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L’arrivée des nouveaux traitements du VHB et du VHD - Cyrille FERAY

Réunion d'Hépatologie - JCHB 2020 L’arrivée des nouveaux traitements du VHB et du VHD - Virus de l'hépatite b: nouvelles cibles thérapeutiques Cyrille FERAY Vendredi 31 janvier 2020

1  sur  38
Virus de l’hépatite B: nouvelles
cibles thérapeutiques
Cyrille Féray
31 janvier 2020
Pourquoi de nouveaux antiviraux ?
 Malgré vaccin et NUC
 900 000 décès/an
 45 % des CHC
 traitement par NUC limité
 Durée indéfinie,
 Observance
 Moins de 1% des patients sous NUC
 traitements de durée définie
Pourquoi les NUC sont-ils insuffisants ?
 Intégration de l’ADN du VHB
dans l’ADN cellulaire
 Incomplète: pas de réplication à
partir des formes intégrées
 Expression de protéines virales
 ADN ccc
 Matrice réplicative
 Expression des ARN
 Expression de protéines virales
ADN ccc
Industrie pharmaceutique très active
 Nombre important de sujets infectés
 Couverture vaccinale insuffisante
 Améliorer les résultats
 changer de critère
 Traiter ceux qui n’ont pas d’indication
actuellement
 Forme inactive
 Phase immunotolérance
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  • 1. Virus de l’hépatite B: nouvelles cibles thérapeutiques Cyrille Féray 31 janvier 2020
  • 2. Pourquoi de nouveaux antiviraux ?  Malgré vaccin et NUC  900 000 décès/an  45 % des CHC  traitement par NUC limité  Durée indéfinie,  Observance  Moins de 1% des patients sous NUC  traitements de durée définie
  • 3. Pourquoi les NUC sont-ils insuffisants ?  Intégration de l’ADN du VHB dans l’ADN cellulaire  Incomplète: pas de réplication à partir des formes intégrées  Expression de protéines virales  ADN ccc  Matrice réplicative  Expression des ARN  Expression de protéines virales
  • 5. Industrie pharmaceutique très active  Nombre important de sujets infectés  Couverture vaccinale insuffisante  Améliorer les résultats  changer de critère  Traiter ceux qui n’ont pas d’indication actuellement  Forme inactive  Phase immunotolérance
  • 7. Cibles virales  Entrée: anti-NTCP  Encapsidation: core inhibitors  Transcription virale: si RNA  ADN VHB: crispr/cas9  Reverse transcriptase  Sortie virale: NAP
  • 8. Contrôle immun du VHB  Séroconversion spontanée  Fréquente à l’âge adulte  Réactivation du VHB  Immunosuppression  Contrôle de l’infection par les anti-HBs  TH  Greffon anti-HBc  Multiples preuves expérimentales  Souris doublement humanisées
  • 9. Le VHB contrôle l’immunité  Tolérance immunologique Spécifique Réversible Viro induite  Expression des protéines virales  HBs, HBe, HBc, HBx  environnement hépatique   Anergie immune  Virosuppression et séroconversion  Infection des lymphocytes ?
