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HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020

HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020 Epidémiologie Pathogénie Formes cliniques Biologie (auto-anticorps, IgG) Histologie Diagnostic différentiel et positif (biologie, biopsie du foie) Traitement médical (corticoïdes, azathioprine, autres) Transplantation hépatique Pronostic

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Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Le point en 2020 1)
1) En tenant compte des recommandations américaines publiées cette année.
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1
Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Aspects abordés
Rappel épidémiologique Prédominance féminine, toutes ethnies...
Rappel pathogénique Génétique Immunité Environnement (virus, médicaments)
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2
Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Abréviations fréquentes
AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases
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CBP = Cholangite Biliaire Primitive
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EASL = European Association for the Study of the Liver
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3
Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Introduction
Épidémiologie / Pathogénie
4
Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
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- Incidence annuelle (Europe): 1,07 à 1,9 pour 100000
- Prévalence (Europe): entre 16 et 24 pour 100000
- Prédominance féminine (+++): 70% à 80%
- Début:
. Tout âge, toute ethnie
. 2 pics => 10-30 ans / 40-50 ans (et jusqu'à 20% après 60 ans)
5
Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Pathogénie
6
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HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020

  • 1. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020 1) 1) En tenant compte des recommandations américaines publiées cette année. Ce topo complète le précédent publié de façon concise sur foiepratique.fr et Slideshare 1
  • 2. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Aspects abordés Rappel épidémiologique Prédominance féminine, toutes ethnies... Rappel pathogénique Génétique Immunité Environnement (virus, médicaments) Aspects cliniques Circonstances de découverte 2 grands types d'HAI (1 et 2) Asymptomatique Aigu voire fulminant Chronique (cirrhose) Formes de la femme et de l'enfant Maladies associées (thyroïde...) et "overlap syndromes" (chevauchement avec CBP et CSP) Diagnostic Un diagnostic d'exclusion Biologie (transaminases, gamma-globuline (IgG), auto-anticorps (+++) / Formes séro-négatives Histologie (hépatite d'interface...) Traitement Bilan avant traitement (virus B et C, vaccins, état osseux, syndrome métabolique) Rappel des effets secondaires des médicaments Selon la forme clinique Traitement d'attaque (predniso(lo)ne ou budesonide + azathioprine); traitement d'entretien (azathioprine...) Traitements de 2ème ligne 2
  • 3. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Abréviations fréquentes AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases ALAT = Alanine aminotransferase ASAT = Aspartate aminotransferase CBP = Cholangite Biliaire Primitive CSP = Cholangite Sclérosante Primitive EASL = European Association for the Study of the Liver GGT = Gamma glutamyltransferase HAI = Hépatite AutoImmune PAL = Phosphatases alcalines 3
  • 5. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Épidémiologie - Incidence annuelle (Europe): 1,07 à 1,9 pour 100000 - Prévalence (Europe): entre 16 et 24 pour 100000 - Prédominance féminine (+++): 70% à 80% - Début: . Tout âge, toute ethnie . 2 pics => 10-30 ans / 40-50 ans (et jusqu'à 20% après 60 ans) 5
  • 6. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Pathogénie 6 Génétique HLA B8 DR3 (DRB1*031) ou DR4 (DRB1*0401) Environnement Virus Médicaments Dérèglement immunitaire
  • 7. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Médicaments possiblement responsables 1) Liste non exhaustive 2) - Atorvastatine - Diclofenac - Fibrates - Halothane - Infliximab, adalimumab - Interféron - Méthyldopa - Minocycline - Nitrofurantoïne - Ornidazole - Simvastatine ........................................................................................................................................................................ 1) La plupart de ces médicaments peuvent déclencher (ou démasquer ?) une HAI plusieurs années après leur introduction, ou bien s'agit-il ailleurs d'une hépatite médicamenteuse avec auto-anticorps ? En cas de doute l'EASL a recommandé de débuter une corticothérapie 0,5 à 1 mg/kg/j avec décroissance progressive. Dans ces cas, fait important, le traitement immuno-suppresseur peut souvent être arrêté plus rapidement. 2) Une liste plus exhaustive est consultable dans Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. (page 683) (accès libre sur internet) 7 Les inhibiteurs de point de contrôle (Immune checkpoint inhibitors) peuvent entraîner une "HAI" atypique au plan histologique et sans auto-anticorps mais répondant à la corticothérapie Hépatite médicamenteuse livertox.nih.gov est une base de données très utile
  • 8. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Virus possiblement responsables - Rougeole - EBV (Epstein-Barr Virus) - CMV (Cytomégalovirus) - HSV (Herpes Simplex Virus) - HHV6 (Human Herpes Virus 6) - Hépatites virales (A, B, C, D) 8
  • 10. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE 2 grands types d'HAI 1) Type 1 Le + fréquent (90% des formes de l'adulte) Anti-nucléaires et/ou anti-muscle lisse Type 2 Plus rare (2 à 10% des cas adultes), touche surtout l'enfant Anti-LKM 1 et anti-LC-1 2) Plus souvent associé à une cirrhose au moment du diagnostic (47% versus 25% pour le type 1) ............................................................................................................................................. 1) Des formes mixtes ("overlap syndromes") avec d'autres hépatopathies auto-immunes sont possibles : cholangite (appelée auparavant cirrhose) biliaire primitive (CBP) et cholangite sclérosante primitive (CSP). 2) LKM = Liver Kidney Microsome de type 1; LC-1 = Liver Cytosol de type 1. 10
  • 11. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE 11 2 grands types d'HAI 1) Caractéritiques Type 1 Type 2 Fréquence 80 % 20 % Âge Tout âge (2 pics) Enfant / Adulte jeune Sexe féminin 80 % 95 % Auto-anticorps Anti-muscle lisse, nucléaire Anti-SLA, ANCA Anti-LKM1, anti-LC1 Sévérité Variable Plus importante Fibrose Variable Souvent marquée Échec thérapeutique Rare Fréquent Rechute ++ +++ 1) D'après Gournay J. L'hépatite auto-immune. Hépato-Gastro 2017;24:830-845.
