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CANCER PRIMITIF DU FOIE Le point en 2020

CANCER PRIMITIF DU FOIE Carcinome hépatocellulaire (CHC) Epidémiologie Causes (Virus B et C, alcool, stéatopathies (NAFLD, NASH) Dépistage (échographie +/- AFP) Diagnostic (Scanner, IRM, biopsie...) Traitement curateur: transplantation du foie, résection chirurgicale, ablation (radiofréquence) Traitement palliatif: chimioembolisation, médicaments : 1ère ligne, 2ème ligne, checkpoint inhibitor, atezolizumab (Tecentriq), bevacizumab (Avastin) ...

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Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
Le point en 2020 1)
1) Ce topo concerne le carcinome hépatocellulaire (CHC), principal cancer primitif du foie (environ 90%). Il complète un
précédent travail sur le même sujet, également publié dans foiepratique.fr et sur Slideshare. Voir aussi le topo sur le
cholangiocarcinome.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Plan
Épidémiologie
Dépistage Échographie / +/- alpha-foetoprotéine
Diagnostic Imagerie (scanner, IRM) / Biopsie 1) / Recommandation TNCD
Traitement Recommandation TNCD, Classification BCLC 2)
Bilan pré-thérapeutique
Extension Vasculaire / Extra-hépatique
Foie non tumoral Causes / Stade de fibrose / Hypertension portale ?
Bilan général État général / Comorbidités / Bilan pré-opératoire
Traitement à visée curative
Transplantation hépatique / Résection chirurgicale / Ablation percutanée
Traitement à visée palliative
Chimioembolisation par voie artérielle / Médicaments
Cas particuliers
NAFLD/NASH 3) / Virus B / Virus C / Alcool
...............................................................................................................................................................
1) Biospie du nodule et du foie non tumoral.
2) BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer.
3) NAFLD = Non alcoholic fatty liver disease (stéatose) / NASH = Non alcoholic steatohepatitis (hépatite stéatosique) = foie métabolique.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Principales abréviations
AASLD American Association for the Study of Liver Diseases
AFP Alpha-foetoprotéine
AGA American Gastroenterological Association.
BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer
CHC Carcinome hépatocellulaire
CLIP Cancer of the Liver Italian Program
CRP C reactive protein
EASL European Association for the Study of the Liver
HTP Hypertension portale
IRM Imagerie par résonance magnétique
MELD Model for End Stage Liver Disease.
RCP Réunion de concertation pluridisciplinaire
TNCD Thésaurus National de Cancérologie Digestive
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Épidémiologie (1/3)
Un cancer fréquent 1)
- 6ème cancer en terme d'incidence
- 4ème cancer en terme de mortalité par cancer dans le monde
..................................................................................................................................
1) Nguyen TTN, Ganne-Carrié N. Épidémiologie et physiopathologie du carcinome
hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:9-16.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Épidémiologie (2/3)
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
Tumeur primitive du foie de loin la plus fréquente.
Habituellement (90% des cas) dans un contexte de maladie chronique du foie.
Surtout hépatites B et C, maladie alcoolique, stéatopathie métabolique (NASH).
Autres cancers primitifs du foie:
cholangiocarcinome et rarement tumeurs stromales (hémangioendothéliome, sarcomes)
Incidence annuelle du CHC en France 1)
. Homme 12/100000
. Femme 2/100000
Soit plus de 9000 nouveaux cas / an 2)
...................................................................................................................................................................
1) Arrondie, en 2012. Augmentation au cours des précédentes décennies, due notamment à l'épidémie virale C, à une
meilleure prise en charge des autres complications de la cirrhose (hémorragie digestive, ascite) et aux progrès
diagnostiques concernant le CHC.
2) Environ 1 million au plan mondial.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Épidémiologie (3/3)
Terrain habituel
- Cirrhose (75% à 80%)
Causes
- Alcool 1)
(en synergie avec le tabac, le diabète, l'obésité, les virus B et C...)
- Diminution des étiologies virales, B 2) et C 3)
- Augmentation des stéatopathies métaboliques 4)
(où le CHC pourrait survenir dans 40% des cas en l'absence de cirrhose)
- Hémochromatose, déficit en alpha-1 antitrypsine
En revanche la consommation de café diminue l'incidence du carcinome hépatocellulaire en cas de maladie du foie et sa
consommation est recommandée par l'EASL 5)
................................................................................................................................................................................................
1) Alcool = 1ère cause en France.
2) Virus B = 1ère cause dans le monde. En diminution grâce à la vaccination.
3) En diminution grâce au traitement antiviral (DAA / Direct Acting Antiviral Agents)
4) La stéatopathie métabolique (NAFLD / NASH) pourrait devenir la 1ère cause dans les années à venir.
5) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol
2018;69:182-236.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Dépistage
Chez les patients cirrhotiques,
le dépistage du CHC 1)
est associé à une augmentation de la survie 2)
..................................................................................................................................
1) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
2) Il a été montré notamment: a) une augmentation de la survie globale (cohorte de cas de cirrhose
virale / étude française CIRVIR), b) un excellent rapport coût-efficacité.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cirrhose compensée 1) => Dépistage
Par échographie semestrielle 2)
Sensibilité 60% à 80%, spécificité 90%
Détection du CHC
3)
à un stade curable: 40 à 70% des cas
4)
.....................................................................................................................................................
1) L'EASL (European Association for the Study of the Liver) recommande aussi en 2018 le dépistage au cours de l'hépatite C
en cas de fibrose en pont (F3); intérêt de l'élastographie (Fibroscan*).
2) Le dosage semestriel de l'AFP (alpha foetoprotéine) n'est pas indispensable (intérêt controversé). Il n'est pas recommandé
par l'EASL (European Association for the Study of the Liver) en raison d'un gain diagnostique modeste (6-8%) et d'un taux
élevé de faux positifs.
3) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
4) Il a été montré : a) une augmentation de la survie globale (cohorte de cas de cirrhose virale / étude française CIRVIR), b)
un excellent rapport coût-efficacité.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cirrhose => Diagnostic
Quels arguments ?
=> Cliniques 1)
=> Biologiques
. Simples: Thrombopénie, leucopénie, TP, albuminémie
. Complexes: Fibrotest*, Fibromètre*, Hepascore* 2)
=> Morphologiques (échographie, scanner, IRM)
. Dysmorphie hépatique
. Signes d'HTP (hypertension portale)
=> Élastométrie
. Fibroscan*, autres techniques échographiques, élasto-IRM 2)
Arguments absents => biopsie en foie non tumoral indispensable
...............................................................................................................................................
1) Hépatomégalie ferme, à bord inférieur tranchant, angiomes stellaires, érythème palmaire.
2) Cependant peu évalués en présence d'une tumeur hépatique.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Tumeur => Découverte
Quelles circonstances ?
=> Échographie
Circonstance "idéale" : échographie semestrielle systématique
=> Symptômes
Tumeur évoluée, pronostic moins bon...
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Diagnostic => Deux méthodes différentes
Imagerie
Critères non invasifs = valables seulement si cirrhose sous-jacente
Conditions techniques et interprétation rigoureuses.
Discussion en RCP (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire)
Biopsie
De plus en plus exigée 1)
........................................................................................................................................................................
1) Car le diagnostic basé sur l'imagerie a des inconvénients. a) Le recours systématique aux critères non invasifs expose
à l'erreur, surtout pour les nodules < 3 cm; la sensibilité est particulièrement faible pour les nodules de petite taille, < 10
mm). b) Le cholangiocarcinome intra-hépatique a le mêmes facteurs de risque que le CHC (carcinome hépatocellulaire)
et il peut avoir la même cinétique de rehaussement vasculaire que celui-ci. c) L'absence de biopsie ne permet pas l'étude
des marqueurs pronostiques et prédictifs de la réponse au traitement (pas de tumorothèque).
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Imagerie 1)
La caractérisation des nodules repose sur leur vascularisation (1/2)
Examens de référence :
Scanner ou IRM 2) 3) 4) (+++) avec triple acquisition (artérielle, portale et tardive)
Signes les + évocateurs :
1) Nodule hypervascularisé 4) au temps artériel précoce (wash-in)
2) Lavage 5) (wash-out) à la phase portale ou tardive
=> hypo-densité (scanner) ou hypo-intensité (IRM) par rapport au foie non tumoral
FDG PET-Scan : non recommandé pour le diagnostic précoce car trop de faux négatifs
........................................................................................................................................................................
1) La standardisation de l'imagerie (technique et interprétation) a abouti au système LI-RADS (Liver Imaging Reporting and DATASystem.
2) IRM un peu > Scanner pour détection et caractérisation (en particulier nodule de régénération (bénin) versus nodule malin).
3) Échograpie de contraste : sensible pour dépister l'hypervascularisation, mais les cholangiocarcinomes peuvent avoir en échographie Sonovue
une dynamique de remplissage et de lavage comme le CHC (carcinome hépatocellulaire) si bien que cet examen n'est pas recommandé par le TNCD.
4) L'hypervasculrisation peut survenir entre 15 et 30 secondes après l'injection intraveineuse et être fugace.
5) A ne pas confondre avec une simple diminution du signal par rapport au temps artériel, telle qu'on l'observe pour la plupart des tumeurs
hépatiques, bénignes ou malignes.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Imagerie
La caractérisation des nodules repose sur leur vascularisation (2/2)
Nodules hypodenses à toutes les phases : ?
=> Sans doutes des macronodules de régénération
..............................................................................................................................
À noter : Le pet-scan (18F-FDG-TEP-scan) n'est pas utilisé pour le diagnostic du CHC (carcinome
hépatocellulaire).
En effet, une captation se voit dans < 40% des cas et la majorité des CHC bien différenciés sont (-).
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Biopsier 1)
1) Aiguille 14 à 18 G => analyse histologique, supérieure à l'aiguille fine (20 à 25 G => analyse cytologique.
- A travers une épaisseur de foie non tumoral, protection du trajet (aiguille coaxiale). Transplantation envisagée ?
=> contacter le centre de référence pour avis, car risque d'essaimage tumoral sur le trajet de ponction (# 2%)
- Comparer foie tumoral et non tumoral.
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TTTumeur FFoie non tumoral
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Biopsier
a) Pas de biopsie => tumeur non retrouvée après transplantation (assez nombreux cas) 1)
b) Examen histologique : meilleur classement tumoral 2)
. cholangiocarcinome, hépatocholangiocarcinome
. co-existence possible de nodules différents,
CHC (carcinome hépatocellulaire) et cholangiocarcinome
. hémangiome
. nodule cirrhotique => nodule dysplasique, bas ou de haut grade de malignité
c) Caractérisation pathologique et moléculaire 3)
=> traitement adapté
=> pronostic (grade de différenciation)
...........................................................................................................................................................
1) Traitement percutané ? => biopsie par l'aiguille introductrice lors 1ère séance.
2) Cependant: CHC < 2 cm => seulement 70% de biopsie (+) et 2ème biopsie encore # 40% de faux (-).
3) La classification moléculaire n'est pas faite en routine.
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1) Tumeur Pourquoi ?
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Biopsier
Si absence d'argument
clinique, biologique, échographique ou radiologique 1)
pour une cirrhose
...............................................................................................................................................................................................................................
1) L'efficacité des tests non invasifs d'évaluation de la fibrose (Fibrotest*, Fibromètre*, Hepascore*, Fibroscan*, ...),
alors qu'il existe une tumeur du foie, manque d'évaluation.
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2) Foie non tumoral FPourquoi ?
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Biopsie négative ?
NNodule suspect :
- Nodule de petite taille => pathologiste expert 1)
- Une biopsie négative n'élimine pas un CHC (Carcinome hépatocellulaire)
- Surveiller par échographie et/ou scanner (ou IRM) tous 3 à 6 mois :
si augmentation de taille => nouvelle biopsie
..................................................................................................................................................
1) Recommandation de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Disease)
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Recommandations TNCD 1)
1) Référence
Analyse histologique d'un fragment tumoral
obtenu par ponction dirigée sous échographie ou scanner,
comparé chaque fois que possible,
à un fragment de foie non tumoral prélevé simultanément.
....................................................................................................................................................................
1) TNCD = Thésaurus National de Cancérologie Digestive
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Recommandations TNCD 1)
2) Options : critères non invasifs 2)
Nodule chez un patient cirrhotique
a) Cirrhose certaine, respect des recommandations d'imagerie 3)
b) Diagnostic validé en RCP 4) spécialisée
- Diagnostic de CHC 5) retenu pour un nodule > 1 cm si:
. Imagerie en coupe avec injection de produit de contraste, acquisition en 4 phases.
. Aspect typique (hypervascularisé en phase artérielle et wash-out en phase portale ou tardive).
- Aspect non typique => autre examen d'imagerie ou biopsie.
- Nodule < 1 cm => surveillance tous les 3 mois
. Recul de 2 ans sans augmentation de taille => surveillance semestrielle à nouveau.
