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Traitements de l'Hépatite C Chronique en 2014 pour les patients cirrhotiques ou transplantés

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Les traitements de l'hépatite C chronique en 2014, pour les patients cirrhotiques et transplantés : Nouvelles molécules, Résultats, Traitement selon le génotype, Telaprevir, Boceprevir, Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Asunaprevir... Conférence du Dr. Audrey COILLY, Hépatologue à l'Hôpital Paul Brousse (France), aux Journées Hépato-Biliaire (13 Juin 2014, Paris).

Publié dans : Santé & Médecine
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Traitements de l'Hépatite C Chronique en 2014 pour les patients cirrhotiques ou transplantés

  1. 1. JHB Hépatologie 13 Juin 2014 - Paris Le traitement de l’hépatite C en 2014: Patients cirrhotiques et transplantés Dr. Audrey COILLY HOPITAL PAUL BROUSSE Centre Hépato-Biliaire
  2. 2. Cirrhose Cirrhose eett ttrraannssppllaannttaattiioonn  2 populations ayant des similitudes  Altération des fonctions hépatiques  Efficacité et tolérance médiocres de la bithérapie  Mauvais pronostic
  3. 3. AAggeennddaa  Patients cirrhotiques  Compensés  Décompensés  Patients en attente de transplantation  Patients transplantés hépatiques
  4. 4. AAggeennddaa  Patients cirrhotiques  Compensés  Décompensés  Patients en attente de transplantation  Patients transplantés hépatiques
  5. 5. D’où D’où vviieenntt--oonn?? LLaa bbiitthhéérraappiiee PPRR Genotype 1 naïf G2-3 naïf Vezali E et al. Clin Ther 2010; 32: 2117-38. Bourlière M et al. Antivir Ther 2012; 17: 101-110. 306 cirrhotiques / 2011 patients Dans la littérature, une réponse virologique soutenue est obtenue en cas de cirrhose décompensée: 10 à 44% génotypes 1 /4 33 à 72% génotypes 2/3
  6. 6. D’où vient-on? La trithérapie de 1ère génération… D’où vient-on? La trithérapie de 1ère génération…
  7. 7. D’où vient-D’où vient-oonn?? LLeess lleeççoonnss ddee CCUUPPIICC  Cohorte multicentrique française (n=511)  Patients cirrhotiques G1 en échec de traitement  BOC ou TELA +PR 48 semaines Hezode C. Gastroenterology. 2014 RVS 12
  8. 8. D’où vient-D’où vient-oonn?? LLeess lleeççoonnss ddee CCUUPPIICC  Cohorte multicentrique française (n=511)  Patients cirrhotiques G1 en échec de traitement  BOC ou TELA +PR 48 semaines Hezode C. Gastroenterology. 2014
  9. 9. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss?? AAmmééliloiorarattioionn d dee l ’l’eefffficicaaccititéé  Cirrhose compensée G1 Naïf 49 54 41 41 3 5 14 15 3 6 1122 s seemm 2244 s seemm G1 Tt Exp 21 20 4 9 4 5 2244 s seemm 1122 s seemm
  10. 10. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss?? AAmmééliloiorarattioionn d dee l ’l’eefffficicaaccititéé  Cirrhose compensée 26 52 10 26 9 23 14 14 G2 G3 G2 et G3
  11. 11. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss?? AAmmééliloiorarattioionn d dee l ala t toolélérarannccee  Excellent profil de tolérance  EI souvent liés aux PR  Pas de décompensation Molécules Effets indésirables Sofosbuvir Maux de tête Fatigue Surveillance de la fonction rénale Siméprévir Rash minime à modéré Hyperbilirubinémie libre Daclatasvir Asthénie Nausée
  12. 12. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss?? AAmmééliloiorarattioionn d dee l ala f foonnccttioionn h hééppaattiqiquuee  50 patients avec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV: résultats à 24 semaines  Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques Ascite Encéphalopathie hépatique SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) Initial 6 9 5 2 semaine 12 5 8 3 3 semaine 24 0 7 0 4 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé
  13. 13. OOùù vvaa--tt--oonn?? G1a G1b 94 100 94 100 92,2 92,9 100 100 90 97 97 97 12 LDV/SOF+RBV 12 LDV/SOF 24 LDV/SOF+RBV 24 LDV/SOF MK/MK+RBV 12 MK/MK+RBV 18 3ABT+RBV 12 3ABT+RBV 24 3ABT+RBV 12 3ABT+RBV 24 28 31 28 29 30 31 29 30 59 64 52 56 22 22 18 18 32 34 33 33 31 33 36 36 MK/MK 12 MK/MK 18 G1 Naïf
