CV Death 65 80 0.81 (0.58, 1.12) 0.2029
0.30 0.60 1.00 1.25
DAPA 10 mg Better Placebo Better
43. Number of Events
HR (95% CI)
DAPA 10 mg
(N=2152)
Placebo
(N=2152) HR 95% CI
p-value
Interaction
Composite of ≥50% eGFR Decline, ESKD, or Renal or CV Death
All Patients 197 312 0.61 (0.51, 0.72)
T2D at Baseline 0.24
Yes 152 229 0.64 (0.52, 0.79)
No 45 83 0.50 (0.35, 0.72)
UACR (mg/g) at Baseline 0.52
≤1000 44 84 0.54 (0.37, 0.77)
>1000 153 228 0.62 (0.50, 0.76)
eGFR (mL/min/1.73m2) at Baseline 0.22
<45 152 217 0.63 (0.51, 0.78)
≥45 45 95 0.49 (0.34, 0.69)
Primary Composite Outcome:
Treatment Benefit Consistent Across Prespecified Subgroups
CV = cardiovascular; DAPA = dapagliflozin; eGFR = estimated glomerular filtration rate; ESKD = end-stage kidney disease; HR = hazard ratio; T2D = type 2 diabetes; UACR = urinary albumin-to-
creatinine ratio.
Heerspink HJL. Presented at: ESC Congress – The Digital Experience; August 29 - September 1, 2020.
0.13 0.50 1.00 1.25
DAPA 10 mg Better Placebo Better
44. Statistical Significance Achieved for the Primary and All Secondary Outcomes
CV = cardiovascular; DAPA = dapagliflozin; eGFR = estimated glomerular filtration rate; ESKD = end-stage kidney disease; HF = heart failure.
Heerspink HJL. Presented at: ESC Congress – The Digital Experience; August 29 - September 1, 2020.
Number of Events
HR (95% CI)
DAPA 10 mg
(N=2152)
Placebo
(N=2152)
Hazard
Ratio 95% CI p-value
Primary Composite Outcome
Composite of ≥50% eGFR Decline,
ESKD, and Renal or CV Death
197 312 0.61 (0.51, 0.72) <0.0001
Secondary Outcomes
Composite of ≥50% eGFR Decline,
ESKD, or Renal Death
142 243 0.56 (0.45, 0.68) <0.0001
Composite of CV Death or
Hospitalization for HF
100 138 0.71 (0.55, 0.92) 0.0089
All-cause mortality 101 146 0.69 (0.53, 0.88) 0.0035
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
DAPA 10 mg Better Placebo Better
45. Safety Outcomes
aSafety outcomes reported in participants on and off treatment; bSurgical or spontaneous/non-surgical amputation, excluding amputation due to trauma;
cBased on pre-defined list of preferred terms; dAdverse events with the following criteria confirmed by the investigator: i) symptoms of severe impairment in consciousness or behavior,
ii) need of external assistance, iii) intervention to treat hypoglycemia, iv) prompt recovery of acute symptoms following the intervention
Heerspink HJL. Presented at: ESC Congress – The Digital Experience; August 29 - September 1, 2020.
Safety Outcomesa, n (%)
Dapagliflozin 10 mg
(N=2149)
Placebo
(N=2149)
Discontinuation of study drug 274 (12.8) 309 (14.4)
Discontinuation due to adverse event 118 (5.5) 123 (5.7)
Any serious adverse event 633 (29.5) 729 (33.9)
Adverse events of interest
Amputationb
Any definite or probable diabetic ketoacidosis
Fracturec
Renal-related adverse eventc
Major hypoglycemiad
Volume depletionc
Serious adverse events of volume depletion
35 (1.6)
0
85 (4.0)
155 (7.2)
14 (0.7)
127 (5.9)
22 (1.0)
39 (1.8)
2 (0.1)
69 (3.2)
188 (8.7)
28 (1.3)
90 (4.2)
18 (0.8)
49. A1c disminuye el riesgo
de Enfermedad Renal
Diabética en la DM2
UKPDS ADVANCE ACCORD
A1C reduction (%)* 0.9 0.8 1.3
Nephropathy risk reduction (%)* 30 21 21
New
onset
micro-
albuminuria
(P=0.033)
New or
worsening
nephropathy
(P=0.006)
New
microalbuminuria
(P=0.0005)
*Intensive vs standard glucose control.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572. Ismail-Beigi F, et al. Lancet. 2010;376:419-430.
55. DIANOSTICO DE ENFERMEDAD RENAL
DIABETICA
¿HACEMOS UN BUEN
DIAGNOSTICO PRECOZ DESDE
DE LA ENFERMEDAD RENAL
DIABETICA? FGE y ALB
¿ESTAMOS CONCIENCIANDO
DE ELLO?
¿QUE PODEMOS HACER PARA
MEJORARLO?
65. CONTROL
GLUCEMICO
A1c
TIEMPO EN RANGO
HIPOS FREE
CV
CONTROL
PESO
CONTROL
TENSIÓN
ARTERIAL
CONTROL
LIPIDOS
CONTROL
TABACO CONTROL
STRESS
@CristobMorales
CUBO DE RUBIK-PALOMARES-MORALES
DEL CONTROL INTEGRAL EN DIABETES
66. Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? Verma, Subodh et al.
The Lancet , Volume 393 , Issue 10166 , 3 - 5
Diabetes has effects on the
PUMP (heart failure),
PIPES (atherosclerosis) ,
and FILTER (renal disease)
67. 64 años
DM2 de 11 años
de evolución
A1c:8,3%
IMC 32 Kg/m2
FGE 85ml/min
UACR 13
PREVENCION 1ª
IECA/ARA2
ACTITUD TERAPEUTICA
Paciente prototipo DECLARE desde la
prevención, ¿qué hacer?
68. 62 años
TAS 137
FGE 43
UACR 965
IECA/ARA2
DM2 / NO DM2
ACTITUD TERAPEUTICA
Paciente prototipo DAPA-CKD,
¿qué hacer?
70. DESDE EL INICIO
TRATAMIENTO DM2
PREVENCION
COMPLICACIONES
MICROVASCULARES
PREVENCION OF
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
@CristobMorales
“PIENSA EN MICRO, PIENSA EN MACRO…
Y NO OLVIDES LA OBESIDAD “
Conducida por
la reducción
de HbA1c
independiente
mente del
régimen de
tratamiento
Conducida por la
estrategia
terapéutica
(agentes) más
que por la
reducción de
HbA1C
71. P atofisiología
P otencia (HbA1c)
P recauciones (seguridad)
P lus (peso, TA, hipos free)
P ráctico (flexible)
P recio (inversión)
P aciente(PRO: preferencias)
P reventivo (CKD, ICC, MACE)
DM8p
@CristobMorales