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Les maladies pédiatriques que les
hépatologues doivent connaître
Professeur Emmanuel Gonzalès
Hépatologie et Transplantation Hépatique Pédiatriques,
CHU Bicêtre, AP-HP. Université Paris-Saclay, Inserm UMRS-1193.
JCHB2020, 31 janvier 2020
Généralités sur les maladies hépatiques pédiatriques
 Maladies rares : < 1/2000 ultrarares <1/50000
 Cholestases, maladies métaboliques
 Génétiques
 Sévères pour la plupart
 Transplantation hépatique
 Thérapies innovantes
 Organisation des soins
752 pages, 2014
Cholestase néonatale (1/2500 naissances)
1%
Maladie métaboliques
10%
2%
Cholestase transitoire
10%Déficit en a1-antitrypsine
10%PFIC
Syndrome d’Alagille
1%Mucoviscidose
33%Maladie de l’hépatocyte
15%VB intra hépatiques
2%Cholangite sclérosante néonatale
45%ATRESIE DES VOIES BILIAIRES
47%VB intra et extra hépatiques
Sténose congénitale
Kyste du cholédoque
Perforation des voies biliaires
Lithiase biliaire
5%VB extra hépatiques
14%
VB
extrahépatiques
5%
VB intra et
extrahépatiques
47%
VB
intrahépatiques
15%
Maladies de
l'hépatocyte
33%
Infection (E . Coli, virus)
Atrésie des voies biliaires
 Estimée à 1/20 000 naissances, 50% des indications de TH pédiatrique
 Oblitération acquise des voies biliaires de cause inconnue :
virus, immunologie, ischémie, ciliopathie/malformation plaque ductale,
toxique… ?
 Intérêt du Kasai précoce (< 1 mois) pour différer la greffe
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• Survie post TH
Âge médian à la TH : 2-3 ans
Fanna et al., JPGN 2019;69:416-424
 Environ 80 TH péd/an en France
• Spécificités pédiatriques
Complication biliaires et vasculaires
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• Enjeux à l’âge adulte
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 Complications spécifiques à la maladie initiale
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Martinelli et al., Am J Transplant 2018;18:1680-1689
Cholestases génétiques hépatocytaires
« Syndrome de Summerskill » (BRIC)
« Maladie de Byler » (PFIC1)
Jacob Byler Nancy Kauffman
Byler ’s disease: family pedigree
Summerskill WH, Walshe JM. Lancet. 1959
Clayton RJ et al. Am J Dis Child. 1969
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Historique des principales cholestases génétiques hépatocytaires
NGS, WES, WGS
1998
2014
2018
2016
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2: mutation faux sens responsable d’un défaut d’adressage
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Classes de mutation:
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4-phénylbutyrate
Aminoglycosides
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Thérapie génique dans la PFIC3
• In vivo: souris knockout ABCB4 -/-
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améliore la sécrétion de phospholides, les tests hépatiques, diminue la fibrose
Aronson SJ et al., J Hepatol 2019;71:153-162
Siew SM et al., Hepatology 2019;70:2047-2061
Weber ND et al. Nat Commun 2019;10:5694
Perspectives:
 Thérapie génique: déficits en MDR3 (PFIC3), BSEP (PFIC2), WD mais surtout
maladies métaboliques
Essais en cours : Hémophilie B, Crigler Najjar, MPS de type VI, Maladie de pompe
 Gene editing - Crispr/Cas9
Conclusion
• Connaissance des maladies pédiatriques :
Préparation médecin référent hépatologue d’adultes formé à l’hépatologie pédiatrique :
Compliance thérapeutique, transition
Conseil génétique familial et diagnostic anténatal des maladies génétiques
Physiopathologie des maladies du foie et innovations thérapeutiques
• Devenir à très long terme de ces malades est inconnu :
Collaborations CRMR pédiatriques/d’adultes (Filière de soin maladies rares)
Cohortes labellisées / Registres internationaux
Réseau d’expertise créé lors du 2e Plan national Maladies Rares (2014) avec pour objectif de rassembler les acteurs
professionnels et associatifs concernés par les maladies rares du foie, animer leurs relations et coordonner leurs
actions.