...................................................................................................................................................................................
1) TNCD = Thésaurus National de Cancérologie Digestive.
2) Notamment si biopsie impossible: critères de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), actualisés en 2011.
3) Société Française de Radiologie.
4) RCP = Réunion de Concertation Multidisciplinaire.
5) CHC = Carcinome HepatoCellulaire.
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Cirrhose + Nodule (échographie)
20
< 1 cm > 1 cm
Échographie
(3 mois)
Stable Modification
Scanner ou IRM
(4 phases)
Hypervascularisation
puis wahs-out
Oui
CHC 1) 2)
Autre
radiologie
(Scanner ou IRM)
ou
Biopsie1) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
2) Si possible: en plus, biopsie tumeur et foie non tumoral
Non
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
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Autres arguments et Facteurs de risque
- Augmentation de taille du nodule
- Augmentation de l' AFP (alpha-foetoprotéine) 1)
- Obstruction portale d'aspect tumoral 2)
- Âge > 55 ans
- Sexe masculin
- Cirrhose évoluée
1) En l'absence d'une augmentation importante des transaminases (amino-transferases, ALAT, ASAT).
Une augmentation importante de l'AFP (> 400 ng/ml) ne signe pas un CHC (carcinome
hépatocellulaire), car elle peut se voir au cours d'une tumeur germinale ou d'autres tumeurs digestives.
2) Élargissement de la veine porte et hypervascularisation.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Traitement
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Traitement => Recommandations TNCD 1)
Pas de classification pronostique consensuelle
- Nombreux scores 2),
dont le Score BCLC 3) (diapo suivante)
. Algorithme thérapeutique souvent proposé, y compris par l'EASL4) en 2018, et encore souvent utilisé.
. Mais la classe C (situation palliative) regroupe des pronostics différents, et la classification CLIP 5) est meilleure 1)
- En pratique :
proposition thérapeutique en RCP 6) en fonction : extension tumorale, état hépatique, état général
...................................................................................................................................................................................
1) TNCD = Thésaurus National de Cancérologie Digestive.
2) Okuda, CLIP, GRETCH, TNM-AJCC
3) BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer
4) European Association for the Study or the Liver Clinical Practice Guidelines Management of hepatocellular carcinoma J Hepatol 2018;69:182-236.
5) CLIP = Cancer of the Liver Italian Program
6) RCP = Réunion de Concertation multidisciplinaire
23
CLASSIFICATION BCLC 1)
24
STADE 0
PST 2 0
C-P 3 A
STADE A-C
PST 0-2
C-P A-B
STADE D
PST > 2
C-P C
Very early stage (0)
Unique < 2 cm
K in situ
Early stage (A)
1 ou 3 nodule(s) < 3 cm
PS 0
Intermédiaire (B)
Multinodulaire
PS 0
Avancé (C)
Invasion porte
N1 M1 PS 1-2
Stade terminal (D)
Pression porte
et Bilirubine : N
Pression porte, bilirubine élevées
Comorbidité
Non Oui
Résection Transplantation Ablation 4 Chimioembolisation
par voie artérielle
Sorafenib Soins palliatifs
Traitement à visée curative
30-40% des cas
Survie > 60 mois, à 5 ans : 40-70%
.
20% des cas
Survie 20 mois (14-45)
40% des cas
Survie 11 mois (6-14)
.
10% des cas
Survie < 3 mois
1) Barcelona-Clinic Liver Cancer classification
2) PST : Performance status
3) C-P : score de Child-Pugh (cf tableau précédent)
4) Radiofréquence ou Injection percutanée (alcool, acide acétique)
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Classification BCLC 1) : Commentaires
Meilleurs niveaux de preuve 2) pour :
- Stade 0 ("very early") Tumeur unique, < 2 cm, maladie hépatique compensée.
=> Résection chirurgicale
- Stade B (CHC 3) multinodulaire, pas d'atteinte extra-hépatique)
=> Chimio-embolisation par voie artérielle
...................................................................................................................................................................................
1) BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer.
2) Selon l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). Guidelines 2018.
3) CHC = carcinome hépatocellulaire.
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Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
Traitement
Bilan pré-thérapeutique
a) Bilan d'extension
b) Évaluation du foie non tumoral
c) Bilan général
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
a) Bilan d'extension 1)
27
Clinique Examen complet
Biologie Dosage de l'AFP (alpha-foetoprotéine)
Imagerie 2) 3) 4) 5)
IRM abdominale + scanner thoracique (avec injection)
ou
Scanner thoraco-abdominal
1) Points particuliers d'après les recommandations du TNCD (Thésaurus National de Cancérologie Digestive).
2) a) Localisation, nombre, taille des nodules, capsule et/ou "tumeurs filles" ? b) Vascularisation portale et sus-hépatique
c) Adénopathies ? d) Métastases (poumons, os, surrénales, etc) ?
3) Le scanner permet permet le calcul des volumes hépatiques (et le volume restant après chirurgie).
4) L'échographie-doppler permet une étude des flux portal et sus-hépatique.
5) Scanner cérébral et scintigraphie osseuse selon le contexte.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
b) Évaluation du foie non tumoral 1)
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Étiologies ?
Consommation d'alcool ? Syndrome métabolique ?
Sérologies virales, etc ...
Degré de fibrose ?
Examen clinique
Bilan hépatique (TP, albuminémie, bilirubinémie, ASAT, ALAT)
Score de Child-Pugh (diapo suivante)
Score MELD 2)
Hypertension portale ?
NFS-plaquettes (thrombopénie ?)
Échographie-doppler
Endoscopie (varices oesophagiennes ?)
1) Points particuliers d'après les recommandations du TNCD (Thésaurus National de Cancérologie Digestive).
2) MELD = Model for End Stage Liver Disease. Comporte bilirubine, INR, créatinine; calculable sur mayoclinic.org/meld
Résection envisagée ? => volume du foie restant évalué par volumétrie (scanner)
SCORE DE CHILD-PUGH
29
Points 1 2 3
Encéphalopathie non Confusion Coma
Ascite non Minime Abondante
Bilirubine
(mcmol/L)
< 35 35-50 > 50
Albuminémie
(g/L)
> 35 28-35 < 28
TP
(%)
> 50 40-50 < 40
Score 5-6 => classe A / score 7-9 => classe B / score 10-15
=> classe C
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
c) Bilan général 1)
30
État général Grade OMS
Comorbidités
En rapport avec l'alcool et/ou le tabac
Cancers des bronches, ORL, oesophage
Insuffisance respiratoire, cardiaque
Syndrome métabolique
Surpoids, HTA, diabète, dyslipidémie
Bilan pré-opératoire
(avec l'anesthésiste)
ECG (électrocardiogramme)
EFR (épreuves fonctionnelles respiratoires)
Gazométrie
Échocardiographie
1) Points particuliers d'après les recommandations du TNCD (Thésaurus National de Cancérologie Digestive).
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Bilan avant traitement
Synthèse
a) Caractéristiques tumorales
- Nombre et taille des tumeurs
- Envahissement vasculaire ?
- Métastases ?
- Taux d'AFP (alpha-foetoprotéine)
b) Fonction hépatique
- Score de Child-Pugh
- Hypertension portale ?
c) État général
- ECOG / OMS
- comorbidités
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Signes de mauvais pronostic ?
- Extension vasculaire
- Caractère infiltrant
- AFP (alpha-foetoprotéine) > 1000 mcg/L
- Évolutivité rapide (imagerie, AFP)
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Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
Traitement à visée curative
a) Transplantation hépatique
b) Résection
c) Destruction percutanée
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
TRAITEMENT CURATEUR
1) Transplantation hépatique (TH) (1/3)
a) Indication
CHC (carcinome hépatocellulaire) sur cirrhose
TH = traitement "idéal" du CHC
b) Quelle(s) tumeur(s) ?
. CHC strictement localisé au foie
. Pas de thrombose portale ou hépatique
. Unique, 2 à 5 cm ou multiple, 2 ou 3 nodules < 3 cm (Critères de Milan) 1)
. Score AFP en France (diapo suivante).
A discuter en RCP (réunion de concertation multidisciplinaire).
.
..............................................................................................................................................................................................................................
1) Mais de bons résultats ont aussi été notés en cas d'élargissement des critères de Milan : critères de San Francisco, critères 5-5,
critères "up-to-seven".
34
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Score AFP (Score Alpha-foetoprotéine)
35
Paramètres Classe Score
Taille
< 3 cm 0
3-6 cm 1
> 6 cm 4
Nombre de nodules
< 3 0
> 4 2
AFP (ng/ml)
< 1000 0
100-1000 2
> 1000 3
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
TRAITEMENT CURATEUR
1) Transplantation hépatique (TH) (2/3)
c) Quels résultats ?
- Guérison : 2/3 des cas (comme pour une cirrhose sans tumeur)
- Survie globale à 5 ans : 63% à 80%; récidives: 4% à 20% 1)
d) Quelles limites ?
- Age et co-morbidités, alcoolisme actif
- Pénurie de greffons
=> choix fréquent de résection ou destruction percutanée pour CHC 2) unique
...............................................................................................................................................
1) Une étude a montré lors de TH respectant les critères de Milan: survie à 4 ans = 75%, survie sans récidive = 83%, en dehors de ces
critères : 50% et 59%.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
TRAITEMENT CURATEUR
1) Transplantation hépatique (TH) (3/3)
e) Commentaires
France:
. CHC 1) = 30% des 1000 TH annuelles
. Discutée chez 1 malade sur 10, réalisée dans environ 3 à 4% des cas
. Pénurie de greffon
=> résection et destruction percutanées privilégiées pour tumeurs uniques
. Utilisation du score AFP (Cf tableau plus haut); Score à 2 => bons résultats
. Délai avant TH => "traitement d'attente" :
Soit à visée curative (résection, destruction percutanée), soit chimio-embolisation artérielle.
(ces traitements peuvent aussi aboutir à un "down staging" et amener à une TH non prévue avant)
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Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
TRAITEMENT CURATEUR
2) Résection chirurgicale 1) (1/3)
a) Conditions
- Fonction hépatique préservée (Child-Pugh A) 2)
(Cf tableau plus haut)
- Pas de signes d'HTP (hypertension portale)
- Volume du foie restant > 40% du volume hépatique total
- Résection "idéale" : anatomique, marges de 2 cm
- Hépatectomie droite ? => embolisation portale droite => hypertrophie foie gauche
....................................................................................................................................................................
1) D'un CHC (carcinome hépatocellulaire)
2) En cas de Child-Pugh B, sous laparoscopie, possible résection de tumeurs superficielles de petit volume.
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Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
TRAITEMENT CURATEUR
2) Résection chirurgicale (2/2)
b) Commentaires
- Meilleure indication : nodule unique < 5 cm
- Tumeurs plus grosses ou multiples : bon résultats possibles 1)
- Thrombose porte néoplasique homolatérale limitée 2) : pas une contre-indication
- En l'absence de "fibrose importante" :
=> résection = traitement de référence, même pour les grosses tumeurs
......................................................................................................................................................
1) Publications de centres spécialisés.
2) Thrombose néoplasique n'atteignant ni la convergence, ni le tronc porte. Mais, dans cette situation il n'est pas
certain que la chirurgie fasse mieux, en terme de survie globale, que le seul sorafénib.
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Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
TRAITEMENT CURATEUR
3) Destruction percutanée 1) (1/2)
a) Méthodes
1) Radiofréquence (RF)
. RF monopolaire pour des tumeurs < 3 cm,
accessibles à la ponction sous échographie ou scanner,
à distance du hile et des grosses voies biliaires.
Contre-indication : ascite importante, anastomose bilio-digestive.
. Plus efficace que l'alcoolisation (survie globale et sans récidives)
et moins de séances.
2) Alcoolisation
Si RF impossible, alternative possible pour des CHC 2) < 2 cm
....................................................................................................................................................................................
1) Avantage : simple, préserve un maximum de foie non tumoral, bien toléré.
2 CHC = carcinome hépatocellulaire.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
TRAITEMENT CURATEUR
3) Destruction percutanée (2/2)
b) Commentaires
- Théoriquement résection chirurgicale > radiofréquence,
mais niveau de preuve insuffisant pour petits CHC 1)
- Résultats équivalents pour CHC < 3 cm
...............................................................................................................................................
1) CHC = carcinome hépatocellulaire
41
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
TRAITEMENT CURATEUR
4) Traitement adjuvant ?
- Car risque élevé de de récidive locale,
après les traitements à visée curatrice,
par résection chirurgicale ou destruction percutanée.