  • 13. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Modes de présentation Très variés - Asymptomatique 25% à 34% des cas Apparition ultérieure fréquente de symptômes (dans les 2 à 120 mois, en moyenne 32 mois) - Tableau d'hépatite chronique Aspect le plus fréquent: asthénie, arthralgies, plus rarement ictère. - Forme aiguë 1) Environ 25 % à 40% des cas. - Insuffisance hépatique aiguë Forme fulminante ou sub-fulminante: environ 5%. - Au stade de cirrhose Environ 30% des cas. 13
  • 14. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Formes aiguës sévères et fulminantes (1/2) - 20 à 25% des HAI - Révélatrice ou exacerbation d'une HAI méconnue Forme spontanée ou facteur supplémentaire : Virus ? médicament ? etc..(ACLF / Acute-on-Chronic Liver Failure) - Diagnostic souvent difficile, IgG = N: 20-30%, absence d'auto-anticorps: 25-40% Baisse du TP (taux de prothrombine) et du facteur V, INR > 1,5 (pouvant nécessiter la voie transjugulaire pour la biopsie du foie) - Scanner sans injection: aspect hétérogène de zones hypodenses. 14
  • 15. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Formes aiguës sévères et fulminantes (2/2) Transplantation du foie ? Histologie = clé du diagnostic Nécessité fréquente de la voie transjugulaire pour faire la biopsie du foie Hépatite lobulaire, infiltrat lympho-plasmocytaire, hépatite d'interface, nécrose massive 1) Risque : forme fulminante Insuffisance hépatique aiguë, encéphalopathie (3% à 6% des cas) Traitement difficile Pas d'immunosuppresseurs: risque infectieux. Corticothérapie, predniso(lo)ne 0,5-1 mg/kg chez l'adulte, jusqu'à 2 mg/kg chez l'enfant Si absence rapide d'amélioration (en 1 à 2 semaines) => transplantation 2) Si défaillance hépatique aiguë évaluation immédiate en vue d'une transplantation ........................................................................................................................................................... 1) Aspect souvent particulier: nécrose importante, infiltrat inflammatoire et nécrose dans la région centro-lobulaire 2) Dans cette situation la mortalité après transplantation est élevée, > 20% 15
  • 16. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Formes "HAI-like" induites par des médicaments Corticothérapie ? - Nombreux médicaments en cause (Cf liste, diapo N° 6) - Arrêter le médicament et surveiller - En cas de sévérité ou d'absence d'amélioration => corticothérapie - Rechute après arrêt de la corticothérapie = en faveur HAI sous-jacente => traitement immunosuppresseur 16
  • 17. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Formes de l'enfant Agressives Risque de cirrhose précoce Présente dans environ 60% des cas au moment du diagnostic Prévalence plus élevée que chez l'adulte des HAI de type 2 Environ 25% des cas Présence des auto-anticorps anti-LKM-1 et/ou anti-LC-1 1) Association fréquente à une CSP (Cholangite Sclérosante Primitive) Intérêt de la cholangio-IRM pour le diagnostic ...................................................................................................................................................... 1) LKM-1 = Liver Kidney Microsome de type 1; LC-1 = Liver Cytosol de type 1. 17
  • 18. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Et chez la femme ? 1) Quels effets de l'HAI ? Possible aménorrhée et diminution de la fertilité. Risque plus élevé de prématurité, de perte foetale et d'enfant mort-né. Intérêt d'obtenir une rémission de l'HAI 1 an avant la conception. Risque d'une poussée de l'HAI pendant la grossesse et surtout dans le post-partum 2) (surtout si le traitement immunosuppresseur (azathioprine...) a été diminué ou arrêté (à ne pas faire) En cas de cirrhose Varices oesophagiennes (VO) ? (la grossesse augmente le risque de rupture, car augmentation de la volémie) => endoscopie avant la conception ou lors du 2ème trimestre et ligature de VO si besoin. Grossesse et traitement MMF (Mycophenolate Mofetil) = contre-indiqué Maintenir le traitement d'entretien par corticoïdes faible dose et azathioprine Surveillance +++ 6 premiers mois du post-partum (Risque majoré de poussées de l'HAI, survient dans 25% à 30% des cas) 18
  • 19. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Formes séro-négatives (1/2) Le piège - Absence d'anti-nucléaires, anti-muscle lisse, anti-LKM1 1) 19%-34% en Amérique du Nord et Allemagne - Intérêt dans ces cas de rechercher anti-SLA et pANCA atypiques ............................................................................................................................................ 1) Présence parfois ultérieurement au cours de l'évolution. 19
  • 20. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Formes "séro-négatives" (2/2) Définition Sont (-) : anti-muscle lisse, -nucléaires, -LKM et anti-mitochondries Mais l'apparition des anticorps peut être retardée (répéter les recherches...) Fréquence Environ 10% des HAI Quelles caractéristiques ? Gamma-globulines et IgG souvent normales (Jusqu'à près de 40% dans les formes aiguës) Moins de maladies auto-immunes associées Que faire ? Rechercher les autres auto-anticorps (anti-SLA, pANCA) Biopsier le foie (+++) Utiliser le score de 1999 1) ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) Score consultable (comme les autres scores et leur interprétation) dans le topo d'Olivier Chazouilleres: Hépatites Auto- Immunes Critères et Scores Diagnostiques (accès libre sur internet). 20
  • 21. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Formes mixtes ("overlap syndromes") Maladies cholestatiques auto-immunes (CBP / CSP) + HAI 1) L'HAI peut précéder, accompagner ou succéder à la maladie cholestatique auto-immune. Diagnostic difficile Score de l'IAIHG 2) non utilisable. Évoquer l'HAI devant: => Transaminases > 5 N (alanine aminotransferase / ALAT et aspartate aminotransferase /ASAT). => IgG > 1,5 N => Anti-muscle lisse de type anti-actine => Hépatite d'interface d'intensité moyenne à sévère ................................................................................................................................... 1) CBP (Cholangite Biliaire Primitive), CSP (Cholangite Sclérosante Primitive): environ 10% des cas. 2) IAIHG = International Autoimmune Hepatitis Group. 21
  • 22. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Formes mixtes ("overlap syndromes") Au moins 2 des 3 critères pour chacune des 2 maladies 22 HAI 1) CBP 2) CSP 3) ALAT 4) > 5 N IgG > 1,5-2 N ou anti-muscle lisse > 1/80 Hépatite interface marquée PAL 5) > 1,5 N ou GGT 6) > 3 N Anti-mitochondries > 1/40 Lésions florides canaux biliairesinterlobulaires PAL 5) > 1,5 N ou GGT 6) > 3 N Cholangite fibreuse oblitérante ou cholangio-IRM + Association à une MICI 7) 1) HAI = Hépatite Auto-Immune 2) CBP = Cholangite (ex cirrhose) Biliaire Primitive 3) CSP = Cholangite Sclérosante Primitive 4) ALAT = alanine aminotransferase (transaminase) 5) PAL = phosphatases alcalines 6) GGT = gamma glutamyltransferase 7) MICI = Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin. En particulier la rectocolite hémorragique.
