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Granulomes hépatiques

Granulomes hépatiques (signes, causes, diagnostic, traitement)

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GRANULOMATOSES
HEPATIQUES
Des causes nombreuses…
1Claude EUGÈNE
GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Qu’est-ce que c’est ?
Granulome = formation arrondie :
•centre : cellules épithélioïdes (macrophages modifiés)
•périphérie : lymphocytes T et fibroblastes 1)
- Parfois les cellules épithélioïdes fusionnent => cellules géantes multinuclées 2)

- Parfois le centre est siège d’une nécrose caséeuse (qui peut se calcifier)

- Parfois le granulome s’entoure de tissu conjonctif, ou d’un anneau de fibrine
- Parfois les granulomes fusionnent en nodules, voire en tumeurs

(tuberculome, brucellome)
Quel mécanisme ?
C’est une réaction inflammatoire chronique à un agent exogène (infectieux, corps
étranger…) localisé au foie ou disséminé.
C’est une forme d’hypersensibilité retardée
………………………………………………………………………………………………………
1) En cas d’immuno-dépression, la couronne périphérique de lymphocytes peut être
diminuée, voire absente.
2) Appelées aussi cellules de Langerhans.
2Claude EUGÈNE
GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
3Claude EUGÈNE
4 types de granulomes
TYPES CAUSES PRINCIPALES
Non caséeux
(non nécrotique)
Sarcoïdose
Caséeux
(aires de nécrose centrale)
Tuberculose
Avec anneau de fibrine
Fièvre Q
Rickettsies
Maladie de Hodgkin
Leishmaniose, toxoplasmose
Virus : A, CMV, EBV
Allopurinol
Lipogranulome
(vacuole lipidique centrale)
Ingestion d’une huile minérale
Stéatose
Virus C
GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Quels signes ?
a) Les granulomes eux-mêmes
Habituellement asymptomatiques,

peuvent cependant s’accompagner de :

- Cholestase (phosphatases alcalines et GGT augmentées)

- Hypertension portale (coalescence des granulomes, fibrose)


=> shistosomiase, sarcoïdose, cholangite biliaire primitive 1)
b) La maladie causale (+++)

Fièvre, sueurs, perte de poids, font suspecter :