. Lipiodol radioactif (Lipiocis*) en injection intra-artérielle => plus disponible en France
. Immunothérapie adoptive
. Lesorafénib
- Actuellement : pas de preuve pour les recommander
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Traitement à visée palliative
a) Chimioembolisation artérielle
b) Médicaments
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TRAITEMENT PALLIATIF
1) Chimioembolisation artérielle (1/5)
a) Introduction
Traitement loco-régional
(Palliatif ou en vue d'une transplantation hépatique ultérieure)
. Injection transartérielle de drogues cytoxiques (cis-platine, mitomycine, doxorubicine...)
et de lipiodol dans l'artère hépatique, suivie d'une embolisation.
(TACE = TransArterial ChemoEmbolization)
Réponse objective : 20% à 60%
. Variante : Injection transartérielle de microsphères radioactives (Yttrium 90)
Réponse objective : 25% à 40%. 1)
............................................................................................................................................................................................................
1) Considérée comme mieux tolérée en cas de CHC plus avancé, y compris en cas de thrombose portale.
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TRAITEMENT PALLIATIF
1) Chimioembolisation artérielle (2/5)
b) Indication
Traitement palliatif de 1ère ligne des CHC 1) évolués (multinodulaires...)
. Sans métastases
. Flux portal peu perturbé 2)
. Child-Pugh A ou B7
. Asymptomatique
. Bon état général (OMS 0)
.................................................................................................................................................................................
1) CHC = carcinome hépatocellulaire.
2) Une obstruction portale tumorale non tronculaire n'est pas une contre-indication absolue, mais bénéfice non démontré.
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TRAITEMENT PALLIATIF
1) Chimioembolisation artérielle (3/5)
c) Commentaires (1ère partie)
Des facteurs de faible efficacité ?
. Lésion hypovasculaire ou infiltrative
. Nombreux nodules ( > 7)
. Élévation de l'AFP 1) ou de la CRP 2)
=> Discuter : chimioembolisation ou traitement systémique ?
................................................................................................................................................................................
1) AFP = Alpha-foetoprotéine.
2) CRP = C reactive proteine.
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TRAITEMENT PALLIATIF
1) Chimioembolisation artérielle (CE) (4/5)
c) Commentaires (2ème partie)
Quelles modalités ?
. Billes chargées ? Toxicité sur le foie non tumoral ...
. Associer CE et anti-angiogènes ? Avec le sorafénib ? Avec le brivanib ?
. Privilégier CE sélective ou hyper-sélective 1)
................................................................................................................................................................................
1) Tumeur plutôt périphérique que centro-hépatique, pas trop grosse ( < 8-10 cm). Foie non tumoral épargné.
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TRAITEMENT PALLIATIF
1) Chimioembolisation artérielle (CE) (5/5)
d) Passer à temps de la CE au traitement systémique 1)
Échec de CE : quels critères ?
. Invasion macro-vasculaire (++).
. Dissémination extra-hépatique (++).
. Augmentation de l'AFP (alpha foetoprotéine).
. Pas de réponse radiologique complète après 2 séances.
. Nouvelles lésions après la CE en < 6 mois.
................................................................................................................................................................................
1) Poursuite inefficace => dégradation fonction hépatique => retard ou contre-indication d'un traitement
systémique.
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TRAITEMENT PALLIATIF
2) Traitement médicamenteux
Indications
a) Stade B de la classification BCLC 1)
CHC 2) multifocal progressant après chimio-embolisation intra-artérielle
b) Stade C de la classification BCLC
Invasion vasculaire tumorale et/ou métastase extra-hépatique
............................................................................................................................................................................
1) BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer.
2) CHC = carcinome hépatocellulaire.
49
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TRAITEMENT PALLIATIF
2) Traitement médicamenteux
a) Traitement de 1ère ligne
1) Sorafénib (Nexavar*)
2) Lenvatinib (Lenvima*) 1)
...........................................................................................................................................
1) AMM européenne 2018. Non remboursé (Vidal 25 juin 2020)
50
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TRAITEMENT PALLIATIF
2) Traitement médicamenteux
a) Traitement de 1ère ligne
1) Sorafénib (Nexavar*) 1)
- Voie orale
- Indication 2) :
. CHC non éligible à un traitement spécifique 3). Récidive après traitement spécifique
. État général conservé (OMS 0 à 2)
. Child-Pugh A (Cf tableau plus haut) Bénéficie modeste en cas de Child-Pugh B7 (mais pas B8/B9)
- Efficacité
. Survie globale 10,7 mois versus 7,9 mois pour le placebo
- Effets secondaires
. Diarrhée 4), syndrome main-pied 4), hypertension artérielle, asthénie
...........................................................................................................................................................................................
1) Inhibiteur de tyrosine kinase et de l'angiogenèse tumorale. étude SHARP et Asian-Pacific => augmentation modeste de la survie mais aussi réduction de 31% du risque de décès
par rapport au placebo.
2) Selon le groupe PRODIGE-AFEF
3) Transplantation hépatique, résection chirurgicale, destruction percutanée, chimio-embolisation).
4) 8% dans l'essai SHARP.
51
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TRAITEMENT PALLIATIF
2) Traitement médicamenteux
a) Traitement de 1ère ligne
2) Lenvatinib (Lenvima*) 1)
AMM européenne 2018. Non remboursé (Vidal 25 juin 2020)
- Voie orale
- Efficacité
. Au moins égale à celle du sorafénib (Nexavar*) Alternative au sorafénib en 1ère ligne
- Principaux effets secondaires de grade 3-4
. HTA (Hypertension artérielle) 2), anorexie et perte de poids, protéinurie
..............................................................................................................................................
1) Inhibiteur multicible de thyrosine kinase à effet anti-angiogénique, un peu différent du sorafénib (Nexavar*), mais au moins aussi efficace en
1ère ligne. Survie globale 13,6 mois avec le lenvatinib et 12,3 avec le sorafénib.
2) HTA grade 3 à 4: 23% versus 14% avec le sorafénib (Nexavar*).
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TRAITEMENT PALLIATIF
2) Traitement médicamenteux
b) Traitement de 2ème ligne 1) 2)
1) Regorafénib (Stivarga*)
2) Cabozantinib (Cabometyx*)
3) Ramucirumab (Cyramza*) 3)
......................................................................................................................................................................
1) Supérieur au placebo en 2ème ligne, après chec ou intolérance au sorafénib.
2) Aux USA la FDA (Federal Drug Administraition) a approuvé le nivolumab et le pembrolizumab, 2 anticorps
monoclonaux anti-PD-1. Les inhibiteurs de check-point sont traités plus loin.
3) Actuellement non remboursé.
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TRAITEMENT PALLIATIF
2) Traitement médicamenteux
b) Traitement de 2ème ligne
1) Regorafénib (Stivarga*) 1)
- Voie orale
- 1er traitement de 2ème ligne,
pour des malades ayant toléré le sorafénib en 1ère ligne 2)
- Efficacité
=> médiane de survie globale # 20 à 26 mois
...........................................................................................................................................................................................
1) Inhibiteur multicible de thyrosine kinase avec un spectre élargi par rapport au sorafénib (Nexavar*) : angiogenèse, carcinogenèse,
immunité anti-tumorale, micro-environnement tumoral.
2) Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-astro et Oncologie Digestive
2020;27:35-40.
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TRAITEMENT PALLIATIF
2) Traitement médicamenteux
b) Traitement de 2ème ligne
2) Cabozantinib (Cabometyx*) 1)
- Voie orale
- Validé en 2ème ou 3ème ligne après sorafénib, quelle qu'était sa tolérance 2)
- Efficacité
. Survie globale 10,2 mois versus placebo 8 mois
- Effets indésirables fréquents :
. Syndrome main-pied (17%), HTA (hypertension artérielle) (16%), asthénie (17%)
....................................................................................................................................................................................................................................
1) Inhibiteur de thyrosine kinases impliquées et de l'angiogenèse.
2) Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2020;27:35-40.
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TRAITEMENT PALLIATIF
2) Traitement médicamenteux
b) Traitement de 2ème ligne
3) Ramucirumab (Cyramza*) 1) Actuellement non remboursé
- Perfusion
- Monothérapie, après sorafénib, progressif ou intolérant, + alpha-foetoprotéine sérique ≥ 400 ng/mL
. 1er traitement guidé par un biomarqueur)
- Efficacité
. Survie globale 8,5 versus 7,3 pour le placebo (étude REACH-2)
- Effets indésirables grade 3/4 :
. HTA (hypertension artérielle): 12%, saignements digestifs: 3,5%
.............................................................................................................................................................................................................
1) Anticorps monoclonal du récepteur de type 2 du VEGF (VEGFR2).
2) Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2020;27:35-40.
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AVENIR PROCHE
Immunothérapie anti-tumorale
Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPCI) ("checkpoint" inhibitors) 1)
a) Introduction 2)
(1ère partie)
Un lymphocyte T reconnaît un antigène spécifique par sont récepteur antigénique (TCR). Il comporte des
récepteurs d'activation et d'inhibition. Il n'est activé que si les points de contrôle (checkpoint) envoient un signe
d'activation. L'intérêt des récepteurs inhibiteurs est d'éviter l'auto-immunité. Les cellules tumorales peuvent
surexprimer à leur surface des ligands des récepteurs inhibiteurs pour échapper au système immunitaire. Les IPCI
(anti-checkpoint) permettent de réverser l'immunosuppression induite par la tumeur, en ciblant les récepteurs
inhibiteurs présents à la surface des lymphocytes, comme PD1 (programmed cell death protein 1 = Protéine de mort
cellulaire programmée (apoptose) et PD-L1 (ligand de PD1). 3)
.................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) IPCI : anti-PD-1 et anti-PD-L1 = "checkpoint inhibitors" en anglais => immunothérapie avec des anticorps monoclonaux anti-checkpoint...
2) Assenat E. Perspectives thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:41-52.
3) Des inhibiteurs de CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) ont également été étudiés (ipilumab, trémélimumab).
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L'AVENIR ?
Immunothérapie anti-tumorale
Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPCI) ("checkpoint" inhibitors) 1)
a) Introduction 2)
(2ème partie)
En monothérapie les IPCI : anti-PD-1, anti-PD-L1 (Atézolizumab, Tecentriq*), voire anti-CTLA4), sont décevants
Seulement 15% à 20% de réponse durable, bien que certains malades aient une réponse prolongée
Mais on manque de facteur prédictifs permettant d'identifier les patients répondeurs
L'adjonction d'un agent anti-angiogénique, comme le bevacizumab (Avastin*) est intéressante (diapos suivante)
................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) IPCI : anti-PD-1 et anti-PD-L1 = "checkpoint inhibitors" en anglais => immunothérapie avec des anticorps monoclonaux anti-checkpoint...
2) Assenat E. Perspectives thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:41-52.
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L'AVENIR ?
Immunothérapie anti-tumorale
Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPCI) 1)
b) Quels médicaments ?
1) Programmed death 1 (PD-1) 2) inhibitors, Atézolizumab (Tecentriq*)
Prévient l'interaction tumorale sur PD-1, rétablit l'activité des lymphocytes T
Décevant en monothérapie (15 à 20% de réponse)
2) Anti-VEGF, Bevacizumab (Avastin*)
=> diminue l'angiogenèse et la croissance tumorale
=> diminue l'immunosuppression tumorale médiée par VEGF, au sein de la tumeur et de son environnement.
=> augmente l'efficacité anti-PD-1 et anti-PD-L1 (anti-programmed death ligand 1) favorise l'infiltration de la tumeur par les cellules T
3) Atézolizumab (Tecentriq*) + Bevacizumab (Avastin*)
Devenu traitement de référence en 1ère ligne 3) (Cf essai IMbrave 150) Diapo suivante
.................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) IPCI : anti-PD-1 et anti-PD-L1 = "checkpoint inhibitors" en anglais => immunothérapie avec des anticorps monoclonaux anti-checkpoint...
2) PD-1 = Protéine de mort cellulaire programmée (apoptose).
3) Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:35-40.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Étude IMbrave150 1)
CHC (carcinome hépatocellulaire) inopérable. Étude ouverte de phase 3.
Résultats en intention de traiter
1) Finn RS, Qin S, Ikeda M et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J
Med 2020;382:1894-1905.
60
Atezolizumab-Bevacizumab
336 pts
Sorafénib
165 pts
Survie globale à 12 mois : AB = 67,2%; S = 54,6%. Survie médiane sans progression : AB = 6,8 et 4,3
"Hazard Ratio" (Risque relatif) de décès Atezolizumab-Bevacizumab (AB) vs Sorafénib (S) = 0,58 1)
Versus
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Traitement médicamenteux
Au total : d'indéniables progrès
Médiane de survie; en moyenne
=> en 2007 : 6 mois (étude SHARP: Sorafénib, Nexavar*)
=> en 2020 1) : > 2 ans
................................................................................................................................
1) Patients sélectionnés (OMS 0/1, Child-Pugh A, extension vasculaire ou biliaire limitée).
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Cas particuliers
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Cas particulier : NAFLD / NASH 1)
Introduction
- Facteurs de risque: âge, diabète, alcool, génétiques (variant PNPLA3)
- NASH : 50% des CHC 2) en l'absence de cirrhose
CHC et stéatopathie métabolique => Recommandations américaines récentes 3)
(diapos suivantes)
.....................................................................................................................................................