  • 23. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Maladies auto-immunes associées 1) 2) 23 Assez fréquentes Plus rares - Atteinte thyroïdienne 3) - Maladie coeliaque 4) - Arthrites - Syndrome sec - Rectocolite hémorragique - Polyarthrite rhumatoïde - Lichen plan - Vitiligo - Diabète de type 1 - Purpura thrombopénique - Anémie hémolytique 1) Environ 15% à 50% des cas. Fréquence similaire en cas d'HAI de type 1 ou de type 2. 2) D'après Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652. 3) 8,9% avant 60 ans, > 20% > 60 ans. Doser la TSH 1 fois par an. 4) Rechercher les anticorps anti-transglutaminases
  • 24. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE HAI et COVID-19 Étude de 10 malades traités pour HAI infectés par SARS-CoV-2 1) Tous avec un traitement immunsuppresseur 8 sur 10 en rémission biologique 2 sous corticothérapie à haute dose après un début aigu récent Tous avec un syndrome respiratoire et 5 avec une pneumonie (scanner) Modification du traitement immunosuppresseur chez 7 patients. La biologie hépatique reste normale chez tous et s'améliore dans les 2 cas aigus Pas d'effet évident de l'immunosuppression sur l'évolution de la COVID .......................................................................................................................................................... 1) Gerussi A, Rigamonti C, Elia C et al. Coronavirus Disease 2019 in autoimmune hepatitis: a lesson from immunosuppressed patients. Hepatology Communications 2020;4:1257-1262. 24
  • 25. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Formes atypiques 1) Synthèse - Homme - > 60 ans - Gammaglobulines normales (10 à 15%) - Auto-anticorps : . Absents (environ 10%) ou retardés . Anti-mitochondries (+) : possibles en l'absence d' "overlap" avec une CBP (cholangite biliaire primitive) - Insuffisance hépatique: 5% - Histologie atypique Hépatite centro-lobulaire - Formes mixtes ("overlap") Avec la CBP (cholangite biliaire primitive) ou la CSP (cholangite sclérosante primitive): environ 10% (Diapo suivante) ................................................................................................................................................................................ 1) D' après Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652. 25
  • 27. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Caractéristiques biologiques a) Augmentation de : . Transaminases 1) Intensité variable . Gammaglobulines (+++) Très fréquent 2) Surtout les IgG, > 1,5 N . Bilirubine Parfois b) Auto-anticorps (+++) À un taux significatif (Cf tableau ci-dessous) Signe biologique essentiel. Recherche habituelle par IFI (Immunofluorescence indirecte) Absents dans environ 10% des cas ...................................................................................................................................................................................... 1) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase. 2) Absence d'élévation des gammaglobulines ou des IgG: environ 15% et jusqu'à 40% dans les formes très aiguës. 27
  • 28. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Auto-anticorps 1) 1) D'après Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652 à noter l'existence de formes "séronégatives" (anti-nucléaires, -muscle lisse, LKM1), jusqu'à 20% des cas. Rechercher les autres anticorps... 28 Principaux auto-anticorps Maladies Anti-muscle lisse (> 1/40) (le type anti-actine est le + spécifique) HAI de type 1: positif dans environ 85% des cas Mais aussi: . Hépatites virales, hépatites médicamenteuses . Formes mixtes (cholangite biliaire primitive et cholangite sclérosante primitive) Anti-nucléaires (> 1/80) (moins spécifique que l'anti-muscle lisse) HAI de type 1: positif dans 50 à 70% des cas Anti-SLA (Soluble Liver Antigen) Anti-SLA/LP (Soluble Liver Antigen/Liver Pancreas) HAI de type 1: positif dans environ 15% à 20% des cas autrement "séronégatifs. Anti-LKM 1 (Liver Kidney Microsome) HAI de type 2: positif dans environ 85% des cas. Hépatite à l'halothane. Hépatite C. Anti-LC1 (Liver Cytosol) HAI de type 2: positif dans 30 à 50% des cas. Hépatite C.
  • 29. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Auto-anticorps : commentaires 1) (1/3) Anti-nucléaires . Souvent positifs (environ 80% au cours d'une HAI chez l'adute) . Peu spécifiques 2) Anti-muscle lisse . Positifs dans environ 60% des HAI de l'adulte . Un peu plus spécifiques que les anti-nucléaires 3) Anti-nucléaires + anti-muscle lisse Présence simultanée en dehors d'une HAI : < 10% ...................................................................................................................................................................................... 1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 2) Des anticorps anti-nucléaires peuvent s'observer de façon isolée dans diverses maladies => CSP (cholangite sclérosante primitive): 29%, hépatite C: 26%, hépatite B chronique: 32%, NAFLD (Non alcoholic fatty liver disease / stéatopathie métabolique): 34%, MAF (maladie alcoolique du foie): 21%. 3) Des anticorps anti-muscle lisse peuvent s'observer de façon isolée dans diverses maladies => CSP (cholangite sclérosante primitve): 6%, hépatite C: 6%, MAF (maladie alcoolique du foie): 4% 29
  • 30. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Auto-anticorps : commentaires 1) (2/3) Anti-SLA . Positifs dans 7% à 22% des HAI de type 1 . Très spécifiques (99%) Anti-LKM-1 . En faveur d'une HAI de type 2 . Généralement (+) en l'absence d'anti-nucléaires et d'anti-muscle lisse Anti-LKM-3 . Peuvent être (+) au cours de l'HAI de type 2 . Intérêt possible en cas de forme "séronégative" Anti-LC-1 . Associés à anti-LKM-1 dans 1/3 des cas . Surtout au cours de formes sévères de l'enfant pANCA (atypical perinuclear Antineutrophil cytoplasmic antibodies) => diapos suivante .................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 30
  • 31. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Auto-anticorps : commentaires 1) (3/3) pANCA (atypical perinuclear Antineutrophil cytoplasmic antibodies) - Utiles si la recherche des auto-anticorps classiques 2) est négative. (présents dans 50-92% des HAI de type 1) - Moins spécifiques. Peuvent se voir aussi au cours de: . CSP (Cholangite Sclérosante Primitive) . Overlap CSP-HAI . RCH (Rectocolite hémorragique ............................................................................................................................................................................................................................................ 1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 31
