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Hépatite delta 2021

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Claude EUGÈNE
HÉPATITE DELTA
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Le point en 2021


1
Complète les topos sur l'hépatite B et l'hépatite Delta déjà parus dans foiepratique.fr et Slideshare
Claude EUGÈNE
HÉPATITE DELTA
Principales abréviations


Ag HBs = antigène de surface du virus B


CHC = Carcinome hépatocellulaire


IFN-PEG = Interféron pegylé alpha


VHB = Virus de l'hépatite B


VHC = Virus de l'hépatite C


VHD = Virus de l'hépatite Delta


2
Claude EUGÈNE
HÉPATITE DELTA
Introduction 1) 2)


Virus de l'hépatite Delta (VHD)


- Identifié par Maurizio Rizzetto en 1977


- Virus à ARN, 8 génotypes


- Transmis par le sang ou par voie sexuelle


(Usagers de de drogue par voie IV = population la plus à risque)


- Défectif,


sa réplication nécessite la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs) 3)


..........................................................................................................................................................


1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur
internet)


2) Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitits D. J Hepatol 2021;74:1200-1211. (Accès libre sur internet).


3) Le VHD ne peut coder ses protéines d'enveloppe et dépend de l'expression de l'Ag HBs. Virologie, biologie et réponse immune sont
particulièrement détaillés dans: Urban S, Neumann-Haefelin C, Lampertico P. Hepatitis D virus in 2021: virology, immunology and new
treatment approaches for e difficult-to-treat disease. Gut, 2021;70:1782-1794. (Accès libre sur internet).
3
Claude EUGÈNE
HÉPATITE DELTA
Épidémiologie 1) 2) (1/2)


Virus de l'hépatite B (VHB) +/- virus de l'hépatite Delta (VHD)


- 257 millions de personnes infectées par le VHB (Ag HBs +)


- Dont 15 à 25 millions infectées aussi par le VHD


Environ 5% des porteurs chroniques du VHB


- Mais prévalence sans doute sous estimée car absence de dépistage systématique


Une méta-analyse publiée en 2019 a montré une prévalence de 10%


Une méta-analyse publiée en 2020 a montré une prévalence de 13,02% correspondnat, à 48-60 millions d'infections 3)


- France: 4% des sujets VHB (+) ont des anticorps anti-VHD


(souvent originaires d'Afrique Sub-Saharienne et d'Europe du Sud et de l'Est)


..............................................................................................................................................................................................


1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet)


2) Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitits D. J Hepatol 2021;74:1200-1211. (Accès libre sur internet, plusieurs pages sur l'épidémiologie)


3) Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the global prevalence disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection. J Infect Dis
2020;221(10):1677-1687. (Accès libre sur internet).
4
Claude EUGÈNE
HÉPATITE DELTA
Épidémiologie 1) 2) (2/2)


VHD: Zones de forte prévalence


- Afrique


(centrale et de l'Ouest)


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(centrale et du Nord, Viet Nam, Mongolie, Pakistan, Japon, Chine, Taiwan)


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- Amérique du Sud


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........................................................................................................................................................................................


1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103.


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5
Claude EUGÈNE
HÉPATITE DELTA
Épidémiologie 1) 2) (2/2)


VHD: prévalence en fonction du type d'atteinte hépatique 1)


- Hépatite fulminante


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........................................................................................................................................................................................


1) Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the global prevalence disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta
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Hépatite delta 2021