=> tuberculose, sarcoïdose, cause infectieuse
……………………………………………………………………………………………
1) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP)
4Claude EUGÈNE
GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
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• Maladie granulomateuse extra-hépatique connue
=> Éliminer une affection surajoutée, surtout infectieuse
• Exploration d’anomalies du bilan hépatique
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  • 2. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Qu’est-ce que c’est ? Granulome = formation arrondie : •centre : cellules épithélioïdes (macrophages modifiés) •périphérie : lymphocytes T et fibroblastes 1) - Parfois les cellules épithélioïdes fusionnent => cellules géantes multinuclées 2)
 - Parfois le centre est siège d’une nécrose caséeuse (qui peut se calcifier)
 - Parfois le granulome s’entoure de tissu conjonctif, ou d’un anneau de fibrine - Parfois les granulomes fusionnent en nodules, voire en tumeurs
 (tuberculome, brucellome) Quel mécanisme ? C’est une réaction inflammatoire chronique à un agent exogène (infectieux, corps étranger…) localisé au foie ou disséminé. C’est une forme d’hypersensibilité retardée ……………………………………………………………………………………………………… 1) En cas d’immuno-dépression, la couronne périphérique de lymphocytes peut être diminuée, voire absente. 2) Appelées aussi cellules de Langerhans. 2Claude EUGÈNE
  • 3. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES 3Claude EUGÈNE 4 types de granulomes TYPES CAUSES PRINCIPALES Non caséeux (non nécrotique) Sarcoïdose Caséeux (aires de nécrose centrale) Tuberculose Avec anneau de fibrine Fièvre Q Rickettsies Maladie de Hodgkin Leishmaniose, toxoplasmose Virus : A, CMV, EBV Allopurinol Lipogranulome (vacuole lipidique centrale) Ingestion d’une huile minérale Stéatose Virus C
  • 4. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Quels signes ? a) Les granulomes eux-mêmes Habituellement asymptomatiques,
 peuvent cependant s’accompagner de :
 - Cholestase (phosphatases alcalines et GGT augmentées)
 - Hypertension portale (coalescence des granulomes, fibrose) 
 => shistosomiase, sarcoïdose, cholangite biliaire primitive 1) b) La maladie causale (+++)
 Fièvre, sueurs, perte de poids, font suspecter :
 => tuberculose, sarcoïdose, cause infectieuse …………………………………………………………………………………………… 1) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP) 4Claude EUGÈNE
  • 5. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Circonstances de découverte ? • Maladie granulomateuse extra-hépatique connue => Éliminer une affection surajoutée, surtout infectieuse • Exploration d’anomalies du bilan hépatique => Trouver la maladie causale 5Claude EUGÈNE
  • 6. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Valeur de l’interrogatoire Voyages ? Médicaments ? Profession ? Contage ? 6Claude EUGÈNE
  • 7. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES 7Claude EUGÈNE Quels examens complémentaires ? 1) MALADIES EXAMENS Tuberculose, sarcoïdose Radiographie pulmonaire, scanner Test cutané à la tuberculine Recherche de BK 2) sur les biopsies Sarcoïdose Enzyme de conversion de l’angiotensinogène Cholangite biliaire primitive 3) Anticorps anti-mitochondries (de type M2) Augmentation des immunoglobulines IgM Infections Hémocultures Sérologies diverses, dont virales 4) 1) Liste non exhaustive. Tenir compte du contexte ethnique, du métier, des signes d’accompagnement… 2) Bacilles de Koch (tuberculeux) 3) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP) 4) CMV, EBV, VHA, VHC, VHB, VIH
  • 8. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Et la biopsie du foie ? a) Utile en cas de maladie systémique, 
 même en l’absence de signe d’appel hépatique
 b) Diagnostic étiologique :
 - Oeufs de bilharzies
 - Bacille tuberculeux 1)
 - Champignons 2) - Cholangite biliaire primitive 3) ………………………………………………………………………………………… 1) Coloration de Ziehl-Nielsen, culture sur milieu de Lowenstein, PCR. 2) Colorations spéciales. 3) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP). 8Claude EUGÈNE
  • 9. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Quel pronostic ? • Bon dans l’ensemble, fonction de la cause • Régression si traitement de l’infection ou retrait du médicament en cause • Hypertension portale possible si shistosomiase, sarcoïdose, cholangite biliaire primitive 1) ……………………………………………………………………………………..…. 1) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive 9Claude EUGÈNE
  • 10. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Quelles causes ? Très nombreuses Hépatiques et extra-hépatiques (cf tableaux précédents et suivants)
 6 causes principales 1) • Cholangite biliaire primitive 2) • Tuberculose • Sarcoïdose • Hépatites virales B et C • Médicaments 3) • Shistosomiase 4) ……………………………………………………………………………………….………………… 1) Elles seront envisagées plus bas, après une vue d’ensemble sur la plupart des étiologies (tableaux) 2) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP) 3) Cf le tableau « Causes 4ème partie) 4) Tenir compte de l’origine géographique 10Claude EUGÈNE
  • 11. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES DE NOMBREUSES CAUSES ! 11Claude EUGÈNE