  • 33. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Histologie Élément clé du diagnostic 1) a) Principales caractéristiques - Inflammation portale mononuclée - Hépatite d'interface Nécrose parcellaire ("piece-meal necrosis") et/ou infiltrat inflammatoire (lymphocytes et souvent plasmocytes) au niveau de la lame bordante hépatocytaire (hépatocytes au contact d'un espace porte ou d'une travée de fibrose) pouvant parfois pénétrer dans le lobule hépatique 2) - - Rosettes 3) (hépatocytes autour d'un canalicule biliaire dilaté) - Empéripolèse (pénétration d'un lymphocyte dans un hépatocyte) b) Évaluation du stade de fibrose Une cirrhose s'observe sur la 1ère biopsie chez l'adulte dans environ 25-30% des cas. ........................................................................................................................................................................................... 1) Non absolument spécifique, modérément sensible. Sa possible non disponibilté immédiate ne doit pas retarder le traitement d'une forme aiguë. 2) Une atteinte nécrotico-inflammatoire lobulaire constitue parfois la lésion prédominante. Nécrose étendue fréquente dans les formes aiguës. 3) Des hépatocytes multinucléés, parfois des cellules géantes sont notés dans 10% à 20% des cas. Évocateurs d'HAI, mais non spécifiques. 33
  • 34. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Histologie Interprétation parfois délicate... Hépatite aiguë sévère Nécrose centro-lobulaire souvent prédominante, voire exclusive. Ne pas l'attribuer automatiquement à une hépatite médicamenteuse. "Overlap syndromes" Atteintes biliaires... (Les formes de chevauchement avec la CBP et la CSP 1) sont traitées ailleurs dans ce topo) .................................................................................................................................... 1) CBP = Cirrhose Biliaire Primitive; CSP = Cholangite Sclérosante Primitive. 34
  • 35. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Histologie Intérêt pronostique : risque de rechute variable a) Hépatite d'interface ou cirrhose => Risque proche de 100% b) Inflammation portale résiduelle => Risque d'environ 50% c) Histologie normale => Risque d'environ 20% 35
  • 36. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Histologie Triple intérêt 36 Diagnostic Pronostic "Overlap" 1) Hépatite d'interface Plasmocytes Rosettes Emperipolèse Sévérité Nécrose extensive Cirrhose 2) CBP CSP 3) NASH 4) 1) Overlap syndrome = Syndrome de chevauchement avec la CBP ou la CSP 3) 2) 25-30% des cas 3) CBP = Cholangite Biliaire Primitive (appelée avant cirrhose biliaire primitive), CSP = Cholangite Sclérosante Primitive. 4) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique).
  • 38. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Diagnostic 38 Arguments positifs Diagnostic différentiel Score(s) diagnostic(s) Clinique Auto-anticorps Histologie Cf diapo suivante Voir plus bas
  • 39. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Diagnostic Cest en partie un diagnostic d'exclusion a) a) D'après Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652. 39 Diagnostic différentiel selon la forme Aiguë Chronique Hépatites virales : - A, B, B-Delta, C, E - EBV, CMV, VHS 1) Hépatite médicamenteuse Maladie de Wilson Hépatites virales - B, B-Delta, C Maladie alcoolique du foie NASH (stéatohépatite métabolique) Médicaments` CBP(Cholangite biliare primitive) CSP (Cholangite sclérosante primitive) Maladie de Wilson Déficit en alpha-antitrypsine Maladie coeliaque 1) EBV = Epstein-Barr Virus, CMV = Cytomégalovirus, VHS = Virus Herpès Simplex
  • 40. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Diagnostic différentiel : Commentaires Une étape indispensable Principaux diagnostics à évoquer a) Forme aiguë ou chronique Cf tableau ci-dessus b) Forme cholestatique - Anticorps anti-mitochondries => CBP ? (Cholangite biliaire primitive, "overlap" HAI-CBP ?) - Cholangio-IRM => CSP ? (Cholangite sclérosante primitive) c) Augmentation modérée des transaminases 1) - NASH 2) Présence fréquente d'anti-nucléaires et/ anti-muscle lisse (20%) - Hépatite C Présence fréquente de différents anti-corps: (Anti-nucléaires et muscle lisse : 10%, anti-LKM1 : 3%, anti-LC1 : 0,4%) d) Médicaments causes d' "autoimmune-like hepatitis" En particulier: minocycline, nitrofurantoïne, infliximab .................................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) Amino-transferases, ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase. 2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite métabolique). 40
  • 41. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Que penser des scores diagnostiques ? 1) a) Score simplifié d'HAI (2008) => plutôt pour les cas typiques (décrit ci-dessous) Si le score est faible le recours au score révisé est recommandé b) Score révisé d'HAI (1999) => plutôt pour les cas complexes - Peuvent aider dans des formes atypiques, sans plus. - Pas d'application "mécanique". - En cas d' "overlap syndrome" (chevauchement avec CBP et CSP 2): => ni le score "révisé", ni le score "simplifié" ne sont recommandés - Les scores sont utiles pour les études. ....................................................................................................................................... 1) Consultables sur internet (accès libre) dans: Olivier Chazouillères Hépatites Auto-Immunes Critères et Scores Diagnostiques. 2) CBP = Cholangite Biliaire Primitive; CSP = Cholangite Sclérosante Primitive. 41
  • 42. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Score simplifié (2008) 1) . 1) Rappel historique: 1992 = score original; 1999 = score "révisé"; 2008 = score "simplifié" . Scores proposés par l'IAHG (International Autoimmune Hepatitis Group). Le score simplifié est plus facile à utiliser, a une meilleure spécificité mais semble moins sensible. Ces scores sont peu performants dans les formes fulminantes. Les scores doivent être confrontés au jugement clinique (Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652). 42 Item Seuil Point Anti-nucléaire ou anti-muscle lisse > 1/40 1 Anti-nucléaire ou anti-muscle lisse ou anti-LKM ou anti-SLA > 1/80 > 1/40 + 2 IgG > N > 1,1 N 1 2 Histologie Compatible Typique 1 2 Hépatite virale Non 2 Score > 6 => HAI probable / Score > 7 => HAI certaine
  • 43. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Que penser du score de Paris ? 1) 1) Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy. Hepatology 1998;28:296-301. 2) Appelée cirrhose biliaire primitive auparavant. 43 CBP Cholangite 2) Biliaire Primitive HAI Hépatite Auto-Immune PAL (Phosphatases alcalines) > 2 N ou GGT (Gamma glutamyl transferase) > 5 N + Anti-mitochondries (+) + Histologie : lésions biliaires florides ALAT (alanine aminotransferase) > 5 N + IgG > 2 N ou Anti-muscle lisse (+) + Histologie : hépatite d'interface Commentaires Plus fiable que les scores de l'IAIHG. Risque possible de ne pas prendre en compte des cas de chevauchement ayant des marqueurs moins nets de cholestase Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
  • 45. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE : DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE 1) CBP = cholangite biliaire primitive, CSP = cholangite scléroasante primitive, NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 45 Anti-nucléaires, -muscle lisse (adulte) Anti-nucléaires, -muscle lisse, -LKM1 (enfant) Biopsie du foie - Autres auto-anticorps 1) SLA, pANCA => HAI mitochondries => CBP transglutaminases => Maladie coeliaque HAI Hépatite d'interface +/- Plasmocytes Lésions biliaires Overlap 1) CBP CSP + et Graisse HAI +NASH 1)
  • 46. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Penser à l'hépatite autoimmune devant Atteinte hépatique aiguë voire fulminante, Atteinte hépatique chronique Symptomatique ou non Avec auto-anticorps ou non 46