1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite
stéatosique).
2) CHC = carcinome hépatocellulaire.
3) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in
patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : NAFLD / NASH 1)
Recommandations de l'AGA 2) 3)
1) Cirrhose connue => Dépister le CHC 4)
Car incidence du CHC > 1,5 %, donc "cost-effective"
..............................................................................................................................................
1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite
stéatosique)
2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular
carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830.
3) AGA = American Gastroenterological Association.
4) CHC = carcinome hépatocelluaire
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : NAFLD / NASH 1)
Recommandations de l'AGA 2) 3)
2) Évaluation non invasive => fibrose avancée ou cirrhose => dépistage
a) Différents moyens
a) Simples et peu coûteux
ASAT/ALAT, APRI (ASAT, plaquettes), NAFLD Fibrosis Score (âge, IMC 4), ASAT, ALAT, plaquettes, albumine, diabète/hyperglycémie),
FIB-4 (âge, ALAT, ASAT, ALAT, plaquettes).
b) Examens sanguins plus complexes
ELF (Enhanced Liver Fibrosis panel : acide hyaluronique, PIIIP, TIMP-1), Fibrotest/Fibrosure, Fibromètre, Fibrospect 2
c) Élastométrie
Échographe dédié (Fibroscan*), autres méthodes échographiques (ARFI...), élastométrie par IRM
b) Associer une méthode biologique à l'élastographie (Fibroscan*...)
...................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite stéatosique)
2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver
disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830.
3) AGA = American Gastroenterological Association.
4) IMC = Indice de masse corporelle.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : NAFLD / NASH 1)
Recommandations de l'AGA 2) 3)
3) Pas de fibrose avancée (F3-F4) => pas de dépistage
Autres cas (F0-F2) : incidence du CHC 4) très faible.
4) L'échographie réalisée est-elle de bonne qualité ?
5) En l'absence de qualité suffisante 5) => scanner ou IRM
Tous les 6 mois
+/- dosage de l'AFP (alpha foetoprotéine)
....................................................................................................................................................................................................................................
1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite stéatosique)
2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in
patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830.
3) AGA = American Gastroenterological Association.
4) CHC = carcinome hépatocellulaire
5) Cette insuffisance de qualité peut atteindre 20% des cas, elle est favorisée par le surpoids et l'obésité, habituelle en cas de NAFLD.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : NAFLD / NASH 1)
Recommandations de l'AGA 2) 3)
6) En cas de cirrhose
=> pas d'alcool, pas de tabac 4)
7) Diabète 5) et dyslipidémie 6)
=> Régime, activité physique, médicaments...
. Sulfamides hypoglycémiants et insuline ont été associés à une augmentation du risque de CHC (carcinome hépatocellulaire) .
. Agonistes GLP-1 (glucagon-like peptide-1 receptor) et thiazolidinediones = possible effet bénéfique sur NAFLD (pioglitazone
retirée du marché en France)
. Metformine : diminution de l'incidence du CHC en cas de diabète avec cirrhose (à confirmer si NASH)
. Statines : non contre-indiquées par la NAFLD, pourraient diminuer l'incidence du CHC
................................................................................................................................................................................................................................................................
1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite stéatosique)
2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver
disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830.
3) AGA = American Gastroenterological Association.
4) Tabac = augmentation de : NAFLD, fibrose, CHC (carcinome hépatocellulaire), gravité du CHC.
5) Diabète = facteur de risque de : NAFLD, fibrose avancée, CHC (carcinome hépatocellulaire.
6) Triglycérides et LDL élevés, HDL bas => facteur de risque de NAFLD.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : NAFLD / NASH 1)
Recommandations de l'AGA 2) 3)
8) Traiter l'obésité de façon optimale
en cas de NAFLD avec fibrose avancée et risque de CHC 4)
=> Régime, activité physique
=> Médicaments
=> Chirurgie (ou endoscopie) bariatrique
........................................................................................................................
1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite
stéatosique)
2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in
patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830.
3) AGA = American Gastroenterological Association.
4) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
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Cas particulier : CHC 1) et infection virale B 2)
Introduction
- Virus de l'hépatite B (VHB) = 1ère cause de CHC dans le monde
. 1 malade sur 2 atteint de CHC est porteur du VHB
. En france, le VHB est en cause dans environ 10% des CHC
- Oncogénique par:
=> Cirrhose 3)
Si elle est présente, situation la plus fréquente, mais non constante.
=> Intégration dans le génome de l'hépatocyte
Et expression de protéines oncogènes (comme la protéine HBx)
- Risque annuel
. CHC sur cirrhose: environ 2% ; risque plus faible en cas d'hépatite active: # 0,5%
..................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
2) Fares N, Péron J-M. Le carcinome hépatocellulaire au cours de l'infection virale B. Hépato-Gastro 2016;23:731-738
3) Le risque augmente avec la sévérité de la cirrhose.
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : CHC 1) et infection virale B 2)
Facteurs de risque de CHC- Diabète
- Exposition à l'aflatoxine
- Tabac et alcool
70
Cliniques Virologiques
Cirrhose (+++)
Âge (et durée de l'infection)
Sexe masculin 3)
Antécédent familial de CHC
Surpoids
Diabète
Alcool et tabac
Exposition à l'aflatoxine
Charge virale élevée
> 10000 copies/ml
Ag HBe (+)
Génotype C
Co-infection avec virus Delta, virus C et VIH 4)
1) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
2) D'après Fares N, Péron J-M. Le carcinome hépatocellulaire au cours de l'infection virale B. Hépato-Gastro 2016;23:731-738
3) Et aussi origine ethnique: asiatique ou africaine.
4) VIH = Virus de l'immunodéficience humaine
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : CHC 1) et infection virale B
Qui dépister ? 2)
- Cirrhose (+++)
- Hépatite chronique active
- Patient immuno-tolérant > 30 ans
- Antécédent familial de CHC
NB Les recommandations américaines sont plus complexes :
. Cirrhose
. Homme asiatique > 40 ans, femme asiatique > 50 ans
. Africain > 20 ans
. Antécédent familial de CHC
..................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
2) Fares N, Péron J-M. Le carcinome hépatocellulaire au cours de l'infection virale B. Hépato-Gastro 2016;23:731-738
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : Infection virale C, DAA 1) et CHC 2)
Après un communiqué de l'INSERM en 2018, un papier de l'AGA en 2019 3)
1) Introduction
Cirrhose (F4) et fibrose avancée (F3) = principaux facteurs de CHC
- Infection par le virus de l'hépatite C (VHC) + cirrhose
=> incidence annuelle du CHC : 2% à 4%
- DAA
=> réponse virologique soutenue 4) (RVS) : 95% à 100%
- Interféron (IFN)
=> RVS < 50%, mais propriétés anti-proliférantes et diminution de l'incidence du CHC après RVS
L'effet des DAA sur l'incidence du CHC a été le sujet d'un débat,
d'où le communiqué de l'INSERM et le papier de l'AGA qui sont rassurants (diapos suivantes)
..................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) DAA = Direct-Acting Antivirals (antiviraux directs) disponibles en France depuis 2014 pour le traitement de l'hépatite C.
2) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
3) Singal AG, Lim JK, Kanwal F. AGA Clinical Practice Update on interaction between oral direct-acting antivirals (DAAs) for chronic
hepatitis C infection and hepatocellular carcinoma: expert review. Gastroenterology 2019;156:2149-2157.
4) RVS = absence de détection du VHC par PCR 24 semaines après l'arrêt du traitement (guérison de l'infection virale).
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CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : Infection virale C, DAA 1) et CHC 2)
Après un communiqué de l'INSERM en 2018, un papier de l'AGA en 2019 3)
2) Risque d'incidence (de novo) d'un CHC après DAA
- Réponse virologique soutenue (RVS)
=> Réduction de l'incidence annuelle du CHC d'environ 70%,
observable tôt (en 3 à 6 mois) et allant croissant avec le temps,
risque absolu annuel persistant d'environ 0,90% en cas de RVS.
=> Réduction notée sans cirrhose et aux différents stades de cirrhose
=> Effet non noté en cas d'échec des DAA (pas de RVS).
Au total: risque persistant de CHC diminué et similaire après DAA ou IFN (interféron)
..................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) DAA = Direct-Acting Antivirals (antiviraux directs) disponibles en France depuis 2014 pour le traitement de l'hépatite C.
2) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
3) Singal AG, Lim JK, Kanwal F. AGA Clinical Practice Update on interaction between oral direct-acting antivirals (DAAs) for
chronic hepatitis C infection and hepatocellular carcinoma: expert review. Gastroenterology 2019;156:2149-2157.
73
Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : Infection virale C, DAA 1) et CHC 2)
3) Risque de récidive d'un CHC après DAA
Risque similaire voire diminué,
par rapport à des malades traités par IFN 3) ou non traités 4)
...........................................................................................................................................................................................................
1) DAA = Direct-Acting Antivirals (antiviraux directs) disponibles en France depuis 2014 pour le traitement de
l'hépatite C.
2) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
3) IFN = Interféron
4) Saraiya N, Yopp AC, Rich NE et al. Systematic review with meta-analysis : recurrence of hepatocellular carcinoma
following direst-acting antiviral therapy. Aliment Pharmacol Ther 2018;58;127-137.
74
Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : Infection virale C, DAA 1) et CHC 2)
Après un communiqué de l'INSERM en 2018, un papier de l'AGA en 2019 3)
4) Dépistage du CHC après RVS 4) due aux DAA
Cirrhose et RVS :
=> Persistance malgré tout d'un risque annuel absolu élevé de CHC: 1,8% à 2,5%
=> Surtout en cas de cirrhose avancée (Child-Pugh B),
pouvant atteindre 3,6% à 7,8% la 1ère année
(rôle possible d'un dépistage préalable au traitement insuffisant)
En pratique, après RVS : poursuite d'un dépistage échographique semestriel
+/- AFP (alpha foetoprotéine)
..................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) DAA = Direct-Acting Antivirals (antiviraux directs) disponibles en France depuis 2014 pour le traitement de l'hépatite C.
2) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
3) Singal AG, Lim JK, Kanwal F. AGA Clinical Practice Update on interaction between oral direct-acting antivirals (DAAs) for chronic
hepatitis C infection and hepatocellular carcinoma: expert review. Gastroenterology 2019;156:2149-2157.
4) RVS = absence de détection du VHC par PCR 24 semaines après l'arrêt du traitement (guérison de l'infection virale).
75
Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : maladie alcoolique du foie (MAF) 1) et CHC 2), 3)
1) Introduction
- Alcool => augmentation du risque de plusieurs cancers
. Dès une dose journalière faible: 10 g (une unité)
- MAF = 30% des cas de CHC
. Variations en fonction des pays et des régions en France
- Europe, incidence annuelle du CHC en cas de cirrhose alcoolique : 2,9%
- Facteurs de risque
. Âge (> 55 ans ...)
. Sexe masculin
. Insuffisance hépatique (et thrombopénie < 125000...)
. Polymorphismes génétiques
..................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) La MAF comprend: stéatose simple et réversible, hépatite alcoolique aiguë, fibrose chronique et cirrhose. Le CHC s'observe
essentiellement en cas de fibrose sévère et surtout de cirrhose.
2) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
2) Ganne-Carrié N, Nahon P. Hepatocellular carcinoma in the setting of alcohol-related disease. J Hepatol 2019;70:284-293.
76
Claude EUGÈNE
CANCER PRIMITIF DU FOIE
Cas particulier : maladie alcoolique du foie (MAF) et CHC 1), 2)
2) Recommandation
Cirrhose alcoolique => dépistage du CHC 3)
=> Augmente les possibilités :
. de traitement curateur
. de survie.
...............................................................................................................................................................................................................................................
1) CHC = Carcinome hépatocellulaire
2) Ganne-Carrié N, Nahon P. Hepatocellular carcinoma in the setting of alcohol-related disease. J Hepatol
2019;70:284-293.
3) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular
carcinoma. J Hepatol 2018;69:182-236.
77
Claude EUGÈNE
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hépatocellulaire ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, Mars 2019, [En ligne] [http://www.tncd.org]
Nguyen TTN, Ganne-Carrié N. Épidémiologie et physiopathologie du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2020;27:9-16.
Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2020;27:35-40.
Assenat E. Perspectives thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:41-52.
Finn RS, Qin S, Ikeda M et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
2020;382:1894-1905.
Mehta N. Hepatocellular carcinoma -How to determine therapeutic options. Hepatology Communications 2020;4:342-354.
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Blanc J-F Traitement du carcinome hépatocellulaire avancé. Post'U 2019;245-256.
Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 Practice
Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;68:723-750.