  • 12. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES 12Claude EUGÈNE Causes (1ère partie) Commentaires Infections : mycobactéries Tuberculose Mycobactéries atypiques 1) BCG Lèpre Infections : bactéries Brucellose Yersioniose Tularémie Maladie de Whipple Infections : rickettsies Fièvre Q Fièvre boutonneuse Infections fongiques (champignons) Candidas Cryptococcose Aspergillose Actinomycoses Autres 2) Infections virales Mononucléose infectieuse (virus Epstein Barr) Infection à cytomégalovirus Virus C 1) Sujet immunodéprimé (VIH, etc) 2) CoccidioÏdomycose, nocardiose, blastomycose, histoplasmose (absente en Europe).
  • 13. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES 13Claude EUGÈNE Causes (2ème partie) Commentaires Spirochètes Borrelia Burgdorferi (maladie de Lyme) Treponema pallidum Protozoaires, métazoaires Shistosomiase Leishmaniose Toxoplasmose Toxocarose Parasitoses Toxoplasmose Distomatose Anguillulose Larva migrans
  • 14. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES 14Claude EUGÈNE Causes (3ème partie) Commentaires Désordres immunitaires Sarcoïdose Hypo-gammaglobulinémie SIDA Cholangite (ex cirrhose) biliaire primitive Lupus érythémateux disséminé Pseudo-polyarthrite rhizomélique Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique Maladie granulomateuse hépatique 1) Lymphome, carcinome Lymphome non hodgkinien Maladie de Hodgkin Métastase hépatique Agents chimiques Bérylium Cuivre 1) Héréditaire
  • 15. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES 15Claude EUGÈNE Causes (4ème partie) (Les médicaments les plus souvent en cause sont envisagés plus bas, après les causes infectieuses) Médicaments 1) Diagnostic d’exclusion
 Eosinophiles sur la biopsie 2) Acide acétylsalicylique Allopurinol Amiodarone Amoxicilline 3) Ampicilline Carbamazépine Chlorpromazine Clofibrate Stéroïdes contraceptifs Dapsone Diazépam Diltiazem DiméticoneÉrytrhomycine Flucloxacilline Glibenclamide Halothane Hydralazine Hydrochorothiazide Isoniazide Mebendazole Méthyldopa Nitrofurantoïne Or Pénicilline Phénybutazone Phénitoïne Procaïnamide Procarbazine Quinidine Ranitidine Sulfonamides Sulphonylurés Tolbutamide 1) Liste non exhaustive (!). Association fréquente à des lésions hépato-cellulaires ou des canaux biliaires (association suggestive d’une atteinte médicamenteuse) 2) Possible aussi en cas de parasitose ou de maladie de Hodgkin 3) Et amoxicilline-acide clavulanique
  • 16. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES 16Claude EUGÈNE Causes rares (5ème partie) Maladies digestives MICI 1) Maladie coeliaque Maladie de Whipple Lymphomes Lymphome hépatique ou diffus Maladie de Hodgkin Vascularites, connectivites Maladie de Horton Maladie de Wegener
 Maladie de Churg et Strauss
 Lupus érythémateux disséminé Granulomatoses systémiques Granulomatose systémique chronique 2) Déficit commun variable 1) Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin :surtout la maladie de Crohn. 2) Chez l’enfant, autour de 5 ans, héréditaire
  • 17. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES LES CAUSES FRÉQUENTES 17Claude EUGÈNE
  • 18. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Cholangite biliaire primitive (CBP) 1) Prévalence des granulomes : 30% à 50% Femme, âge moyen, prurit, asthénie Cholestase (phosphatases alcalines, GGT) Augmentation des immunoglobulines IgM Anticorps anti-mitochondries (de type M2) 2) ………………………………………………………………………………… 1) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive. 2) Ou, en l’absence d’anti-mitochondries (rare # 5%), anti-gp210 très spécifiques. 18Claude EUGÈNE
  • 19. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Tuberculose - Rare (Plus fréquente chez les immigrés)
 - Typiquement : granulome éptihélioïde avec nécrose caséeuse
 (1/3 des cas) . Recherche de BK 1) - Isolée ou associée à une atteinte d’autres organes
 Poumons 2)…, indication d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien 3) - Altération fébrile de l’état général - Ictère
 Franche augmentation des phosphatases alcalines, cytolyse (transaminases)
 - Quantiféron* (diagnostic de tuberculose): sensibilité 80%, spécificité 90% ……………………………………………….……………………………….……….………………………….. 1) Coloration de Ziehl-Nielsen, culture sur milieu de Löwenstein (pas toujours (+), surtout PCR pour mycobacterium tuberculosis (sensibilité > 85%, spécificité 100%, valeur prédictive négative 90%). 2) Le foie est atteint dans presque touts les cas de miliaire tuberculeuse. 3) La confluence de granulomes (tuberculomes) peut devenir visible en imagerie; fréquentes adénopathies périportales. 19Claude EUGÈNE
  • 20. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Sarcoïdose Granulomes hépatiques fréquents (50% à 2/3 des cas !) Granulomes avec cellules géantes (> 70%) 1)
 Anomalie du bilan hépatique : 35% à 50% des cas Atteinte hépatique isolée 2) : > 10% Splénomégalie plus fréquente qu’hépatomégalie 2 complications hépatiques (rares) 3) :
 a) Cholestase (rares cas d’ictère) b) Hypertension portale 3% 4) Augmentation de l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensinogène (fréquent, non spécifique) Corticothérapie souvent efficace sur les lésions hépatiques …………………………………………………………………..…………………….……………………….… 1) +/- : cholestase (> 50%), nécrose hépatocytaire (> 40%) atteintes des canalicules biliaires (> 30%), fibrose