  • 47. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Diagnostic : Conclusion Aucun élément n'est spécifique Biologique / Immunologique / Histologique Diagnostic d'exclusion 3) Pas d'autres maladies du foie, sauf CBP 1) et CSP 2) ........................................................................................................................... 1) CBP = Cholangite Biliaire Primitive (appelée auparavant cirrhose biliaire primitive). 2) CSP = Cholangite Sclérosante Primitive. 3) En particulier la NASH (Non Alcoholic SteatoHepatitis / stéatohépatite non alcoolique). 47
  • 48. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Diagnostic : Recommandations 1) 1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 2) Aminotransferases : ALAT (alanine aminotransferase), ASAT (aspartate aminotransferase 48 Augmentation Transaminases 2) IgG et/ou Auto-anticorps (+) Histologie compatible Exclusion autres causes (virus, médicaments, etc)
  • 50. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Fibrose : Évaluation non invasive a) Les "meilleurs" biomarqueurs sériques potentiels ? 1) 2) Fibrotest* APRI FIB-4 ELF (Enhanced Liver Fibrosis score) ............................................................................................................................. 1) Marqueurs décrits dans mon topo "Fibrose Évaluation non invasive" (foiepratique.fr et Slideshare) 2) Non recommandés par l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) en 2020, car insuffisamment évalués au cours de l'HAI. 50
  • 51. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Fibrose : Évaluation non invasive b) Élastométrie 3 méthodes : 1) Fibroscan* 1) VCTE 1) / Fibroscan* Attention : VCTE affectée par la fibrose et l'inflammation Plus fiable après > 6 mois de traitement immunosuppresseur, pour faire la part entre fibrose sévère (F3-F4) ou non (FO-F2) 2) Bonne corrélation avec la régression de la fibrose et le pronostic .................................................................................................................................................................... 1) VCTE = Vibration Controlled Transient Elastography. Fibroscan* = appareil dédié à l'élastométrie. 2) Quels seuils ? 5,8 kPa => F > 2; 10,5 kPa => F > 3; 16 kPa => F4 51
  • 52. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Fibrose : Évaluation non invasive b) Élastométrie 3 méthodes : 2) ARFI, 3) Élasto-IRM 2) ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse Imaging) Détection d'une fibrose > F2 et de la cirrhose (F4) => résultats comparables au Fibroscan* 3) Élastométrie par IRM Méthode assez onéreuse et d'accès plus compliqué => excellents résultats dans la plupart des études 52
  • 54. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Évaluation avant traitement 1) Azathioprine (Imurel*) Pour diminuer le risque de myelosuppression sévère => doser la TPMT (thiopurine methyltransferase) 1) (taux nuls ou très bas: 0,3 à 0,5% d'une population normale) 2) ..............................................................................................;;............................. 1) Recommandation 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). 2) Les patients ayant un taux faible ou nul sont à risque d'aplasie médullaire quand ils reçoivent de l'azathioprine ou de la mercaptopurine. 54
  • 55. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Évaluation avant traitement 2) Vaccins Vérifier l'état vaccinal avant de démarrer l'immunosuppression Si besoin vacciner contre les hépatites A et B 1) ...................................................................................................................... 1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). 55
  • 56. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Évaluation avant traitement 3) VHB (Virus de l'hépatite B) 1) a) Ag HBs (-) et anti-HBc (+) => Surveiller Ag HBs et ADN viral tous les 1 à 3 mois b) Contact antérieur avec et forte immunosuppression 2) => Envisager un traitement antiviral préemptif (entecavir ou tenofovir) ...................................................................................................................................... 1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). 2) Corticoïdes à forte dose (> 20 mg) pendant > 4 semaines, agents diminuant les lymphocytes B. 56
  • 57. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Évaluation avant traitement 4) État osseux 1) a) Ostéodensitométrie Si facteurs de risque d'ostéoporose À répéter tous les 2-3 ans si corticothérapie prolongée b) 25 hydroxy vitaminémie D À doser au moment du diagnostic Puis tous les ans c) Donner des médicaments ? Sous corticothérapie => Calcium et vitamine D Si ostéoporose => Biphosphonates ......................................................................................................................................................................................... 1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). 57
  • 58. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Évaluation avant traitement 5) Syndrome métabolique ? 1) a) Diagnostic : 3 des 5 éléments suivants - Obésité centrale (rapport périmètres taille/hanches) ou IMC > 30 Kg/m2 - HTA (hypertension artérielle) - Dyslipidémie: Triglycérides élevés HDL cholestérol bas - Hyperglycémie à jeun b) Prise en charge - Activité physique - Régime - Médicaments ? ......................................................................................................................................... 1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). 58
  • 60. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Qui traiter ? Toute HAI doit être traitée, sauf si elle est inactive, aux plans clinique, biologique et histologique. 1) ................................................................................................................................................ 1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 60
  • 61. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Traitement : Quels buts ? 1) 2) Biologie Normalisation des transaminases (ALAT, ASAT) 3) Normalisation des IgG Histologie Contrôle de l'inflammation, régression de la fibrose Réduire les effets secondaires de la predniso(lo)ne Budésondide chaque fois que possible (pas en cas de cirrhose ou d'HAI aiguë sévère) Introduction de l'azathioprine, sauf contre-indication (=> diminution puis arrêt des corticoïdes) ............................................................................................................................................................................. 1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 2) Une HAI doit être traitée sauf si elle est inactive aux plans clinique, biologique et histologique. 3) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase. 61
  • 62. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Monothérapie par corticoïdes Quelles indications ? a) Durée prévue du traitement < 6 mois HAI secondaire à un médicament b) Azathioprine contre-indiquée . Intolérance digestive, pancréatite... . Déficit complet en TPMT 1) Monothérapie prolongée = toxique (surtout si > 10 mg/j) Envisager un traitement alternatif : MMF (Mycophenolate Mofetil / Cellcept*) .......................................................................................................................................................... 1) TPMT = Thiopurine methyltransferase. 62