  14. 14. OOùù vvaa--tt--oonn?? G1a G1b 86 82 100 100 93,3 100 100 100 80 92,9 100 100 85,7 100 100 100 94 91 100 97 LDV/SOF 24 LDV/SOF+RBV 24 LDV/SOF 12 LDV/SOF+RBV 12 MK/MK+RBV 12 3ABT+RBV 12 3ABT+RBV 24 3ABT+RBV 12 3ABT+RBV 24 3ABT+RBV 12 3ABT+RBV 24 3ABT+RBV 12 3ABT+RBV 24 3ABT+RBV 12 3ABT+RBV 24 3ABT+RBV 12 3ABT+RBV 24 MK/MK 12 MK/MK+RBV 18 MK/MK 18 Rechuteurs ou non répondeurs bi ou tri Rechute bi R Partiel bi R Nul bi Rechute bi R Partiel bi R Nul bi R Nul bi 67 14 14 10 10 30 32 11 11 40 50 39 42 25 25 19 22 18 22 22 22 14 15 22 22 13 13 10 10 20 20 33 30 33 32 32 29 30 G1 Tt Exp
  15. 15. Ce qu’il Ce qu’il ffaauuddrraa pprreennddrree eenn ccoommppttee VVaariraiattioionnss p phhaarmrmaaccooccininééttiqiquueess e enn c caass d dee d dyyssffoonnccttioionn h hééppaattiqiquuee Insuffisance hépatique Eviter Minime Modérée Sévère Simeprevir + 2.44 + 5.22 Child C? Sofosbuvir + 1.26 + 1.43 Ledipasvir Pas d’ajustement ABT-450/r - 0.71 + 1.62 + 10.23 Child C Ombitasvir + 0.92 + 0.70 + 0.45 Dasabuvir + 1.17 + 0.84 + 4.19 Child C? Asunaprevi r - 0.79 + 9.8 + 32 Child B/C Daclatasvir - 0.57 - 0.62 - 0.64
  16. 16. EEnn rrééssuumméé……
  17. 17. EEnn rrééssuumméé…… DDuuréréee o oppttimimaalele?? UUttiliilsisaattioionn d dee l ala R RBBVV??
  18. 18. AAggeennddaa  Patients cirrhotiques  Compensés  Décompensés  Patients en attente de transplantation  Patients transplantés hépatiques
  19. 19. Hépatite CC eett ttrraannssppllaannttaattiioonn Analyse du registre européen de TH n=55,7141 1. ELTR http://www.eltr.org/spip.php? article162 (accessed April 2014) L’hépatite C demeure une des indications majeures de TH2 - Cirrhose décompensée - CHC CCirirrhrhoossee CCHHCC 2. Kim W. Gastroenterology. 2009
  20. 20. Hépatite CC eett ttrraannssppllaannttaattiioonn Analyse du registre européen de TH n=55,7141 1. ELTR http://www.eltr.org/spip.php? article162 (accessed April 2014) 20% des patients ont une cirrhose à 5 ans post-TH 4400%% 2. Berenguer M. Hepatology. 2000
  21. 21. Pronostic mmooiinnss bboonn ssii VVHHCC++ 11,036 patients (UNOS registry) 11,791 LT from 1992 to 19981 Survie greffon Survie Patient Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients le pronostic de ces patients 1. Forman LM. Gastroenterology. 2002
  22. 22. 2 stratégies ppoouurr éévviitteerr llaa rréécciiddiivvee Pré-transplantation Post-transplantation Transplantation hépatique Pré-transplantation Post-transplantation Transplantation hépatique
  23. 23. 2 stratégies ppoouurr éévviitteerr llaa rréécciiddiivvee Pré-transplantation Post-transplantation Transplantation hépatique Pré-transplantation Post-transplantation Transplantation hépatique
  24. 24. D’où vient-oonn?? LLaa bbiitthhéérraappiiee PPRR…… 1. Roche B. Liver Int. 2012
  25. 25. D’où D’où vviieenntt--oonn?? LLaa bbiitthhéérraappiiee PPRR…… 1. Roche B. Liver Int. 2012
  26. 26. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss?? Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201 SOF + RBV (N=61) Male, n (%) 49 (80) Median age, y (range) 59 (46–73) BMI < 30 kg/m2, n (%) 43 (70) Genotype, % 1a/1b/2/3a/4 39/34/13/12/2 IL28B non-CC allele, n (%) 47/60 (78) CTP score, n (%) 5/6/7/8 43/30/23/5 Median MELD score, (range) 8 (6–14) Prior HCV treatment, n (%) 46 (75)
  27. 27. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss?? Réponse Virologique Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201. No recurrence (n=29) Recurrence (n=10) 96% of patients who had >30 days TND did not have HCV recurrence Days
  28. 28. 2 stratégies ppoouurr éévviitteerr llaa rréécciiddiivvee Pré-transplantation Post-transplantation Transplantation hépatique Pré-transplantation Post-transplantation Transplantation hépatique
  29. 29. D’où D’où vviieenntt--oonn?? LLaa bbiitthhéérraappiiee PPRR…… Study Patients Years ETVR SVR Tolerance Rejection Wang 21 (1 CT) 587 1980 - 1. Roche B. Liver Int. 2012 2005 42% (38–46%) 27% (23–31%) Dose reduction 66% (61–70%) Discontinua-tion 26% (20–32%) 5% (3–7%) Berenguer 19 (2 CT) 611 2004 - 2007 42.2% (17–68%) 30.2% (0–50%) Dose reduction 68% Discontinua-tion 27.6% 6.4% (0-25%) Xirouchakis 6 CT 264 2005 - 2007 NA 41% (29.6– 77.7%) NA 5%