CRMR coordonnateur : Hôpital Beaujon
 1 CRMR constitutif : Hôpital Bicêtre
• 32 CCMR
CRMR coordonnateur : Hôpital Saint-Antoine
 3 CRMR constitutifs : Hôpitaux Paul
Brousse/Bicêtre, CHRU Lille, CHRU Grenoble
• 31 CCMR
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 2 CRMR constitutifs : Hôpital Necker Enfants
malades, Hospices civils de Lyon
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Le réseau Atrésie des voies biliaires et cholestases génétiques
CRMR coordonnateur :
E. GONZALES (Bicêtre)
CRMR constitutifs :
D. DEBRAY, M. GIRARD (Necker)
M. RUIZ, N. LAVERDURE (Lyon)
CCMR :
P. BROUÉ (Toulouse)
A. DABADIE, L. BRIDOUX-HENNO (Rennes)
F. GOTTRAND (Lille)
B. ROQUELAURE, A. FABRE (Marseille)
E. De MARTIN, D. SAMUEL (Villejuif)
A. PLESSIER, O. GORIA (Beaujon)
Périmètre de labellisation
• Atrésie des voies biliaires
• Kyste du cholédoque
• Cholestases génétiques
 Hépatocytaires : PFIC, BRIC, déficits de synthèse des acides biliaires ….
Déficit en a1AT
 Biliaires : Syndrome d’Alagille, cholangite sclérosante néonatale, fibrose hépatique
congénitale et autres cholangiociliopathies
• cholangite sclérosante secondaire
Le réseau Maladies vasculaires du foie
CRMR coordonnateur :
A. PLESSIER (Beaujon)
CRMR constitutif :
E. GONZALES (Bicêtre)
32 CCMR
dont 1 pédiatrique et 4 mixtes
Maladies vasculaires du foie
• Thrombose veineuse portale
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TVP non cirrhotique (cavernome porte)
• Shunts congénitaux porto-systémiques
• Hypertension portale non cirrhotique
• Maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale
• Maladie porto-sinusoïdale
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• Dilatation sinusoïdale / Péliose hépatique idiopathique
• Syndrome de Budd-Chiari
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• CRMR coordonnateur :
- C. CORPECHOT (Saint-Antoine)
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- JC DUCLOS-VALLÉE / E.
JACQUEMIN (Paul Brousse -
Bicêtre) : mixte
- A. LOUVET (Lille)
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 Diagnostic par NGS et accès au WGS
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Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître - Emmanuel GONZALES

  • 1. Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître Professeur Emmanuel Gonzalès Hépatologie et Transplantation Hépatique Pédiatriques, CHU Bicêtre, AP-HP. Université Paris-Saclay, Inserm UMRS-1193. JCHB2020, 31 janvier 2020
  • 2. Généralités sur les maladies hépatiques pédiatriques  Maladies rares : < 1/2000 ultrarares <1/50000  Cholestases, maladies métaboliques  Génétiques  Sévères pour la plupart  Transplantation hépatique  Thérapies innovantes  Organisation des soins 752 pages, 2014
  • 3. Cholestase néonatale (1/2500 naissances) 1% Maladie métaboliques 10% 2% Cholestase transitoire 10%Déficit en a1-antitrypsine 10%PFIC Syndrome d’Alagille 1%Mucoviscidose 33%Maladie de l’hépatocyte 15%VB intra hépatiques 2%Cholangite sclérosante néonatale 45%ATRESIE DES VOIES BILIAIRES 47%VB intra et extra hépatiques Sténose congénitale Kyste du cholédoque Perforation des voies biliaires Lithiase biliaire 5%VB extra hépatiques 14% VB extrahépatiques 5% VB intra et extrahépatiques 47% VB intrahépatiques 15% Maladies de l'hépatocyte 33% Infection (E . Coli, virus)