 (> 20%), dilatations sinusoïdales (20%), cirrhose (> 5%) 2) Sans atteinte médiastinale ou pulmonaire 3) Souvent chez des hommes de race noire, entre 20 et 50 ans, ayant une sarcoïdose fibreuse des poumons et des yeux. 4) Cirrhose ou bloc pré-sinusoïdal par atteinte des petites veinules portes. 20Claude EUGÈNE
  • 21. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Shistosomiase
 (S mansoni, S japonicum) - Biharziome = granulome centré par un oeuf 1). 
 infiltrat riche en éosinophiles et histiocytes - Confluence des bilharziomes => hypertension portale possible - Hépatomégalie, splénomégalie - Rechercher une réaction érythémateuse après immersion en eau douce. - Éosinophilie, oeufs de bilharzies dans les selles, sérologie. ……………………………………………………………………………………………………….. 1) Peuvent aussi être trouvés sur une biopsie rectale
 21Claude EUGÈNE
  • 22. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Hépatites virales B (VHB) et C (VHC) - VHC : 1% à 10% - VHB : 2% ………………………………………………………………………………..………. - Sarcoïdoses apparues sous traitement par interféron alpha :
 1 à 2 cas / 1000, 
 atteintes cutanées assez fréquentes > 50%,
 assez peu d’atteintes médiastino-pulmonaires (# 70%);
 évolution favorable après l’arrêt de l’interféron,
 +/- parfois une corticothérapie 22Claude EUGÈNE
  • 24. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Brucellose
 (Anthropozoonose : brucella melitensis) 1) - Contamination :
 a) directe (cutanéo-muqueuse), professions exposées :
 éleveurs, fermiers, vétérinaires b) indirecte :
 lait cru, fromage - Manifestations
 . Fièvre prolongée, céphalées, arthralgies, 
 . Hépatomégalie, splénomégalie, adénopathies
 . Hémocultures, puis prélèvements sur organes atteints
 . Sérodiagnostic (de Wright) et PCR ……………………………………………………………………………….………….………. 1) Le foie est atteint dans environ 50% des cas de brucellose 24Claude EUGÈNE
  • 25. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Maladie des griffes du chat (Bartonella henselae) - Morsure de chat + adénopathie ? - Possibilité de granulomes nécrosants, fibrosants,
 hyalinisants, dilatations sinusoïdales, péliose 
 - PCR à Bartonella henselae 25Claude EUGÈNE
  • 26. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Fièvre Q (Zoonose ubiquitaire due à Coxiella burnetii) Le granulome contient de la fibrine qui entoure une zone centrale
 graisseuse et nécrotique (en fait non spécifique 1) - Contact avec le bétail - Deux formes : a) Forme aiguë
 . Syndrome grippal +/- pneumopathie b) Forme chronique
 . Hépatite granulomateuse = rare - Diagnostic :
 Sérologie. PCR (sang, biopsie) - Traitement Forme chronique : doxycycline + hydroxychloroquine ………………………………………………………………………………….… 1) A par exemple été décrit avec l’allopurinol. 26Claude EUGÈNE
  • 27. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Tularémie (Francisella tularensis, coccobacille gram (-) - Contamination par rongeurs et lapins
 - Infection souvent disséminée - Hépatomégalie, augmentation des transaminases, ictère rare - Mise en culture, sérologie, PCR 27Claude EUGÈNE
  • 28. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Listériose (Listeria monocytogenes ) - Contamination par la nourriture
 - Surtout les sujets immunodéprimés 1) - Histologie : micro-abcès, micro-granulomes… - Hémocultures ……………………………………………………………………………………………. 1) Nouveau-né, grossesse, diabète, cirrhose, malades transplantés ou cancéreux. 28Claude EUGÈNE
  • 29. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES Infections fongiques Généralement dissémination chez un sujet immunodéprimé - Hépatomégalie, douteurs abdominales
 - Augmentation des transaminases, de la bilirubine - Coloration spéciales 1) ; cultures, PCR 2) ………………………………………………………………………………..………………………. 1) Argentique de Grocot, periodic acid-Schiff 2) La caractérisation du champignon (candidose, aspergillose, cryptococcose…) est importante
 pour le choix du traitement. 29Claude EUGÈNE
  • 30. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES MÉDICAMENTS SOUVENT EN CAUSE 1) Allopurinol Amoxicilline-acide clavulanique Carbamazépine Phénylbutazone …………………………………………….……………………………….. Intérféron 2) …………………………………………………………..…………………. 1) Un liste plus complète, quoique non exhaustive, est donnée dans le tableau : Causes 4ème partie. 2) Envisagé plus haut (chapitre sur les hépatites virales) 30Claude EUGÈNE
  • 31. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES ÉTIOLOGIE INDÉTERMINÉE # 10% à 30% des cas Pronostic généralement bon : pas d’atteinte hépatique sévère, surveiller… ……………………………………………………………………………………………………………………………………. Suspicion de tuberculose
 Origine ethnique, altération de l’état général : certains auteurs proposent un 
 traitement anti- tuberculeux d’épreuve …………………………………………………………………………………………………………… Certains cas, après avoir éliminé une tuberculose, ont bénéficié d’une
 corticothérapie 31Claude EUGÈNE
  • 32. RÉFÉRENCES Iqbal U, Siddiqui HU, Anwar H et al. Allopurinol-induced granulomatous hepatitis: a case report and review of literature. J Investing Med High Impact Case Rep 2017;5:1-4. Culver EL, Watkins J, Westbrook RH. Granulomas of the liver. Clin Liver Dis 2016;7:92-96. Lamps LW. Hepatic granulomas. A review with special emphasis on infectious causes. Arch Pathol Lab Med 2015;139:867-873. Geri G, Cacoub P. Granulomatose hépatique. Revue de médecine interne 2011;32:560-566. 32Claude EUGÈNE