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Fares N, Péron J-M. Le carcinome hépatocellulaire au cours de l'infection virale B. Hépato-Gastro
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CANCER PRIMITIF DU FOIE Le point en 2020

  • 1. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Le point en 2020 1) 1) Ce topo concerne le carcinome hépatocellulaire (CHC), principal cancer primitif du foie (environ 90%). Il complète un précédent travail sur le même sujet, également publié dans foiepratique.fr et sur Slideshare. Voir aussi le topo sur le cholangiocarcinome. 1
  • 2. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Plan Épidémiologie Dépistage Échographie / +/- alpha-foetoprotéine Diagnostic Imagerie (scanner, IRM) / Biopsie 1) / Recommandation TNCD Traitement Recommandation TNCD, Classification BCLC 2) Bilan pré-thérapeutique Extension Vasculaire / Extra-hépatique Foie non tumoral Causes / Stade de fibrose / Hypertension portale ? Bilan général État général / Comorbidités / Bilan pré-opératoire Traitement à visée curative Transplantation hépatique / Résection chirurgicale / Ablation percutanée Traitement à visée palliative Chimioembolisation par voie artérielle / Médicaments Cas particuliers NAFLD/NASH 3) / Virus B / Virus C / Alcool ............................................................................................................................................................... 1) Biospie du nodule et du foie non tumoral. 2) BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer. 3) NAFLD = Non alcoholic fatty liver disease (stéatose) / NASH = Non alcoholic steatohepatitis (hépatite stéatosique) = foie métabolique. 2
  • 3. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Principales abréviations AASLD American Association for the Study of Liver Diseases AFP Alpha-foetoprotéine AGA American Gastroenterological Association. BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer CHC Carcinome hépatocellulaire CLIP Cancer of the Liver Italian Program CRP C reactive protein EASL European Association for the Study of the Liver HTP Hypertension portale IRM Imagerie par résonance magnétique MELD Model for End Stage Liver Disease. RCP Réunion de concertation pluridisciplinaire TNCD Thésaurus National de Cancérologie Digestive 3
  • 4. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Épidémiologie (1/3) Un cancer fréquent 1) - 6ème cancer en terme d'incidence - 4ème cancer en terme de mortalité par cancer dans le monde .................................................................................................................................. 1) Nguyen TTN, Ganne-Carrié N. Épidémiologie et physiopathologie du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:9-16. 4
  • 5. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Épidémiologie (2/3) Carcinome hépatocellulaire (CHC) Tumeur primitive du foie de loin la plus fréquente. Habituellement (90% des cas) dans un contexte de maladie chronique du foie. Surtout hépatites B et C, maladie alcoolique, stéatopathie métabolique (NASH). Autres cancers primitifs du foie: cholangiocarcinome et rarement tumeurs stromales (hémangioendothéliome, sarcomes) Incidence annuelle du CHC en France 1) . Homme 12/100000 . Femme 2/100000 Soit plus de 9000 nouveaux cas / an 2) ................................................................................................................................................................... 1) Arrondie, en 2012. Augmentation au cours des précédentes décennies, due notamment à l'épidémie virale C, à une meilleure prise en charge des autres complications de la cirrhose (hémorragie digestive, ascite) et aux progrès diagnostiques concernant le CHC. 2) Environ 1 million au plan mondial. 5
  • 6. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Épidémiologie (3/3) Terrain habituel - Cirrhose (75% à 80%) Causes - Alcool 1) (en synergie avec le tabac, le diabète, l'obésité, les virus B et C...) - Diminution des étiologies virales, B 2) et C 3) - Augmentation des stéatopathies métaboliques 4) (où le CHC pourrait survenir dans 40% des cas en l'absence de cirrhose) - Hémochromatose, déficit en alpha-1 antitrypsine En revanche la consommation de café diminue l'incidence du carcinome hépatocellulaire en cas de maladie du foie et sa consommation est recommandée par l'EASL 5) ................................................................................................................................................................................................ 1) Alcool = 1ère cause en France. 2) Virus B = 1ère cause dans le monde. En diminution grâce à la vaccination. 3) En diminution grâce au traitement antiviral (DAA / Direct Acting Antiviral Agents) 4) La stéatopathie métabolique (NAFLD / NASH) pourrait devenir la 1ère cause dans les années à venir. 5) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182-236. 6
  • 7. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Dépistage Chez les patients cirrhotiques, le dépistage du CHC 1) est associé à une augmentation de la survie 2) .................................................................................................................................. 1) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 2) Il a été montré notamment: a) une augmentation de la survie globale (cohorte de cas de cirrhose virale / étude française CIRVIR), b) un excellent rapport coût-efficacité. 7
  • 8. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cirrhose compensée 1) => Dépistage Par échographie semestrielle 2) Sensibilité 60% à 80%, spécificité 90% Détection du CHC 3) à un stade curable: 40 à 70% des cas 4) ..................................................................................................................................................... 1) L'EASL (European Association for the Study of the Liver) recommande aussi en 2018 le dépistage au cours de l'hépatite C en cas de fibrose en pont (F3); intérêt de l'élastographie (Fibroscan*). 2) Le dosage semestriel de l'AFP (alpha foetoprotéine) n'est pas indispensable (intérêt controversé). Il n'est pas recommandé par l'EASL (European Association for the Study of the Liver) en raison d'un gain diagnostique modeste (6-8%) et d'un taux élevé de faux positifs. 3) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 4) Il a été montré : a) une augmentation de la survie globale (cohorte de cas de cirrhose virale / étude française CIRVIR), b) un excellent rapport coût-efficacité. 8
  • 9. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cirrhose => Diagnostic Quels arguments ? => Cliniques 1) => Biologiques . Simples: Thrombopénie, leucopénie, TP, albuminémie . Complexes: Fibrotest*, Fibromètre*, Hepascore* 2) => Morphologiques (échographie, scanner, IRM) . Dysmorphie hépatique . Signes d'HTP (hypertension portale) => Élastométrie . Fibroscan*, autres techniques échographiques, élasto-IRM 2) Arguments absents => biopsie en foie non tumoral indispensable ............................................................................................................................................... 1) Hépatomégalie ferme, à bord inférieur tranchant, angiomes stellaires, érythème palmaire. 2) Cependant peu évalués en présence d'une tumeur hépatique. 9
  • 10. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Tumeur => Découverte Quelles circonstances ? => Échographie Circonstance "idéale" : échographie semestrielle systématique => Symptômes Tumeur évoluée, pronostic moins bon... 10
  • 11. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Diagnostic => Deux méthodes différentes Imagerie Critères non invasifs = valables seulement si cirrhose sous-jacente Conditions techniques et interprétation rigoureuses. Discussion en RCP (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire) Biopsie De plus en plus exigée 1) ........................................................................................................................................................................ 1) Car le diagnostic basé sur l'imagerie a des inconvénients. a) Le recours systématique aux critères non invasifs expose à l'erreur, surtout pour les nodules < 3 cm; la sensibilité est particulièrement faible pour les nodules de petite taille, < 10 mm). b) Le cholangiocarcinome intra-hépatique a le mêmes facteurs de risque que le CHC (carcinome hépatocellulaire) et il peut avoir la même cinétique de rehaussement vasculaire que celui-ci. c) L'absence de biopsie ne permet pas l'étude des marqueurs pronostiques et prédictifs de la réponse au traitement (pas de tumorothèque). 11
  • 12. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Imagerie 1) La caractérisation des nodules repose sur leur vascularisation (1/2) Examens de référence : Scanner ou IRM 2) 3) 4) (+++) avec triple acquisition (artérielle, portale et tardive) Signes les + évocateurs : 1) Nodule hypervascularisé 4) au temps artériel précoce (wash-in) 2) Lavage 5) (wash-out) à la phase portale ou tardive => hypo-densité (scanner) ou hypo-intensité (IRM) par rapport au foie non tumoral FDG PET-Scan : non recommandé pour le diagnostic précoce car trop de faux négatifs ........................................................................................................................................................................ 1) La standardisation de l'imagerie (technique et interprétation) a abouti au système LI-RADS (Liver Imaging Reporting and DATASystem. 2) IRM un peu > Scanner pour détection et caractérisation (en particulier nodule de régénération (bénin) versus nodule malin). 3) Échograpie de contraste : sensible pour dépister l'hypervascularisation, mais les cholangiocarcinomes peuvent avoir en échographie Sonovue une dynamique de remplissage et de lavage comme le CHC (carcinome hépatocellulaire) si bien que cet examen n'est pas recommandé par le TNCD. 4) L'hypervasculrisation peut survenir entre 15 et 30 secondes après l'injection intraveineuse et être fugace. 5) A ne pas confondre avec une simple diminution du signal par rapport au temps artériel, telle qu'on l'observe pour la plupart des tumeurs hépatiques, bénignes ou malignes. 12
  • 13. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Imagerie La caractérisation des nodules repose sur leur vascularisation (2/2) Nodules hypodenses à toutes les phases : ? => Sans doutes des macronodules de régénération .............................................................................................................................. À noter : Le pet-scan (18F-FDG-TEP-scan) n'est pas utilisé pour le diagnostic du CHC (carcinome hépatocellulaire). En effet, une captation se voit dans < 40% des cas et la majorité des CHC bien différenciés sont (-). 13
  • 14. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Biopsier 1) 1) Aiguille 14 à 18 G => analyse histologique, supérieure à l'aiguille fine (20 à 25 G => analyse cytologique. - A travers une épaisseur de foie non tumoral, protection du trajet (aiguille coaxiale). Transplantation envisagée ? => contacter le centre de référence pour avis, car risque d'essaimage tumoral sur le trajet de ponction (# 2%) - Comparer foie tumoral et non tumoral. 14 TTTumeur FFoie non tumoral
  • 15. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Biopsier a) Pas de biopsie => tumeur non retrouvée après transplantation (assez nombreux cas) 1) b) Examen histologique : meilleur classement tumoral 2) . cholangiocarcinome, hépatocholangiocarcinome . co-existence possible de nodules différents, CHC (carcinome hépatocellulaire) et cholangiocarcinome . hémangiome . nodule cirrhotique => nodule dysplasique, bas ou de haut grade de malignité c) Caractérisation pathologique et moléculaire 3) => traitement adapté => pronostic (grade de différenciation) ........................................................................................................................................................... 1) Traitement percutané ? => biopsie par l'aiguille introductrice lors 1ère séance. 2) Cependant: CHC < 2 cm => seulement 70% de biopsie (+) et 2ème biopsie encore # 40% de faux (-). 3) La classification moléculaire n'est pas faite en routine. 15 1) Tumeur Pourquoi ?
  • 16. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Biopsier Si absence d'argument clinique, biologique, échographique ou radiologique 1) pour une cirrhose ............................................................................................................................................................................................................................... 1) L'efficacité des tests non invasifs d'évaluation de la fibrose (Fibrotest*, Fibromètre*, Hepascore*, Fibroscan*, ...), alors qu'il existe une tumeur du foie, manque d'évaluation. 16 2) Foie non tumoral FPourquoi ?
  • 17. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Biopsie négative ? NNodule suspect : - Nodule de petite taille => pathologiste expert 1) - Une biopsie négative n'élimine pas un CHC (Carcinome hépatocellulaire) - Surveiller par échographie et/ou scanner (ou IRM) tous 3 à 6 mois : si augmentation de taille => nouvelle biopsie .................................................................................................................................................. 1) Recommandation de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) 17
  • 18. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Recommandations TNCD 1) 1) Référence Analyse histologique d'un fragment tumoral obtenu par ponction dirigée sous échographie ou scanner, comparé chaque fois que possible, à un fragment de foie non tumoral prélevé simultanément. .................................................................................................................................................................... 1) TNCD = Thésaurus National de Cancérologie Digestive 18
  • 19. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Recommandations TNCD 1) 2) Options : critères non invasifs 2) Nodule chez un patient cirrhotique a) Cirrhose certaine, respect des recommandations d'imagerie 3) b) Diagnostic validé en RCP 4) spécialisée - Diagnostic de CHC 5) retenu pour un nodule > 1 cm si: . Imagerie en coupe avec injection de produit de contraste, acquisition en 4 phases. . Aspect typique (hypervascularisé en phase artérielle et wash-out en phase portale ou tardive). - Aspect non typique => autre examen d'imagerie ou biopsie. - Nodule < 1 cm => surveillance tous les 3 mois . Recul de 2 ans sans augmentation de taille => surveillance semestrielle à nouveau. ................................................................................................................................................................................... 1) TNCD = Thésaurus National de Cancérologie Digestive. 2) Notamment si biopsie impossible: critères de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), actualisés en 2011. 3) Société Française de Radiologie. 4) RCP = Réunion de Concertation Multidisciplinaire. 5) CHC = Carcinome HepatoCellulaire. 19
  • 20. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cirrhose + Nodule (échographie) 20 < 1 cm > 1 cm Échographie (3 mois) Stable Modification Scanner ou IRM (4 phases) Hypervascularisation puis wahs-out Oui CHC 1) 2) Autre radiologie (Scanner ou IRM) ou Biopsie1) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 2) Si possible: en plus, biopsie tumeur et foie non tumoral Non
  • 21. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE 21 Autres arguments et Facteurs de risque - Augmentation de taille du nodule - Augmentation de l' AFP (alpha-foetoprotéine) 1) - Obstruction portale d'aspect tumoral 2) - Âge > 55 ans - Sexe masculin - Cirrhose évoluée 1) En l'absence d'une augmentation importante des transaminases (amino-transferases, ALAT, ASAT). Une augmentation importante de l'AFP (> 400 ng/ml) ne signe pas un CHC (carcinome hépatocellulaire), car elle peut se voir au cours d'une tumeur germinale ou d'autres tumeurs digestives. 2) Élargissement de la veine porte et hypervascularisation.