  • 4. Atrésie des voies biliaires  Estimée à 1/20 000 naissances, 50% des indications de TH pédiatrique  Oblitération acquise des voies biliaires de cause inconnue : virus, immunologie, ischémie, ciliopathie/malformation plaque ductale, toxique… ?  Intérêt du Kasai précoce (< 1 mois) pour différer la greffe  Autres facteurs pronostics : polysplénie, type biliaire d’AVB, pression portale > 15 cm, expérience du centre
  • 5. Atrésie des voies biliaires • Survie avec foie natif après opération de Kasai Fanna et al., JPGN 2019;69:416-424
  • 6. Atrésie des voies biliaires Transplantation hépatique pour : - Cirrhose décompensée - Hypertension portale - SHP, HTAP, CHC • Survie post TH Âge médian à la TH : 2-3 ans Fanna et al., JPGN 2019;69:416-424
  • 7.  Environ 80 TH péd/an en France • Spécificités pédiatriques Complication biliaires et vasculaires EBV Allergie induite • Enjeux à l’âge adulte Perte du greffon Ins rénale (35% MRC2+ à 20 ans) reTH  Complications spécifiques à la maladie initiale Transplantation hépatique pédiatrique Martinelli et al., Am J Transplant 2018;18:1680-1689
  • 8. Cholestases génétiques hépatocytaires « Syndrome de Summerskill » (BRIC) « Maladie de Byler » (PFIC1) Jacob Byler Nancy Kauffman Byler ’s disease: family pedigree Summerskill WH, Walshe JM. Lancet. 1959 Clayton RJ et al. Am J Dis Child. 1969
  • 9. Etude de liaison, séquençage Sanger Historique des principales cholestases génétiques hépatocytaires NGS, WES, WGS 1998 2014 2018 2016 2004 – FIC1 (PFIC1) – BSEP (PFIC2) – MDR3 (PFIC3) – TJP2 (PFIC4) – UNC45A (Sd O2HE) – FXR (PFIC5) – MYO5B (PFIC6) – Claudin 1 (Sd NISCH) – VPS 33B (Sd ARC) 2010 – VIPAR (Sd ARC) Etude biochimique, spectrométrie de masse1970-80 – Déficit synthèse AB Toutes de transmission autosomique récessive
  • 10. Physiopathologie des cholestases hépatocellulaires génétiques
  • 11. Métabolites atypiques Flux biliaire normal Cholestase BSEP Hépatocyte Cholangiocytes AB (acides biliaires) Hépatotoxique AB Pas de prurit gGT normale AB sériques Nx Malabsorption : graisse & vitamines ADEK Cholestérol Cholestérol - - Sécrétion biliaire dépendante des AB Cholestatique Diagnostic : - MS acides biliaires U - Biologie moléculaire FXR FGF19, SHP Déficits de synthèse des acides biliaires primaires : physiopathologie
  • 12.  Restituer un flux biliaire normal en restaurant la sécrétion biliaire dépendante des acides biliaires  Restaurer une absorption des graisses et des vitamines liposolubles  Prévenir la production des précurseurs biliaires hépatotoxiques en restaurant un rétrocontrôle négatif sur la 7a - cholestérol hydroxylase Déficits de synthèse des acides biliaires primaires : rationnel du traitement par les acides biliaires primaires (acide cholique)
  • 13. Gonzales et al. Gastroenterology 2009;137 Biologie hépatique et paramètres de malabsorption chez 15 enfants déficit en 3β-HSD (n=13) et en Δ4-3-oxo-R (n=2) Concentration des AB urinaires et des métabolites 3β-OH-Δ5 (A, déficit en 3β-HSD) et Δ4-3-oxo (B, déficit en Δ4-3-oxo-R) A B A B Déficits de synthèse des acides biliaires primaires et traitement par l’acide cholique (Orphacol)
  • 14. Effets sur l’histologie hépatique chez 14 enfants avec un déficit en 3β-HSD ou en Δ4-3-oxo-R Déficit en Δ4-3-oxo-R Biopsies hépatiques initiales et après traitement par AC chez deux enfants avec déficit en 3β-HSD ou en Δ4-3-oxo-R X 30 Après acide cholique 7 ansAvant acide cholique Après acide cholique 5,5 ansAvant acide cholique Déficit en 3β-HSD Déficits de synthèse des acides biliaires primaires : traitement par l’acide cholique (Orphacol) Gonzales et al. Gastroenterology 2009;137