  • 63. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Predniso(lo)ne ou Budesonide 1) 2) ? Pas de Budesonide si: => Cirrhose => Hépatite aiguë sévère .......................................................................................................... 1) Moins d'effets secondaires, y compris chez l'enfant (surtout si obésité, acné, dépression). 2) Il est recommandé d'associer l'azathioprine (Imurel*) au Budesonide (Entocort*: 1 gélule à 3 mg x 3/j). 63
  • 64. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Place de l'azathioprine (Imurel*) a) Traitement d'attaque Ajoutée à la corticothérapie au bout de 1 ou 2 semaines de corticothérapie b) Traitement d'entretien 1) Soit associée à une corticothérapie à dose faible 1) (seulement si la corticothérapie reste nécessaire 2) Soit en monothérapie si possible 2) (1 à 2 mg/kg/j avec souvent 2 mg/kg au départ) ............................................................................................................................................. 1) Si corticothérapie en entretien: idéalement 7,5 à 10 mg/j. 2) Le dosage des métabolites des thiopurines peut être utile s'il semble nécessaire d'augmenter la posologie et/ou s'il l'on craint un problème d'adhérence au traitement (fréquent lors des traitements au long cours). 64
  • 65. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Optimiser le traitement par thiopurines ? (azathioprine, mercaptopurine1) ) a) Doser la TPMT (thiopurine methyl transferase) avant Détection des rares déficits, exposés à une myelosuppression (0,3 à 0,5% des cas) b) Doser les 6-TGN (6 thioguanine nucleotides) pendant 1) Soit pour vérifier l'adhérence au traitement 2) Soit en cas de réponse non optimale, . avant d'augmenter la posologie de l'azathioprine . ou d'adjoindre un traitement par allopurinol. ......................................................................................................................................................... 1) La mercaptopurine peut être essayée dans certains cas d'intolérance à l'azathioprine. 65
  • 66. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Traitement : Attention aux effets secondaires (1/2) 66 Predniso(lo)ne *) Effets secondaires Conduite à tenir Faciès lunaire, vergetures Hirsutisme, alopécie Bosse de bison Prise de poids Hypertension artérielle Diabète Stéatose hépatique Ostéoporose, tassement vertébral Cataracte, glaucome Infections opportunistes Instabilité émotionnelle, psychose Rechercher la dose minimum efficace Tenter l'arrêt en cas de rémission Ostéodensitométrie, calcium, vitamine D Régime, activité physique Surveillance ophtalmologique Surveillance psychologique * Budésonide: effets secondaires réduits. Mais ne pas prescrire en cas de cirrhose ou d'hépatite auto-immune aiguë sévère.
  • 67. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Traitement : Attention aux effets secondaires (2/2) 67 Azathioprine 1) Effets secondaires Conduite à tenir Hématologiques : cytopénie légère, leucopénie sévère, aplasie (rare) Nausées, vomissements Pancréatite Atteinte hépatique, cholestase Cancers cutanés (hors mélanome) Dosage TPMT 2) Surveiller la NFS 3) Diminuer la dose si cytopénie, stop si sévère Intolérance digestive, pancréatite => stop Éviter le soleil direct, examen dermatologique annuel. 1) Azathioprine non recommandée en cas de cirrhose décompensée et d'HAI aiguë sévère 2) TPMT = Thiopurine methyltransferase. 3) NFS = Numération formule sanguine.
  • 68. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Traitement de 1ère ligne 1) 1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 2) TPMT = Thiopurine methyltransferase 68 HAI sans cirrhose HAI + Cirrhose HAI aiguë sévère Corticoïdes Prednisone 20-40 mg/j (adulte) 1-2 mg/kg/j (enfant) ou Budesonide 9 mg/j (3 mg X 3) + Azathioprine à J15, après dosage TPMT 2) 50-150 mg/j Corticoïdes Prednisone 20-40 mg/j (adulte) 1-2 mg/kg/j (enfant) Budesonide (non) 9 mg/j +/- Azathioprine (cirrhose décompensée : non) Corticoïdes Prednisone 60 mg/j (adulte) 2 mg/kg/j (enfant) ou corticoIde IV Budesonide (non) 9 mg/j Azathioprine (non)
  • 69. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Schéma évolutif du traitement 1) 1) Adapté de Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652. 2) Transaminases (alanine aminotransferases = ALAT). 3) Sauf cirrhose et HAI aiguë sévère. 4) Paliers de 10 mg pendant au moins 1 semaine et paliers de 5 mg à partir de 30 mg 5) Si possible 6) Introduction plutôt retardée, à la 3ème semaine (EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.) 69 Attaque Recherche dose minimum efficace Entretien Predniso(lo)ne ou Budésonide 3) Azathioprine Transaminases 2) < N ou baisse de 50% 0,5 à 1 mg/kg/j ou 9mg 50 mg/j 6) Baisse 5-10 mg/j 4) /1-4 semaine(s) ou à 6 mois baisse à 6 mg (puis 3 mg) Augmenter à 1-2mg/kg/j STOP 5) 1-2 mg/kg
  • 70. Claude EUGENE Protocole proposé par l’EASL 1) en 2015 Semaine Prednisolone (mg/j) Azathioprine (mg/j) 1 60 (1 mg/kg) - 2 50 - 3 40 50 4 30 50 5 25 100 (1 à 2 mg/kg, selon le poids) 6 20 100 7-8 15 100 9-10 12,5 100 après 10 2) 100 1) EASL = European Association ofr the Study of the Liver. 2) Réduction à 7,5 mg/j si les ALAT sont normales, et après 3 mois à 5 mg, puis diminution tous les 3-4 mois , selon l’évolution. 70
  • 71. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Predniso(lo)ne : recherche dose minimum efficace 1) Quand ? Quand normalisation des transaminases, ou baisse à < 50% de leur valeur initiale Comment ? Par paliers de 10 mg, puis de 5 mg à partir de 30 mg À quel rythme ? Toutes les 1 à 4 semaines ........................................................................................................................................................................................................ 1) a) Proposition pour le budésonide: quand les transaminases sont normales, passer d'une gélule à 3 mg x 3/j à 2/j x 3 mois, puis 1/j x 2 mois, puis 1/j x 1 jour sur 2, puis arrêt. b) En même temps, augmenter l'azathioprine (1-2 mg/kg/j, 100 à 150 mg) Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652. 71
  • 72. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Quelle réponse au traitement ? 1) 1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 72 HAI sans cirrhose HAI + Cirrhose HAI aiguë sévère À 4-8 semaines: réponse biologique Diminuer la prednisone sur les 6 prochains mois Prednisone 5-10 mg/j Budesonide 3 mg/j Si azathioprine => continuer Surveillance biologique: 2-4 semaines À 7-14 jours : réponse Diminuer prednisone Envisager azathioprine Surveiller 1-2 semaines À 4-8 semaines: non réponse biologique Vérifier le diagnostic Envisager traitement de 2ème ligne À 7-14 jours : non réponse Vérifier le diagnostic Envisager traitement 2ème ligne Bilan pré-transplantation 3)
  • 73. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Rémission biologique obtenue 1) 1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. HAI + Cirrhose 73 HAI sans cirrhose HAI aiguë sévère Surveillance biologique x 3-4 mois Envisager arrêt corticoïdes et poursuite azathioprine Rémission prolongée (24 mois) +/- biopsie Envisager arrêt azathioprine Surveillance x 3-4 mois Immunosuppression poursuivie (Plus faible dose possible)