  • 22. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Traitement 22
  • 23. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Traitement => Recommandations TNCD 1) Pas de classification pronostique consensuelle - Nombreux scores 2), dont le Score BCLC 3) (diapo suivante) . Algorithme thérapeutique souvent proposé, y compris par l'EASL4) en 2018, et encore souvent utilisé. . Mais la classe C (situation palliative) regroupe des pronostics différents, et la classification CLIP 5) est meilleure 1) - En pratique : proposition thérapeutique en RCP 6) en fonction : extension tumorale, état hépatique, état général ................................................................................................................................................................................... 1) TNCD = Thésaurus National de Cancérologie Digestive. 2) Okuda, CLIP, GRETCH, TNM-AJCC 3) BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer 4) European Association for the Study or the Liver Clinical Practice Guidelines Management of hepatocellular carcinoma J Hepatol 2018;69:182-236. 5) CLIP = Cancer of the Liver Italian Program 6) RCP = Réunion de Concertation multidisciplinaire 23
  • 24. CLASSIFICATION BCLC 1) 24 STADE 0 PST 2 0 C-P 3 A STADE A-C PST 0-2 C-P A-B STADE D PST > 2 C-P C Very early stage (0) Unique < 2 cm K in situ Early stage (A) 1 ou 3 nodule(s) < 3 cm PS 0 Intermédiaire (B) Multinodulaire PS 0 Avancé (C) Invasion porte N1 M1 PS 1-2 Stade terminal (D) Pression porte et Bilirubine : N Pression porte, bilirubine élevées Comorbidité Non Oui Résection Transplantation Ablation 4 Chimioembolisation par voie artérielle Sorafenib Soins palliatifs Traitement à visée curative 30-40% des cas Survie > 60 mois, à 5 ans : 40-70% . 20% des cas Survie 20 mois (14-45) 40% des cas Survie 11 mois (6-14) . 10% des cas Survie < 3 mois 1) Barcelona-Clinic Liver Cancer classification 2) PST : Performance status 3) C-P : score de Child-Pugh (cf tableau précédent) 4) Radiofréquence ou Injection percutanée (alcool, acide acétique) Claude EUGENE
  • 25. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Classification BCLC 1) : Commentaires Meilleurs niveaux de preuve 2) pour : - Stade 0 ("very early") Tumeur unique, < 2 cm, maladie hépatique compensée. => Résection chirurgicale - Stade B (CHC 3) multinodulaire, pas d'atteinte extra-hépatique) => Chimio-embolisation par voie artérielle ................................................................................................................................................................................... 1) BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer. 2) Selon l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). Guidelines 2018. 3) CHC = carcinome hépatocellulaire. 25
  • 26. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Traitement Bilan pré-thérapeutique a) Bilan d'extension b) Évaluation du foie non tumoral c) Bilan général 26
  • 27. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE a) Bilan d'extension 1) 27 Clinique Examen complet Biologie Dosage de l'AFP (alpha-foetoprotéine) Imagerie 2) 3) 4) 5) IRM abdominale + scanner thoracique (avec injection) ou Scanner thoraco-abdominal 1) Points particuliers d'après les recommandations du TNCD (Thésaurus National de Cancérologie Digestive). 2) a) Localisation, nombre, taille des nodules, capsule et/ou "tumeurs filles" ? b) Vascularisation portale et sus-hépatique c) Adénopathies ? d) Métastases (poumons, os, surrénales, etc) ? 3) Le scanner permet permet le calcul des volumes hépatiques (et le volume restant après chirurgie). 4) L'échographie-doppler permet une étude des flux portal et sus-hépatique. 5) Scanner cérébral et scintigraphie osseuse selon le contexte.
  • 28. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE b) Évaluation du foie non tumoral 1) 28 Étiologies ? Consommation d'alcool ? Syndrome métabolique ? Sérologies virales, etc ... Degré de fibrose ? Examen clinique Bilan hépatique (TP, albuminémie, bilirubinémie, ASAT, ALAT) Score de Child-Pugh (diapo suivante) Score MELD 2) Hypertension portale ? NFS-plaquettes (thrombopénie ?) Échographie-doppler Endoscopie (varices oesophagiennes ?) 1) Points particuliers d'après les recommandations du TNCD (Thésaurus National de Cancérologie Digestive). 2) MELD = Model for End Stage Liver Disease. Comporte bilirubine, INR, créatinine; calculable sur mayoclinic.org/meld Résection envisagée ? => volume du foie restant évalué par volumétrie (scanner)
  • 29. SCORE DE CHILD-PUGH 29 Points 1 2 3 Encéphalopathie non Confusion Coma Ascite non Minime Abondante Bilirubine (mcmol/L) < 35 35-50 > 50 Albuminémie (g/L) > 35 28-35 < 28 TP (%) > 50 40-50 < 40 Score 5-6 => classe A / score 7-9 => classe B / score 10-15 => classe C Claude EUGENE
  • 30. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE c) Bilan général 1) 30 État général Grade OMS Comorbidités En rapport avec l'alcool et/ou le tabac Cancers des bronches, ORL, oesophage Insuffisance respiratoire, cardiaque Syndrome métabolique Surpoids, HTA, diabète, dyslipidémie Bilan pré-opératoire (avec l'anesthésiste) ECG (électrocardiogramme) EFR (épreuves fonctionnelles respiratoires) Gazométrie Échocardiographie 1) Points particuliers d'après les recommandations du TNCD (Thésaurus National de Cancérologie Digestive).
  • 31. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Bilan avant traitement Synthèse a) Caractéristiques tumorales - Nombre et taille des tumeurs - Envahissement vasculaire ? - Métastases ? - Taux d'AFP (alpha-foetoprotéine) b) Fonction hépatique - Score de Child-Pugh - Hypertension portale ? c) État général - ECOG / OMS - comorbidités 31
  • 32. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Signes de mauvais pronostic ? - Extension vasculaire - Caractère infiltrant - AFP (alpha-foetoprotéine) > 1000 mcg/L - Évolutivité rapide (imagerie, AFP) 32
  • 33. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Traitement à visée curative a) Transplantation hépatique b) Résection c) Destruction percutanée 33
  • 34. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT CURATEUR 1) Transplantation hépatique (TH) (1/3) a) Indication CHC (carcinome hépatocellulaire) sur cirrhose TH = traitement "idéal" du CHC b) Quelle(s) tumeur(s) ? . CHC strictement localisé au foie . Pas de thrombose portale ou hépatique . Unique, 2 à 5 cm ou multiple, 2 ou 3 nodules < 3 cm (Critères de Milan) 1) . Score AFP en France (diapo suivante). A discuter en RCP (réunion de concertation multidisciplinaire). . .............................................................................................................................................................................................................................. 1) Mais de bons résultats ont aussi été notés en cas d'élargissement des critères de Milan : critères de San Francisco, critères 5-5, critères "up-to-seven". 34
  • 35. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Score AFP (Score Alpha-foetoprotéine) 35 Paramètres Classe Score Taille < 3 cm 0 3-6 cm 1 > 6 cm 4 Nombre de nodules < 3 0 > 4 2 AFP (ng/ml) < 1000 0 100-1000 2 > 1000 3
  • 36. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT CURATEUR 1) Transplantation hépatique (TH) (2/3) c) Quels résultats ? - Guérison : 2/3 des cas (comme pour une cirrhose sans tumeur) - Survie globale à 5 ans : 63% à 80%; récidives: 4% à 20% 1) d) Quelles limites ? - Age et co-morbidités, alcoolisme actif - Pénurie de greffons => choix fréquent de résection ou destruction percutanée pour CHC 2) unique ............................................................................................................................................... 1) Une étude a montré lors de TH respectant les critères de Milan: survie à 4 ans = 75%, survie sans récidive = 83%, en dehors de ces critères : 50% et 59%. 36
  • 37. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT CURATEUR 1) Transplantation hépatique (TH) (3/3) e) Commentaires France: . CHC 1) = 30% des 1000 TH annuelles . Discutée chez 1 malade sur 10, réalisée dans environ 3 à 4% des cas . Pénurie de greffon => résection et destruction percutanées privilégiées pour tumeurs uniques . Utilisation du score AFP (Cf tableau plus haut); Score à 2 => bons résultats . Délai avant TH => "traitement d'attente" : Soit à visée curative (résection, destruction percutanée), soit chimio-embolisation artérielle. (ces traitements peuvent aussi aboutir à un "down staging" et amener à une TH non prévue avant) 37
  • 38. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT CURATEUR 2) Résection chirurgicale 1) (1/3) a) Conditions - Fonction hépatique préservée (Child-Pugh A) 2) (Cf tableau plus haut) - Pas de signes d'HTP (hypertension portale) - Volume du foie restant > 40% du volume hépatique total - Résection "idéale" : anatomique, marges de 2 cm - Hépatectomie droite ? => embolisation portale droite => hypertrophie foie gauche .................................................................................................................................................................... 1) D'un CHC (carcinome hépatocellulaire) 2) En cas de Child-Pugh B, sous laparoscopie, possible résection de tumeurs superficielles de petit volume. 38
  • 39. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT CURATEUR 2) Résection chirurgicale (2/2) b) Commentaires - Meilleure indication : nodule unique < 5 cm - Tumeurs plus grosses ou multiples : bon résultats possibles 1) - Thrombose porte néoplasique homolatérale limitée 2) : pas une contre-indication - En l'absence de "fibrose importante" : => résection = traitement de référence, même pour les grosses tumeurs ...................................................................................................................................................... 1) Publications de centres spécialisés. 2) Thrombose néoplasique n'atteignant ni la convergence, ni le tronc porte. Mais, dans cette situation il n'est pas certain que la chirurgie fasse mieux, en terme de survie globale, que le seul sorafénib. 39
  • 40. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT CURATEUR 3) Destruction percutanée 1) (1/2) a) Méthodes 1) Radiofréquence (RF) . RF monopolaire pour des tumeurs < 3 cm, accessibles à la ponction sous échographie ou scanner, à distance du hile et des grosses voies biliaires. Contre-indication : ascite importante, anastomose bilio-digestive. . Plus efficace que l'alcoolisation (survie globale et sans récidives) et moins de séances. 2) Alcoolisation Si RF impossible, alternative possible pour des CHC 2) < 2 cm .................................................................................................................................................................................... 1) Avantage : simple, préserve un maximum de foie non tumoral, bien toléré. 2 CHC = carcinome hépatocellulaire. 40
  • 41. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT CURATEUR 3) Destruction percutanée (2/2) b) Commentaires - Théoriquement résection chirurgicale > radiofréquence, mais niveau de preuve insuffisant pour petits CHC 1) - Résultats équivalents pour CHC < 3 cm ............................................................................................................................................... 1) CHC = carcinome hépatocellulaire 41
  • 42. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT CURATEUR 4) Traitement adjuvant ? - Car risque élevé de de récidive locale, après les traitements à visée curatrice, par résection chirurgicale ou destruction percutanée. . Lipiodol radioactif (Lipiocis*) en injection intra-artérielle => plus disponible en France . Immunothérapie adoptive . Lesorafénib - Actuellement : pas de preuve pour les recommander 42
  • 43. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Traitement à visée palliative a) Chimioembolisation artérielle b) Médicaments 43
  • 44. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 1) Chimioembolisation artérielle (1/5) a) Introduction Traitement loco-régional (Palliatif ou en vue d'une transplantation hépatique ultérieure) . Injection transartérielle de drogues cytoxiques (cis-platine, mitomycine, doxorubicine...) et de lipiodol dans l'artère hépatique, suivie d'une embolisation. (TACE = TransArterial ChemoEmbolization) Réponse objective : 20% à 60% . Variante : Injection transartérielle de microsphères radioactives (Yttrium 90) Réponse objective : 25% à 40%. 1) ............................................................................................................................................................................................................ 1) Considérée comme mieux tolérée en cas de CHC plus avancé, y compris en cas de thrombose portale. 44
  • 45. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 1) Chimioembolisation artérielle (2/5) b) Indication Traitement palliatif de 1ère ligne des CHC 1) évolués (multinodulaires...) . Sans métastases . Flux portal peu perturbé 2) . Child-Pugh A ou B7 . Asymptomatique . Bon état général (OMS 0) ................................................................................................................................................................................. 1) CHC = carcinome hépatocellulaire. 2) Une obstruction portale tumorale non tronculaire n'est pas une contre-indication absolue, mais bénéfice non démontré. 45
  • 46. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 1) Chimioembolisation artérielle (3/5) c) Commentaires (1ère partie) Des facteurs de faible efficacité ? . Lésion hypovasculaire ou infiltrative . Nombreux nodules ( > 7) . Élévation de l'AFP 1) ou de la CRP 2) => Discuter : chimioembolisation ou traitement systémique ? ................................................................................................................................................................................ 1) AFP = Alpha-foetoprotéine. 2) CRP = C reactive proteine. 46