  • 15. Déficits de synthèse des acides biliaires primaires : traitement à très long-terme par l’acide cholique (Orphacol) Gonzales E et al. OJRD 2018  22 patients, aucune transplantation Durée médiane traitement > 20 ans Bonne tolérance 10 grossesses (5 patientes) Diagnostic possible à l’âge adulte
  • 16. Physiopathologie des cholestases hépatocellulaires génétiques
  • 17. Diseases GENES PFIC1-3 ATP8B1, ABCB11, ABCB4 BRIC1-3 ATP8B1, ABCB11, ABCB4 LPAC ABCB4 Lithiasis ABCB4, ABCB11 TNC1-3 ATP8B1, ABCB11, ABCB4 ICP1-3 ATP8B1, ABCB11, ABCB4 DIC, DILI ABCB11, ABCB4 Variabilité phénotypique des anomalies des transporteurs canaliculaires 2 allèles mutés 1 allèle muté ATP8B1: FIC1 ; ABCB11: BSEP ; ABCB4: MDR3
  • 18. PFIC2 (Déficit en Bile Salt Export Pump (BSEP) ) BA retentionBSEP normal BSEP PFIC2 Hepatocyte Cholangiocytes BA (bile acids) hepatocellular injury BA Bile acid-dependent biliary secretion ALT > 5N, aFP > N HCC ++ normal bile flow Lithogenicity gGT hepatic expression Cholestasis, pruritus Liver failure
  • 19. Van Wessel et al. J Hepatol en révision PFIC2: native liver survival is associated with the severity of mutations
  • 20. 100 150 250 HEK BSEP-GFP HEK GFP HEK BSEP-GFP kDa sérum patientanti-GFP Mise en évidence des allo-anticorps Patient 1 Patiente 3 17,8 ans post-TH4,8 ans post-TH Sérum pré-TH Spécificité anti-BSEP des allo-anticorps Episodes de cholestase à GGT normale, avec prurit mimant une récidive de PFIC2 sur le greffon. Sérum pré-TH Peptide B1 Peptide B3 • Fréquence : 20-30% ? • Génotype sévère, rejet, CMV ? • Traitement ? Pronostic ? Site antigénique des allo-Ac anti-BSEP Can 10 transfectées avec Bsep-GFP western blot immunofluorescence sérum patient Allo-immunisation anti-BSEP post TH pour PFIC2
  • 21. 0- Correct splicing Abnormal transcript Agonistes de FXR Correcteurs (chaperone) Drogues inductrices de translecture Modulation de l’épissage (small nuclear RNA) Potentiateurs Améliorer l’expression et/ou la fonction d’une protéine normalement ciblée avec une activité diminuée Saut de codon stop prématuré Correction de l’adressage d’une protéine mal conformée Restauration de l’épissage Hépatocyte Canalicule Acides Biliaires / Phospholipides BSEP/MDR3 Traitement des PFIC2 et PFIC3 par pharmacothérapies ciblées 0: mutation d’épissage 1: mutation non-sens 2: mutation faux sens responsable d’un défaut d’adressage 3: mutation faux sens responsable d’un défaut de fonction Classes de mutation: Ivacaftor 4-phénylbutyrate Aminoglycosides PTC 124 (Ataluren) Acide obéticholique
  • 22. Thérapie génique dans la PFIC3 • In vivo: souris knockout ABCB4 -/- • Vecteur viral adéno associé « AAV8 » (non intégratif) • Injection du gène vectorisée: améliore la sécrétion de phospholides, les tests hépatiques, diminue la fibrose Aronson SJ et al., J Hepatol 2019;71:153-162 Siew SM et al., Hepatology 2019;70:2047-2061 Weber ND et al. Nat Commun 2019;10:5694 Perspectives:  Thérapie génique: déficits en MDR3 (PFIC3), BSEP (PFIC2), WD mais surtout maladies métaboliques Essais en cours : Hémophilie B, Crigler Najjar, MPS de type VI, Maladie de pompe  Gene editing - Crispr/Cas9