  • 74. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Quel traitement d'entretien ? a) Azathioprine (AZA) (+++) 1) Généralement 2 mg/kg Si possible en monothérapie b) Corticothérapie seule Si nécessaire Dose minimum efficace: si possible < 10 mg/j, idéalement < 7,5 mg/j .................................................................................................................................. 1) Lors d'intolérance à l'AZA le mycophenolate mofetil a fait la preuve de son efficacité pour induire une rémission en association avec la corticothérapie. La 6 mercaptopurine est parfois une solution en traitement d'entretien. 74
  • 75. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Corticothérapie prolongée Attention aux effets secondaires ! a) Effets cosmétiques 1) Acné, vergetures, faciès cushingoïde, obésité facio-tronculaire, bosse de bison b) Complications sévères 2) Diabète, hypertension artérielle, ostéoporose, cataracte Si une corticothérapie prolongée s'avère necessaire viser < 7,5 mg/j ............................................................................................................................................................................... 1) 80% des cas après plus de 2 ans. 2) Quand > 10 mg > 18 mois 75
  • 76. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Azathioprine Des effets secondaires plus rares qu'avec la predniso(lo)ne 1) Cytopénie Pancréatite HNR (Hyperplasie Nodulaire Régénérative) Cause d'hypertension portale. Que faire ? Baisse de posologie ou arrêt Recours au mycophenolate mofetil (Cellcept*) ................................................................................................................................................................................... 1) Également un risque théorique, mais non démontré dans le traitement de l'HAI, de cancers extra- hépatiques et d'hémopathies malignes. 76
  • 77. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Quels traitements de 2ème ligne ? a) Mycophenolate Mofetil (MMF / Cellcept*) Efficacité variable selon le contexte: . Intolérance à l'azathioprine (AZA) ........... => # 60% . Échec de l'association prednisone-AZA ... => # 40% b) Inhibiteurs de calcineurine (Ciclosporine et Tacrolimus) Plus d'effets secondaires que le MMF, l'AASLD recommande d'essayer d'abord le MMF 1) .......................................................................................................................................................................... 1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 77
  • 78. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Traitement de 2ème ligne Recommandations de l'AASLD 1) Chez l'enfant et l'adulte, en cas d'échec du traitement ou d'intolérance aux médicaments => utiliser le mycophenolate mofetil (MMF) ou le tacrolimus (TAC) => essayer d'abord le MMF, car mieux toléré que le TAC 2) .............................................................................................................................................................................. 1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 2) En cas d'échec aussi de la 2ème ligne, on peut aussi essayer un anti-TNF ou un anti-CD20, mais manque de données sur ces pratiques. 78
  • 79. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Traitement de l'hépatite aiguë sévère Corticothérapie ? Bénéfice controversé: . Risque infectieux, . Taux de transplantation restant élevé (entre 43 et 83%) Recommandation de l'EASL 1) 1 mg/kg le plus rapidement possible Si absence de répons à J7 => transplantation hépatique .......................................................................................................................................................................... 1) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004. 79
  • 80. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE "Overlap syndromes" 1) : que proposer ? 2) HAI + cholestase (Critères de Paris) Predniso(lo)ne: 30 mg/j , baissée en 4 semaines à 10 mg/j AUDC (Acide ursodésoxycholique): 13-15 mg/kg HAI + CSP (Cholangite sclérosante primitive) 2) Predniso(lo)ne: débutée à 0,5 mg/kg, baissée à 10-15 mg/j AUDC (Acide ursodésoxycholique): 13-15 mg/kg HAI + CAI (Cholangite auto-immune) chez l'enfant Predniso(lo)ne + AUDC 10 mg/kg x 2/j, sans dépasser 1,5-2 g/j ........................................................................................................................................................................................ 1) Syndromes de chevauchement. 2) En bref, l'AASLD recommande predniso(lo)ne + azathioprine + AUDC (acide ursodésoxycholique). Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 80
  • 81. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE HAI ou hépatite médicamenteuse ? Doute entre une authetique HAI et une hépatite médicamenteuse => L'EASL 1) conseille de: débuter une corticothérapie à 0,5-1 mg/kg, suivie d'une décroissance progressive .......................................................................................................................................................... 1) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004. 81
  • 82. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Arrêt du traitement ? 1) a) Si > 2 ans de normalité de : - Transaminases (ALAT, ASAT) - IgG b) +/- Biopsie - Non absolument indispensable - Fortement recommandée chez l'enfant .................................................................................................................................. 1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 82
  • 83. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Réponse histologique 1) Quand l'évaluer ? Après une normalisation biochimique > 2 ans 2) Quels facteurs de "résistance" au traitement ? Âge < 30 ans Insuffisance hépatique aiguë, nécrose lobulaire sub-massive Ethnie noire ............................................................................................................................................................................................ 1) Réponse souhaitée: hépatite minime ou absente. s'il y avait une cirrhose, elle doit devenir inactive. 2) La réponse histologique est habituellement retardée de 6 à 12 mois par rapport à la réponse biochimique (transaminases, gamma globulines). Elle peut être différente de la réponse biologique favorable: persistance de lésions d'hépatite d'interface dans environ 50% des cas. 83
  • 84. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Quels résultats rechercher ? (synthèse) a) Réponse biologique Normalisation des transaminases et des gammaglobulines (ou des IgG): (Baisse des transaminases < 2 N souvent dans les 6 premiers mois) b) Réponse histologique Habituellement retardée de 6 à 12 mois par rapport à la réponse biologique. (Rémission obtenue dans < 80% des cas au bout de 3 ans) Attention, possibilité d'une discordance entre l'obtention d'une réponse biologique et la persistance d'anomalies histologiques 84