  30. 30. D’où vient-on? Les IP de 1ère génération… Une transition % Coilly Coilly A. J Hepatol. 2014, actualisé; Burton J. J Hepatol 2014 (n=81) Burton (n=81) Anémie 95 88 Leucopénie 54 NA Thrombopénie 38 NA RBV réduction 70 86 EPO 94 81 Transfusion 40 57 GCSF 18 47 Elthrombopag 6 4 Rejet 12 2 Insuffisance rénale 7 38 Infections 31 14 Décès 7 9 8811 RRVVSS 1 122
  31. 31. LT ≥ 6 mois CPT ≤ 7 MELD ≤ 17 OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss?? Samuel D, EASL 2014, P1232 SOF + RBV (N=40) Male, n (%) 31 (78) Median age, y (range) 59 (49–75) Genotype, %: 1a / 1b / 2 /3 / 4 55/28/0/15/3 Metavir-equivalent fibrosis stage, % F0–F2/F3/F4 38/23/40 Prior HCV treatment, % 88 Immunosuppressants (%): tacrolimus/ mycophenolate 70/35/ mofetil/prednisone/ciclosporin/azathioprine 28/25/5
  32. 32. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss?? AAmmééliloiorarattioionn d dee l ’l’eefffficicaaccititéé e ett d dee l ala t toolélérarannccee  Bon profil de tolérance: pas de décès ni perte du greffon, pas de rejet  Pas d’interaction avec les immunosuppresseurs Samuel D, EASL 2014, P1232 LLOQ, lower limit of quantification (25 IU/mL)
  33. 33. OOùù eenn ssoommmmeess--nnoouuss??  Récidive grave (cirrhose, FCH ou hépatite grave <1 an de la TH)  SOFO+RBV±PEG-IFN, 24 à 48 semaines Patients (%) 79% d’amélioration ou stabilisation Forns X et al. EASL 2014, O62 AAmmééliloiorarattioionn d dee l ala f foonnccttioionn d duu g grereffffoonn Stabilisation MELD median: 15 22/104
  34. 34. OOùù aalllloonnss--nnoouuss?? ABT-450/r+Ombistavir+Dasabuvir+RBV  Phase II  Génotype 1  Fibrose minime à modérée, ≤ F2  Naif de traitement en post-TH 3D + RBV 24 semaines (n = 34) SVR12 Adaptation immunosuppression Tacrolimus 0.5 mg/sem ou 0.2 mg/3 jours Ciclosporine: baisse de 1/5 dose, 1x/jour Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé
  35. 35. OOùù aalllloonnss--nnoouuss?? 34/34 34/34 32/33 25/26 RV R EOTR SVR4 SVR12 1 rechute à 3j Mutations  Un arrêt prématuré pour rash  Pas de rejet mais surdosage en Tac > 15 mg/ml (15,7-34) pour 4 patients, ayant entraîné une insuffisance rénale réversible chez 2 d’entre eux Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé
  36. 36. LLeess iinntteerraaccttiioonnss mmééddiiccaammeenntteeuusseess Réduction de dose Tacrolimus Ciclosporine Boceprevir ÷5 ÷2 Telaprevir ÷35 ÷4 Simeprevir No adjustement No adjustement Sofosbuvir No adjustement No adjustement Daclatasvir No adjustement No adjustement ABT450/r ÷ >10 ÷5
  37. 37. EEnn rrééssuumméé…… * Etudes en cours
  38. 38. EEnn rrééssuumméé…… * Etudes en cours CUPILT DDuuréréee o oppttimimaalele?? UUttiliilsisaattioionn d dee l ala R RBBVV??
  39. 39. CCaass cclliinniiqquuee  Patiente de 54 ans, co-infectée VIH-VHC, génotype 4, naïve de traitement  Transplantée pour une cirrhose grave et FCH à 2 mois post-TH Données personnelles Cytopénie sévère pendant le traitement
  40. 40. PPooiinnttss ccllééss  La bithérapie par PEG-IFN/RBV ou les trithérapies de première génération ont une efficacité médiocre mais surtout un profil de tolérance difficile chez les patients cirrhotiques, sur liste de transplantation ou transplantés hépatiques  Les données préliminaires des régimes sans IFN sont très encourageants car ils n'améliorent pas seulement l'efficacité et la tolérance du traitement mais aussi il facilite considérablement la gestion de celui  Dans un futur proche, nous serons en mesure de guérir presque tous les patients dans ce contexte, dans le but ultime de ne plus transplanter de patients dans cette indication
  41. 41. Virologues S Haïm-Boukobza AM Roque-Afonso D Samuel JC Duclos-Vallée F Saliba G Pelletier T Antonini F Artru M Boudon E De Martin P Ichai B Roche R Sobesky Anatomopathologistes M Sebagh C Guettier Remerciements Centre Hépato-Biliaire

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