  • 23. Conclusion • Connaissance des maladies pédiatriques : Préparation médecin référent hépatologue d’adultes formé à l’hépatologie pédiatrique : Compliance thérapeutique, transition Conseil génétique familial et diagnostic anténatal des maladies génétiques Physiopathologie des maladies du foie et innovations thérapeutiques • Devenir à très long terme de ces malades est inconnu : Collaborations CRMR pédiatriques/d’adultes (Filière de soin maladies rares) Cohortes labellisées / Registres internationaux
  • 24. Réseau d’expertise créé lors du 2e Plan national Maladies Rares (2014) avec pour objectif de rassembler les acteurs professionnels et associatifs concernés par les maladies rares du foie, animer leurs relations et coordonner leurs actions. CRMR coordonnateur : Hôpital Beaujon  1 CRMR constitutif : Hôpital Bicêtre • 32 CCMR CRMR coordonnateur : Hôpital Saint-Antoine  3 CRMR constitutifs : Hôpitaux Paul Brousse/Bicêtre, CHRU Lille, CHRU Grenoble • 31 CCMR CRMR coordonnateur : Hôpital Bicêtre  2 CRMR constitutifs : Hôpital Necker Enfants malades, Hospices civils de Lyon • 6 CCMR
  • 25. Le réseau Atrésie des voies biliaires et cholestases génétiques CRMR coordonnateur : E. GONZALES (Bicêtre) CRMR constitutifs : D. DEBRAY, M. GIRARD (Necker) M. RUIZ, N. LAVERDURE (Lyon) CCMR : P. BROUÉ (Toulouse) A. DABADIE, L. BRIDOUX-HENNO (Rennes) F. GOTTRAND (Lille) B. ROQUELAURE, A. FABRE (Marseille) E. De MARTIN, D. SAMUEL (Villejuif) A. PLESSIER, O. GORIA (Beaujon)
  • 26. Périmètre de labellisation • Atrésie des voies biliaires • Kyste du cholédoque • Cholestases génétiques  Hépatocytaires : PFIC, BRIC, déficits de synthèse des acides biliaires …. Déficit en a1AT  Biliaires : Syndrome d’Alagille, cholangite sclérosante néonatale, fibrose hépatique congénitale et autres cholangiociliopathies • cholangite sclérosante secondaire
  • 27. Le réseau Maladies vasculaires du foie CRMR coordonnateur : A. PLESSIER (Beaujon) CRMR constitutif : E. GONZALES (Bicêtre) 32 CCMR dont 1 pédiatrique et 4 mixtes
  • 28. Maladies vasculaires du foie • Thrombose veineuse portale TVP cirrhotique TVP non cirrhotique (cavernome porte) • Shunts congénitaux porto-systémiques • Hypertension portale non cirrhotique • Maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale • Maladie porto-sinusoïdale Veinopathie portale oblitérante / Sclérose hépato-portale Hyperplasie nodulaire régénérative du foie Hypertension portale intra-hépatique non cirrhotique • Dilatation sinusoïdale / Péliose hépatique idiopathique • Syndrome de Budd-Chiari
  • 29. Le réseau Maladies inflammatoires des voies biliaires et HAI • CRMR coordonnateur : - C. CORPECHOT (Saint-Antoine) • CRMR constitutifs : - JC DUCLOS-VALLÉE / E. JACQUEMIN (Paul Brousse - Bicêtre) : mixte - A. LOUVET (Lille) - J.P. ZARSKI (Grenoble) • 31 CCMR Dont 1 pédiatrique et 5 mixtes
  • 30. Maladies inflammatoires des voies biliaires et hépatites autoimmunes • Hépatites auto-immunes • Cholangites sclérosantes Cholangite sclérosante primitive Cholangite sclérosante à IgG4 Cholangite sclérosante secondaire • Cholangite biliaire primitive Lithiase intrahépatique primitive Lithiase biliaire à faible niveau de phospholipides (LPAC) Cholestase intrahépatique gestationnelle Maladie de Caroli Hamartome biliaire multiple
  • 31.  RCP nationale  Diagnostic par NGS et accès au WGS  Référentiels (transition), PNDS, carte d’urgence  Module d’hépatologie du DIU d’HGN pédiatriques
  • 32.