  • 10. Cure fonctionnelle Virémie résiduelle Réponse immune antivirale adaptative Réponse immune innée Protéines virales: HBs, core Environnement hépatique Activation PD1
  • 11. Critère de jugement  Cure virologique  Éradication de tout acide nucléique viral  ADNccc  ADN intégré  Cure « fonctionnelle »  La seroconversion HBs  Cure partielle  AgHBs positif  ADN VHB indétectable
  • 12. Cible 1= cccDNA  Détruire cccDNA  Très stable  ½ vie = 2 ans  Peu nombreux  Dans une partie des hépatocytes  Dépend de la prolifération des hépatocytes • inhibée par HBV
  • 15. CRISPR/cas 9 vs HBV DNA  Off-target  Mutations de résistance  Démontrées pour le VIH  cccDNA est-il protégés ?  Cibles intégrées dans l’ADN cellulaire ?  Utilisation lointaine  pas de clinical trial
  • 16. Cible 2: les ARN viraux
  • 17. Reverse transcription in HBV. (A) Plus-sense pgRNA (green) is transcribed from covalently closed circular DNA (cccDNA) (red: plus-strand; black: minus-strand). Joseph Che-Yen Wang et al. PNAS 2014;111:31:11329- 11334 ©2014 by National Academy of Sciences
  • 18. SiRNA
  • 19. SiRNA
  • 21. myrcludex  HBV sans delta  12 semaines après 12 semaines de myrcludex injectable  Résultat négatif  Pas de baisse de l’AgHBs  Résultats intéressants pour le delta  En combinaison avec l’interféron
  • 25. NVR 3-778 (NCT02112799 ; Novira Therapeutics), ABI-H0731 (NCT02908191 ; Assembly Biosciences), JNJ-56136379 (NCT02662712 ; Janssen), GLS-4 (Morphothiadine Mésylate, HEC Pharm 1) RO7049389 (NCT02952924 ; Roche) AB506 (Arbutus) Essais thérapeutiques des « core inhibitors »
  • 26. ABI-H0731  entecavir+ABI-H0731 vs entecavir  HBeAg+ (etude 202) • HBV DNA : • - 3.3 vs - 4.5 log 12w • - 4.0 vs - 6.0 log 24w  HBeAg- (etude 202) • - 2.2 vs – 0.1
  • 29. core inhibitor Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;5(2):152-166. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial. Yuen MF1, Agarwal K2, Gane EJ3, Schwabe C3, Ahn SH4, Kim DJ5, Lim YS6, Cheng W7, Sievert W8, Visvanathan K9, Ruby E10, Liaw S10, Yan R10, Huang Q10, Colonno R10, Lopatin U10.
  • 30. Cible 5: Inhibiteur de sortie= NAP  Nucleic acid polymers (NAPs) = phosphorothioated oligonucleotides  Cible apolipoproteine  Blocage de la formation des SVPs  NAP REP 2139 induit une clairance de l’AgHBs.  Ceci pourrait réduire le principal facteur de tolérance du VHB
  • 31. REP 2055 monotherapy in patients admitted to the REP 101 protocol Al-Mahtab M, Bazinet M, Vaillant A (2016) Safety and Efficacy of Nucleic Acid Polymers in Monotherapy and Combined with Immunotherapy in Treatment-Naive Bangladeshi Patients with HBeAg+ Chronic Hepatitis B Infection. PLOS ONE 11(6): e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667
  • 32. REP 2139  Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;2(12):877-889. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30288-1. Epub 2017 Sep 28.  Safety and efficacy of REP 2139 and pegylated interferon alfa-2a for treatment-naive patients with chronic hepatitis B virus and hepatitis D virus co-infection (REP 301 and REP 301-LTF): a non- randomised, open-label, phase 2 trial.  Bazinet M1, Pântea V2, Cebotarescu V2, Cojuhari L2, Jimbei P3, Albrecht J4, Schmid P4, Le Gal F5, Gordien E5, Krawczyk A6, Mijočević H7, Karimzadeh H7, Roggendorf M7, Vaillant A8.
  • 33. Immunothérapie  Anti PDL1/anti- CTLA4  Inactivation des lymphocytes pendant l’infection chronique par le VHB  Immunothérapie contre le CHC  Effet antiviral contre le VHB  T-cart cells anti VHB  TCR anti VHB
  • 34. T cell therapy in mice
  • 35. Effervescence thérapeutique  Connaissances fondamentales sur le VHB  Virologique  immunologique  Progrès technologiques  Criblage haut-débit des molécules • Souris humanisées • Systèmes cellulaires permissifs  CRISPR/cas9 siRNA CART cells
  • 38. Cycle viral= cibles thérapeutiques