  • 47. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 1) Chimioembolisation artérielle (CE) (4/5) c) Commentaires (2ème partie) Quelles modalités ? . Billes chargées ? Toxicité sur le foie non tumoral ... . Associer CE et anti-angiogènes ? Avec le sorafénib ? Avec le brivanib ? . Privilégier CE sélective ou hyper-sélective 1) ................................................................................................................................................................................ 1) Tumeur plutôt périphérique que centro-hépatique, pas trop grosse ( < 8-10 cm). Foie non tumoral épargné. 47
  • 48. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 1) Chimioembolisation artérielle (CE) (5/5) d) Passer à temps de la CE au traitement systémique 1) Échec de CE : quels critères ? . Invasion macro-vasculaire (++). . Dissémination extra-hépatique (++). . Augmentation de l'AFP (alpha foetoprotéine). . Pas de réponse radiologique complète après 2 séances. . Nouvelles lésions après la CE en < 6 mois. ................................................................................................................................................................................ 1) Poursuite inefficace => dégradation fonction hépatique => retard ou contre-indication d'un traitement systémique. 48
  • 49. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 2) Traitement médicamenteux Indications a) Stade B de la classification BCLC 1) CHC 2) multifocal progressant après chimio-embolisation intra-artérielle b) Stade C de la classification BCLC Invasion vasculaire tumorale et/ou métastase extra-hépatique ............................................................................................................................................................................ 1) BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer. 2) CHC = carcinome hépatocellulaire. 49
  • 50. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 2) Traitement médicamenteux a) Traitement de 1ère ligne 1) Sorafénib (Nexavar*) 2) Lenvatinib (Lenvima*) 1) ........................................................................................................................................... 1) AMM européenne 2018. Non remboursé (Vidal 25 juin 2020) 50
  • 51. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 2) Traitement médicamenteux a) Traitement de 1ère ligne 1) Sorafénib (Nexavar*) 1) - Voie orale - Indication 2) : . CHC non éligible à un traitement spécifique 3). Récidive après traitement spécifique . État général conservé (OMS 0 à 2) . Child-Pugh A (Cf tableau plus haut) Bénéficie modeste en cas de Child-Pugh B7 (mais pas B8/B9) - Efficacité . Survie globale 10,7 mois versus 7,9 mois pour le placebo - Effets secondaires . Diarrhée 4), syndrome main-pied 4), hypertension artérielle, asthénie ........................................................................................................................................................................................... 1) Inhibiteur de tyrosine kinase et de l'angiogenèse tumorale. étude SHARP et Asian-Pacific => augmentation modeste de la survie mais aussi réduction de 31% du risque de décès par rapport au placebo. 2) Selon le groupe PRODIGE-AFEF 3) Transplantation hépatique, résection chirurgicale, destruction percutanée, chimio-embolisation). 4) 8% dans l'essai SHARP. 51
  • 52. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 2) Traitement médicamenteux a) Traitement de 1ère ligne 2) Lenvatinib (Lenvima*) 1) AMM européenne 2018. Non remboursé (Vidal 25 juin 2020) - Voie orale - Efficacité . Au moins égale à celle du sorafénib (Nexavar*) Alternative au sorafénib en 1ère ligne - Principaux effets secondaires de grade 3-4 . HTA (Hypertension artérielle) 2), anorexie et perte de poids, protéinurie .............................................................................................................................................. 1) Inhibiteur multicible de thyrosine kinase à effet anti-angiogénique, un peu différent du sorafénib (Nexavar*), mais au moins aussi efficace en 1ère ligne. Survie globale 13,6 mois avec le lenvatinib et 12,3 avec le sorafénib. 2) HTA grade 3 à 4: 23% versus 14% avec le sorafénib (Nexavar*). 52
  • 53. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 2) Traitement médicamenteux b) Traitement de 2ème ligne 1) 2) 1) Regorafénib (Stivarga*) 2) Cabozantinib (Cabometyx*) 3) Ramucirumab (Cyramza*) 3) ...................................................................................................................................................................... 1) Supérieur au placebo en 2ème ligne, après chec ou intolérance au sorafénib. 2) Aux USA la FDA (Federal Drug Administraition) a approuvé le nivolumab et le pembrolizumab, 2 anticorps monoclonaux anti-PD-1. Les inhibiteurs de check-point sont traités plus loin. 3) Actuellement non remboursé. 53
  • 54. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 2) Traitement médicamenteux b) Traitement de 2ème ligne 1) Regorafénib (Stivarga*) 1) - Voie orale - 1er traitement de 2ème ligne, pour des malades ayant toléré le sorafénib en 1ère ligne 2) - Efficacité => médiane de survie globale # 20 à 26 mois ........................................................................................................................................................................................... 1) Inhibiteur multicible de thyrosine kinase avec un spectre élargi par rapport au sorafénib (Nexavar*) : angiogenèse, carcinogenèse, immunité anti-tumorale, micro-environnement tumoral. 2) Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-astro et Oncologie Digestive 2020;27:35-40. 54
  • 55. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 2) Traitement médicamenteux b) Traitement de 2ème ligne 2) Cabozantinib (Cabometyx*) 1) - Voie orale - Validé en 2ème ou 3ème ligne après sorafénib, quelle qu'était sa tolérance 2) - Efficacité . Survie globale 10,2 mois versus placebo 8 mois - Effets indésirables fréquents : . Syndrome main-pied (17%), HTA (hypertension artérielle) (16%), asthénie (17%) .................................................................................................................................................................................................................................... 1) Inhibiteur de thyrosine kinases impliquées et de l'angiogenèse. 2) Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:35-40. 55
  • 56. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE TRAITEMENT PALLIATIF 2) Traitement médicamenteux b) Traitement de 2ème ligne 3) Ramucirumab (Cyramza*) 1) Actuellement non remboursé - Perfusion - Monothérapie, après sorafénib, progressif ou intolérant, + alpha-foetoprotéine sérique ≥ 400 ng/mL . 1er traitement guidé par un biomarqueur) - Efficacité . Survie globale 8,5 versus 7,3 pour le placebo (étude REACH-2) - Effets indésirables grade 3/4 : . HTA (hypertension artérielle): 12%, saignements digestifs: 3,5% ............................................................................................................................................................................................................. 1) Anticorps monoclonal du récepteur de type 2 du VEGF (VEGFR2). 2) Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:35-40. 56
  • 57. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE AVENIR PROCHE Immunothérapie anti-tumorale Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPCI) ("checkpoint" inhibitors) 1) a) Introduction 2) (1ère partie) Un lymphocyte T reconnaît un antigène spécifique par sont récepteur antigénique (TCR). Il comporte des récepteurs d'activation et d'inhibition. Il n'est activé que si les points de contrôle (checkpoint) envoient un signe d'activation. L'intérêt des récepteurs inhibiteurs est d'éviter l'auto-immunité. Les cellules tumorales peuvent surexprimer à leur surface des ligands des récepteurs inhibiteurs pour échapper au système immunitaire. Les IPCI (anti-checkpoint) permettent de réverser l'immunosuppression induite par la tumeur, en ciblant les récepteurs inhibiteurs présents à la surface des lymphocytes, comme PD1 (programmed cell death protein 1 = Protéine de mort cellulaire programmée (apoptose) et PD-L1 (ligand de PD1). 3) ................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) IPCI : anti-PD-1 et anti-PD-L1 = "checkpoint inhibitors" en anglais => immunothérapie avec des anticorps monoclonaux anti-checkpoint... 2) Assenat E. Perspectives thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:41-52. 3) Des inhibiteurs de CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) ont également été étudiés (ipilumab, trémélimumab). 57
  • 58. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE L'AVENIR ? Immunothérapie anti-tumorale Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPCI) ("checkpoint" inhibitors) 1) a) Introduction 2) (2ème partie) En monothérapie les IPCI : anti-PD-1, anti-PD-L1 (Atézolizumab, Tecentriq*), voire anti-CTLA4), sont décevants Seulement 15% à 20% de réponse durable, bien que certains malades aient une réponse prolongée Mais on manque de facteur prédictifs permettant d'identifier les patients répondeurs L'adjonction d'un agent anti-angiogénique, comme le bevacizumab (Avastin*) est intéressante (diapos suivante) ................................................................................................................................................................................................................................................................................ 1) IPCI : anti-PD-1 et anti-PD-L1 = "checkpoint inhibitors" en anglais => immunothérapie avec des anticorps monoclonaux anti-checkpoint... 2) Assenat E. Perspectives thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:41-52. 58
  • 59. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE L'AVENIR ? Immunothérapie anti-tumorale Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPCI) 1) b) Quels médicaments ? 1) Programmed death 1 (PD-1) 2) inhibitors, Atézolizumab (Tecentriq*) Prévient l'interaction tumorale sur PD-1, rétablit l'activité des lymphocytes T Décevant en monothérapie (15 à 20% de réponse) 2) Anti-VEGF, Bevacizumab (Avastin*) => diminue l'angiogenèse et la croissance tumorale => diminue l'immunosuppression tumorale médiée par VEGF, au sein de la tumeur et de son environnement. => augmente l'efficacité anti-PD-1 et anti-PD-L1 (anti-programmed death ligand 1) favorise l'infiltration de la tumeur par les cellules T 3) Atézolizumab (Tecentriq*) + Bevacizumab (Avastin*) Devenu traitement de référence en 1ère ligne 3) (Cf essai IMbrave 150) Diapo suivante ................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) IPCI : anti-PD-1 et anti-PD-L1 = "checkpoint inhibitors" en anglais => immunothérapie avec des anticorps monoclonaux anti-checkpoint... 2) PD-1 = Protéine de mort cellulaire programmée (apoptose). 3) Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:35-40. 59
  • 60. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Étude IMbrave150 1) CHC (carcinome hépatocellulaire) inopérable. Étude ouverte de phase 3. Résultats en intention de traiter 1) Finn RS, Qin S, Ikeda M et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894-1905. 60 Atezolizumab-Bevacizumab 336 pts Sorafénib 165 pts Survie globale à 12 mois : AB = 67,2%; S = 54,6%. Survie médiane sans progression : AB = 6,8 et 4,3 "Hazard Ratio" (Risque relatif) de décès Atezolizumab-Bevacizumab (AB) vs Sorafénib (S) = 0,58 1) Versus
  • 61. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Traitement médicamenteux Au total : d'indéniables progrès Médiane de survie; en moyenne => en 2007 : 6 mois (étude SHARP: Sorafénib, Nexavar*) => en 2020 1) : > 2 ans ................................................................................................................................ 1) Patients sélectionnés (OMS 0/1, Child-Pugh A, extension vasculaire ou biliaire limitée). 61
  • 62. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particuliers 62
  • 63. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : NAFLD / NASH 1) Introduction - Facteurs de risque: âge, diabète, alcool, génétiques (variant PNPLA3) - NASH : 50% des CHC 2) en l'absence de cirrhose CHC et stéatopathie métabolique => Recommandations américaines récentes 3) (diapos suivantes) ..................................................................................................................................................... 1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite stéatosique). 2) CHC = carcinome hépatocellulaire. 3) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830. 63
  • 64. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : NAFLD / NASH 1) Recommandations de l'AGA 2) 3) 1) Cirrhose connue => Dépister le CHC 4) Car incidence du CHC > 1,5 %, donc "cost-effective" .............................................................................................................................................. 1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite stéatosique) 2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830. 3) AGA = American Gastroenterological Association. 4) CHC = carcinome hépatocelluaire 64
  • 65. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : NAFLD / NASH 1) Recommandations de l'AGA 2) 3) 2) Évaluation non invasive => fibrose avancée ou cirrhose => dépistage a) Différents moyens a) Simples et peu coûteux ASAT/ALAT, APRI (ASAT, plaquettes), NAFLD Fibrosis Score (âge, IMC 4), ASAT, ALAT, plaquettes, albumine, diabète/hyperglycémie), FIB-4 (âge, ALAT, ASAT, ALAT, plaquettes). b) Examens sanguins plus complexes ELF (Enhanced Liver Fibrosis panel : acide hyaluronique, PIIIP, TIMP-1), Fibrotest/Fibrosure, Fibromètre, Fibrospect 2 c) Élastométrie Échographe dédié (Fibroscan*), autres méthodes échographiques (ARFI...), élastométrie par IRM b) Associer une méthode biologique à l'élastographie (Fibroscan*...) ................................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite stéatosique) 2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830. 3) AGA = American Gastroenterological Association. 4) IMC = Indice de masse corporelle. 65