  • 34. PFIC2: native liver survival is associated with the severity of mutations Van Wessel et al. J Hepatol en révision
  • 35. Prédisposition génétique aux hépatites fulminantes virales (VHA) Belkaya S et al J Exp Med. 2019;216:1777-1790 VHA 11 ans Hépatite A fulminante Thyroïdite Hashimoto Diabète I WES Délétion de 40 nt dans IL18BP (exon skipping) Validation in vitro: -effet sur épissage -effet sur la fonction d’IL18BP -IL18 induit lyse hépatocytaire (par NK et T)  Autres gènes impliqués?  Intérêt thérapeutique d’un IL18BP recombinant?

Notes de l'éditeur

  1. Ces maladies sont dues à un bloc enzymatique dans la voie de biosynthèse des acides biliaires qui conduit à une absence de synthèse d’acide biliaire responsable d’une cholestase sévère et à une accumulation de métabolites toxiques en amont du bloc. Cette production est amplifiée par l’absence du rétrocontrôle négatif qu’exercent normalement les acides biliaires sur leur propre synthèse. Le diagnostic doit être suspecté en cas de cholestase à GGT normale sans prurit et avec un taux sérique d’acides biliaires anormalement normal. Les métabolites spécifiques du déficit identifiés dans les urines du malade permettent de faire le diagnostic qui est confirmé par biologie moléculaire. La grande majorité des cas sont diagnostiqués chez l’enfant mais il y a quelques case report de diagnostic porté chez des adultes. L’histoire naturelle de ces maladies est la mort à l’âge pédiatrique en l’absence de TH.
  2. La compréhension de ces maladies a permis d’envisager un traitement simple : donner au patient ce qu’il n’arrive pas à synthétiser : un acide biliaire primaire en l’occurrence l’acide cholique.
  3. 14
  4. Atypical presentation of PFIC? Canalicular transporter defects encompass a wide spectrum of conditions ranging from severe PFIC to minimal contributive factors to episodes of cholestasis triggered by other factors such as ICP, DILI and TNC. As a results of the disruption of the balance of bile composition, these defects contribute to the formation of cholesterol stones and to the development of a biliary stone disease than can range from asymptomatic gallstones to LPAC syndrome. In this talk I will focus on the atypical presentation of PFIC and give an overview of BRIC and of the biliary stone diseases including LPAC syndrome. Also I will say a few words concerning the possible contribution of canalicular transporters genes variation in other conditions. Because specific talks addressing the role of these transporters ICP, DILI and HCC are provided I will not detail these subjects.
  5. La physiopathologie est relativement simple là encore il y a cholestase par absence de sécrétion biliaire des acides biliaires et lésions hépatocytaires sévères par accumulation d’AB avec un risque majeur de développement d’un CHC. The pathophysiology of PFIC2 is easy to understand. Because of BSEP deficiency, there is a markedly reduced secretion of BA in bile which directly and strongly impact bile secretion. In addition, BAs accumulate in hepatocyte and are responsible for severe hepatocellular injury that should account for the elevation of ALT and of aFP levels, as well as for the high risk of HCC associated with PFIC2. As BSEP expression is restricted to the liver there are no extrahepatic manifestation of the disease.
  6. Processus osmotiquement actif