  • 85. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Attention à la rechute ! (1/2) Fréquence élevée 1) Après normalisation biochimique > 2 ans - Adulte # 50% - Enfant # 80 2) Période de survenue 3) - 50% des rechutes au cours des 3 premiers mois - 90% des rechutes au cours des 28 premiers mois Si arrêt du traitement => surveillance régulière impérative pour détecter une possible rechute .......................................................................................................................................... 1) Adulte : 50%-87% / Enfant : 60%-80%. 2) Enfant : Rémission HAI type 1 => 20%; HAI type 2 => rare. 3) Une étude hollandaise a montré les taux de rechute suivants: 1 an =>59%, 3 ans => 81%, 5 ans => 88% 85
  • 86. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Attention à la rechute ! (2/2) Souvent asymptomatique - Augmentation modérée des transaminases (ASAT, ALAT) Quels risques ? - Fibrose - Détérioration clinique Efficacité habituelle de la reprise du traitement Nouvelle tentative d'arrêt non recommandée chez l'adulte 1) .............................................................................................................................................................................. 1) Généralement suivie d'une nouvelle rechute. Cirrhose plus fréquente en cas de rechutes répétées (38% vs 10%) et décès ou transplantation hépatique également plus fréquents (20% vs 3%). 86
  • 87. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Traiter la rechute Rechuteurs Risque de cirrhose plus élevé que chez les répondeurs prolongés 1) Intérêt d'un diagnostic précoce de la rechute Cela permet des doses plus faibles d'immunosuppresseurs qu'initialement Après la rechute Si prise en charge initiale correcte => immunosuppression à vie 2) .............................................................................................................................................................................. 1) Cirrhose plus fréquente en cas de rechutes répétées (38% vs 10%) et décès ou transplantation hépatique également plus fréquents (20% vs 3%). 2) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004 87
  • 88. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Transplantation hépatique (TH) (1/2) Indications - Hépatite fulminante (Cf plus haut) - Cirrhose et carcinome hépatocellulaire Arrêter la corticothérapie après la greffe ? - Contre: rejet aigu ou chronique sans doute plus fréquent, en cas de TH pour HAI que dans les autres indications de TH - Pour: risque infectieux, effets secondaires des corticoïdes. L'AASLD suggère un arrêt progressif 1) ......................................................................................................................... 1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. 88
  • 89. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Transplantation hépatique (TH) (2/2) Récidive de l'HAI après la TH - 1ère année : ...... 8% à 12% - après 5 ans : ... 36% à 68% À distinguer d'un rejet - En histologie, l'endothélite et les lésions biliaires, ne se voient habituellement pas en cas de récidive d'HAI "De novo" HAI : qu'est-ce que c'est ? Une HAI après une TH pour une autre maladie qu'une HAI 1) Récidive d'HAI et "de novo" HAI => ajouter predniso(lo)ne et azathioprine à l'inhibiteur de calcineurine 1) ................................................................................................................................................................................... 1) Décrit dans Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. (accès libre sur internet) 89
  • 91. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Pronostic (1/3) Facteurs de résistance au traitement - Âge < 30 ans - Ethnie noire - Insuffisance hépatique aiguë - Histologiques 1) : . Nécrose lobulaire étendue . Lésions biliaires de CBP ou de CSP 2) La cirrhose n'est pas un facteur de résistance au traitement - Allèle HLA DR3 (HLADRB1*04:01) ........................................................................................................................................................................... 1) CBP = Cholangite Biliaire Primitive; CSP = Cholangite Sclérosante Primitive. 91
  • 92. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Pronostic (2/3) Rémission durable sans traitement = possible, assez rare Envisageable seulement après une normalisation des transaminases 1) et des IgG de 2 ans Biopsie non impérative avant l'arrêt du traitement, peut cependant dépister une inflammation persistante ! Si arrêt du traitement, poursuite de la surveillance biologique à vie... Si rechute, reprise du traitement .......................................................................................................................................... 1) Transaminases = alanine aminotransferase (ALAT) et aspartate aminotransferase (ASAT). 92
  • 93. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Pronostic (3/3) - Pas de transaminases 1) normales après 6-12 mois de traitement => Augmentation du risque de décès ou de transplantation du foie - Réponse au traitement immuno-suppresseur => Espérance de vie normale 2) ............................................................................................................................................ 1) Transaminases = alanine aminotransferase (ALAT) et aspartate aminotransferase (ASAT). 2) Une rémission biologique et immunologique complète (transaminases, bilirubine, IgG) est associée à une diminution de l'activité histologique, une diminution de la dureté du foie en élastographie (Fibroscan*) et peut prédire une régression de la fibrose après une médiane de 5,5 ans. Retard habituel de l'amélioration histologique par rapport à la normalisation biologique: 6-12 mois. En son absence malgré la normalisation biochimique: doublement du risque de transplantation et de décès. 93
  • 94. Claude EUGÈNE HÉPATITE AUTO-IMMUNE Conclusions Mécanismes génétiques, immunologiques, environnementaux Tous âges et toutes ethnies, prédominance féminine Aspects cliniques et pronostiques très variés Évolution par poussées et rémissions Importance des auto-anticorps et de l'augmentation des IgG Diagnostic parfois difficile Intérêt de la biopsie du foie Cortico-sensible: predniso(lo)ne ou budésonide (sauf cirrhose et forme sévère) Traitement d'entretien: privilégier l'azathioprine 94
  • 95. Claude EUGÈNE RÉFÉRENCES (1/2) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. Gournay J, Imbert A, Habes S. Maladies auto-immunes du foie et grossesse. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:429-439. Gerussi A, Rigamonti C, Elia C et al. Coronavirus Disease 2019 in autoimmune hepatitis: a lesson from immunosuppressed patients. Hepatology Communications 2020;4:1257-1262. Trivedi PJ, Hubscher SG, Heneghan M et al. Grand round: Autoimmune Hepatitis J Hepatol 2019;70:773-784. De Martin E, Coilly A, Duclos-Vallée J-C. Quelle est la prise en charge optimale de l'hépatite auto-immune sous une forme sévère ? Hépato-Gastro 2018;25:922-926. 95
  • 96. Claude EUGÈNE RÉFÉRENCES (2/2) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Gournay J. L'hépatite auto-immune. Hépato-Gastro 2017;24:830-845. Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2010;139:1198-1206. 96