  • 66. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : NAFLD / NASH 1) Recommandations de l'AGA 2) 3) 3) Pas de fibrose avancée (F3-F4) => pas de dépistage Autres cas (F0-F2) : incidence du CHC 4) très faible. 4) L'échographie réalisée est-elle de bonne qualité ? 5) En l'absence de qualité suffisante 5) => scanner ou IRM Tous les 6 mois +/- dosage de l'AFP (alpha foetoprotéine) .................................................................................................................................................................................................................................... 1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite stéatosique) 2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830. 3) AGA = American Gastroenterological Association. 4) CHC = carcinome hépatocellulaire 5) Cette insuffisance de qualité peut atteindre 20% des cas, elle est favorisée par le surpoids et l'obésité, habituelle en cas de NAFLD. 66
  • 67. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : NAFLD / NASH 1) Recommandations de l'AGA 2) 3) 6) En cas de cirrhose => pas d'alcool, pas de tabac 4) 7) Diabète 5) et dyslipidémie 6) => Régime, activité physique, médicaments... . Sulfamides hypoglycémiants et insuline ont été associés à une augmentation du risque de CHC (carcinome hépatocellulaire) . . Agonistes GLP-1 (glucagon-like peptide-1 receptor) et thiazolidinediones = possible effet bénéfique sur NAFLD (pioglitazone retirée du marché en France) . Metformine : diminution de l'incidence du CHC en cas de diabète avec cirrhose (à confirmer si NASH) . Statines : non contre-indiquées par la NAFLD, pourraient diminuer l'incidence du CHC ................................................................................................................................................................................................................................................................ 1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite stéatosique) 2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830. 3) AGA = American Gastroenterological Association. 4) Tabac = augmentation de : NAFLD, fibrose, CHC (carcinome hépatocellulaire), gravité du CHC. 5) Diabète = facteur de risque de : NAFLD, fibrose avancée, CHC (carcinome hépatocellulaire. 6) Triglycérides et LDL élevés, HDL bas => facteur de risque de NAFLD. 67
  • 68. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : NAFLD / NASH 1) Recommandations de l'AGA 2) 3) 8) Traiter l'obésité de façon optimale en cas de NAFLD avec fibrose avancée et risque de CHC 4) => Régime, activité physique => Médicaments => Chirurgie (ou endoscopie) bariatrique ........................................................................................................................ 1) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique) / NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (hépatite stéatosique) 2) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830. 3) AGA = American Gastroenterological Association. 4) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 68
  • 69. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : CHC 1) et infection virale B 2) Introduction - Virus de l'hépatite B (VHB) = 1ère cause de CHC dans le monde . 1 malade sur 2 atteint de CHC est porteur du VHB . En france, le VHB est en cause dans environ 10% des CHC - Oncogénique par: => Cirrhose 3) Si elle est présente, situation la plus fréquente, mais non constante. => Intégration dans le génome de l'hépatocyte Et expression de protéines oncogènes (comme la protéine HBx) - Risque annuel . CHC sur cirrhose: environ 2% ; risque plus faible en cas d'hépatite active: # 0,5% .................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 2) Fares N, Péron J-M. Le carcinome hépatocellulaire au cours de l'infection virale B. Hépato-Gastro 2016;23:731-738 3) Le risque augmente avec la sévérité de la cirrhose. 69
  • 70. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : CHC 1) et infection virale B 2) Facteurs de risque de CHC- Diabète - Exposition à l'aflatoxine - Tabac et alcool 70 Cliniques Virologiques Cirrhose (+++) Âge (et durée de l'infection) Sexe masculin 3) Antécédent familial de CHC Surpoids Diabète Alcool et tabac Exposition à l'aflatoxine Charge virale élevée > 10000 copies/ml Ag HBe (+) Génotype C Co-infection avec virus Delta, virus C et VIH 4) 1) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 2) D'après Fares N, Péron J-M. Le carcinome hépatocellulaire au cours de l'infection virale B. Hépato-Gastro 2016;23:731-738 3) Et aussi origine ethnique: asiatique ou africaine. 4) VIH = Virus de l'immunodéficience humaine
  • 71. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : CHC 1) et infection virale B Qui dépister ? 2) - Cirrhose (+++) - Hépatite chronique active - Patient immuno-tolérant > 30 ans - Antécédent familial de CHC NB Les recommandations américaines sont plus complexes : . Cirrhose . Homme asiatique > 40 ans, femme asiatique > 50 ans . Africain > 20 ans . Antécédent familial de CHC .................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 2) Fares N, Péron J-M. Le carcinome hépatocellulaire au cours de l'infection virale B. Hépato-Gastro 2016;23:731-738 71
  • 72. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : Infection virale C, DAA 1) et CHC 2) Après un communiqué de l'INSERM en 2018, un papier de l'AGA en 2019 3) 1) Introduction Cirrhose (F4) et fibrose avancée (F3) = principaux facteurs de CHC - Infection par le virus de l'hépatite C (VHC) + cirrhose => incidence annuelle du CHC : 2% à 4% - DAA => réponse virologique soutenue 4) (RVS) : 95% à 100% - Interféron (IFN) => RVS < 50%, mais propriétés anti-proliférantes et diminution de l'incidence du CHC après RVS L'effet des DAA sur l'incidence du CHC a été le sujet d'un débat, d'où le communiqué de l'INSERM et le papier de l'AGA qui sont rassurants (diapos suivantes) .................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) DAA = Direct-Acting Antivirals (antiviraux directs) disponibles en France depuis 2014 pour le traitement de l'hépatite C. 2) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 3) Singal AG, Lim JK, Kanwal F. AGA Clinical Practice Update on interaction between oral direct-acting antivirals (DAAs) for chronic hepatitis C infection and hepatocellular carcinoma: expert review. Gastroenterology 2019;156:2149-2157. 4) RVS = absence de détection du VHC par PCR 24 semaines après l'arrêt du traitement (guérison de l'infection virale). 72
  • 73. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : Infection virale C, DAA 1) et CHC 2) Après un communiqué de l'INSERM en 2018, un papier de l'AGA en 2019 3) 2) Risque d'incidence (de novo) d'un CHC après DAA - Réponse virologique soutenue (RVS) => Réduction de l'incidence annuelle du CHC d'environ 70%, observable tôt (en 3 à 6 mois) et allant croissant avec le temps, risque absolu annuel persistant d'environ 0,90% en cas de RVS. => Réduction notée sans cirrhose et aux différents stades de cirrhose => Effet non noté en cas d'échec des DAA (pas de RVS). Au total: risque persistant de CHC diminué et similaire après DAA ou IFN (interféron) .................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) DAA = Direct-Acting Antivirals (antiviraux directs) disponibles en France depuis 2014 pour le traitement de l'hépatite C. 2) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 3) Singal AG, Lim JK, Kanwal F. AGA Clinical Practice Update on interaction between oral direct-acting antivirals (DAAs) for chronic hepatitis C infection and hepatocellular carcinoma: expert review. Gastroenterology 2019;156:2149-2157. 73
  • 74. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : Infection virale C, DAA 1) et CHC 2) 3) Risque de récidive d'un CHC après DAA Risque similaire voire diminué, par rapport à des malades traités par IFN 3) ou non traités 4) ........................................................................................................................................................................................................... 1) DAA = Direct-Acting Antivirals (antiviraux directs) disponibles en France depuis 2014 pour le traitement de l'hépatite C. 2) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 3) IFN = Interféron 4) Saraiya N, Yopp AC, Rich NE et al. Systematic review with meta-analysis : recurrence of hepatocellular carcinoma following direst-acting antiviral therapy. Aliment Pharmacol Ther 2018;58;127-137. 74
  • 75. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : Infection virale C, DAA 1) et CHC 2) Après un communiqué de l'INSERM en 2018, un papier de l'AGA en 2019 3) 4) Dépistage du CHC après RVS 4) due aux DAA Cirrhose et RVS : => Persistance malgré tout d'un risque annuel absolu élevé de CHC: 1,8% à 2,5% => Surtout en cas de cirrhose avancée (Child-Pugh B), pouvant atteindre 3,6% à 7,8% la 1ère année (rôle possible d'un dépistage préalable au traitement insuffisant) En pratique, après RVS : poursuite d'un dépistage échographique semestriel +/- AFP (alpha foetoprotéine) .................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) DAA = Direct-Acting Antivirals (antiviraux directs) disponibles en France depuis 2014 pour le traitement de l'hépatite C. 2) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 3) Singal AG, Lim JK, Kanwal F. AGA Clinical Practice Update on interaction between oral direct-acting antivirals (DAAs) for chronic hepatitis C infection and hepatocellular carcinoma: expert review. Gastroenterology 2019;156:2149-2157. 4) RVS = absence de détection du VHC par PCR 24 semaines après l'arrêt du traitement (guérison de l'infection virale). 75
  • 76. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : maladie alcoolique du foie (MAF) 1) et CHC 2), 3) 1) Introduction - Alcool => augmentation du risque de plusieurs cancers . Dès une dose journalière faible: 10 g (une unité) - MAF = 30% des cas de CHC . Variations en fonction des pays et des régions en France - Europe, incidence annuelle du CHC en cas de cirrhose alcoolique : 2,9% - Facteurs de risque . Âge (> 55 ans ...) . Sexe masculin . Insuffisance hépatique (et thrombopénie < 125000...) . Polymorphismes génétiques .................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) La MAF comprend: stéatose simple et réversible, hépatite alcoolique aiguë, fibrose chronique et cirrhose. Le CHC s'observe essentiellement en cas de fibrose sévère et surtout de cirrhose. 2) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 2) Ganne-Carrié N, Nahon P. Hepatocellular carcinoma in the setting of alcohol-related disease. J Hepatol 2019;70:284-293. 76
  • 77. Claude EUGÈNE CANCER PRIMITIF DU FOIE Cas particulier : maladie alcoolique du foie (MAF) et CHC 1), 2) 2) Recommandation Cirrhose alcoolique => dépistage du CHC 3) => Augmente les possibilités : . de traitement curateur . de survie. ............................................................................................................................................................................................................................................... 1) CHC = Carcinome hépatocellulaire 2) Ganne-Carrié N, Nahon P. Hepatocellular carcinoma in the setting of alcohol-related disease. J Hepatol 2019;70:284-293. 3) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182-236. 77
  • 78. Claude EUGÈNE RÉFÉRENCES (1/3) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et la facilité d'accès) Thésaurus National de Cancérologie Digestive. Blanc JF, Barbare JC, Baumann AS, Boige V, Boudjema K, Bouattour M, Crehange G, Dauvois B, Decaens T, Dewaele F, Farges O, Guiu B, Hollebecque A, Merle P, Roth G, Ruiz I, Selves J. « Carcinome hépatocellulaire ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, Mars 2019, [En ligne] [http://www.tncd.org] Nguyen TTN, Ganne-Carrié N. Épidémiologie et physiopathologie du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:9-16. Merle P. Traitements systémiques de première et seconde lignes du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:35-40. Assenat E. Perspectives thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:41-52. Finn RS, Qin S, Ikeda M et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894-1905. Mehta N. Hepatocellular carcinoma -How to determine therapeutic options. Hepatology Communications 2020;4:342-354. 78
  • 79. Claude EUGÈNE RÉFÉRENCES (2/3) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et la facilité d'accès) Loomba R, Lim JK, Patton H et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology 2020;158:1822-1830. Singal AG, Lim JK, Kanwal F. AGA Clinical Practice Update on interaction between oral direct-acting antivirals (DAAs) for chronic hepatitis C infection and hepatocellular carcinoma: expert review. Gastroenterology 2019;156:2149-2157. Ganne-Carrié N, Nahon P. Hepatocellular carcinoma in the setting of alcohol-related disease. J Hepatol 2019;70:284-293. Blanc J-F Traitement du carcinome hépatocellulaire avancé. Post'U 2019;245-256. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;68:723-750. 79
  • 80. Claude EUGÈNE RÉFÉRENCES (3/3) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et la facilité d'accès) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182-236. AASLD Guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2018;67:358-380.. Saraiya N, Yopp AC, Rich NE et al. Systematic review with meta-analysis : recurrence of hepatocellular carcinoma following direst-acting antiviral therapy. Aliment Pharmacol Ther 2018;58;127-137. Fares N, Péron J-M. Le carcinome hépatocellulaire au cours de l'infection virale B. Hépato-Gastro 2016;23:731-738. 80