  • 1. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA La plus agressive des hépatites virales Le point en 2021 1 Complète les topos sur l'hépatite B et l'hépatite Delta déjà parus dans foiepratique.fr et Slideshare
  • 2. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Principales abréviations Ag HBs = antigène de surface du virus B CHC = Carcinome hépatocellulaire IFN-PEG = Interféron pegylé alpha VHB = Virus de l'hépatite B VHC = Virus de l'hépatite C VHD = Virus de l'hépatite Delta 
 2
  • 3. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Introduction 1) 2) Virus de l'hépatite Delta (VHD) - Identifié par Maurizio Rizzetto en 1977 - Virus à ARN, 8 génotypes - Transmis par le sang ou par voie sexuelle 
 (Usagers de de drogue par voie IV = population la plus à risque) - Défectif, 
 sa réplication nécessite la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs) 3) .......................................................................................................................................................... 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet) 2) Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitits D. J Hepatol 2021;74:1200-1211. (Accès libre sur internet). 3) Le VHD ne peut coder ses protéines d'enveloppe et dépend de l'expression de l'Ag HBs. Virologie, biologie et réponse immune sont particulièrement détaillés dans: Urban S, Neumann-Haefelin C, Lampertico P. Hepatitis D virus in 2021: virology, immunology and new treatment approaches for e difficult-to-treat disease. Gut, 2021;70:1782-1794. (Accès libre sur internet). 3
  • 4. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Épidémiologie 1) 2) (1/2) Virus de l'hépatite B (VHB) +/- virus de l'hépatite Delta (VHD) - 257 millions de personnes infectées par le VHB (Ag HBs +) - Dont 15 à 25 millions infectées aussi par le VHD Environ 5% des porteurs chroniques du VHB - Mais prévalence sans doute sous estimée car absence de dépistage systématique 
 Une méta-analyse publiée en 2019 a montré une prévalence de 10% 
 Une méta-analyse publiée en 2020 a montré une prévalence de 13,02% correspondnat, à 48-60 millions d'infections 3) - France: 4% des sujets VHB (+) ont des anticorps anti-VHD (souvent originaires d'Afrique Sub-Saharienne et d'Europe du Sud et de l'Est) .............................................................................................................................................................................................. 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet) 2) Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitits D. J Hepatol 2021;74:1200-1211. (Accès libre sur internet, plusieurs pages sur l'épidémiologie) 3) Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the global prevalence disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection. J Infect Dis 2020;221(10):1677-1687. (Accès libre sur internet). 4
  • 5. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Épidémiologie 1) 2) (2/2) VHD: Zones de forte prévalence - Afrique (centrale et de l'Ouest) - Asie (centrale et du Nord, Viet Nam, Mongolie, Pakistan, Japon, Chine, Taiwan) - Iles du Pacifique - Moyen-Orient - Europe de l'Est et orientale - Amérique du Sud - Groenland ........................................................................................................................................................................................ 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet) 2) Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitits D. J Hepatol 2021;74:1200-1211. 
 (Accès libre sur internet) 5
  • 6. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Épidémiologie 1) 2) (2/2) VHD: prévalence en fonction du type d'atteinte hépatique 1) - Hépatite fulminante > 26% - Cirrhose > 25% - CHC (carcinome hépatocellulaire) > 19% ........................................................................................................................................................................................ 1) Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the global prevalence disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection. J Infect Dis 2020;221(10):1677-1687. (Accès libre sur internet). 6
  • 7. Claude EUGÈNE Deux types d'infection Delta (1/2) 7 Co-infection 1) Sur-infection 2) Anti-VHD (+), IgM anti-HBc (+) Évolution spontanée vers la guérison: > 90% Anti-VHD (+), IgM anti-HBc (-) Évolution vers l'infection chronique: > 80% Hépatite aiguë Modérée, sévère, fulminante Hépatite chronique Progression rapide et fréquente vers cirrhose 1) Le VHB et le VHD sont transmis conjointement. 2) Un porteur du VHB est surinfecté par le VHD.
  • 8. Claude EUGÈNE Deux types d'infection Delta (2/2) a) Co-infection => Hépatite aiguë - Modérée, sévère, voire fulminante - Élimination habituelle des 2 virus > 90% des cas b) Surinfection => Hépatite chronique - Très frèquente, > 80% des cas - Progression fréquente et rapide 1) vers la cirrhose et le CHC 2) Attention: réplication virale D souvent forte et inhibition la réplication virale B .............................................................................................................................................................................................................. 1) Progression vers la cirrhose plus rapide qu'en cas d'infection virale B isolée: 2 à 6 ans. 50% à 70% de cirrhoses 5 à 10 ans après le diagnostic 2) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 8
  • 9. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Pronostic La plus sévère des hépatites virales (1/2) Cirrhose Risque 3,8 fois plus élevé qu'en cas d'infection virale B isolée CHC (carcinome hépatocellulaire) Risque 1,28 fois plus élevé qu'en cas d'infection virale B isolée 9
  • 10. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Pronostic La plus sévère des hépatites virales (2/2) 1) Cirrhose Délai de survenue: 5 ans en moyenne CHC (carcinome hépatocellulaire) Délai de survenue: 10 ans en moyenne ........................................................................................................................................................................... 1) Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the global prevalence disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection. J Infect Dis 2020;221(10):1677-1687. (Accès libre sur internet). 10
  • 11. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Comment faire le diagnostic ? Tout porteur de l'Ag HBs doit avoir une serologie Delta 11
  • 12. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Quand suspecter particulièrement le VHD ? • Hépatite chronique B avec ADN du VHB faible, 
 voire indétectable 
 • Exacerbation d'une hépatite chronique B 
 • Hépatite aiguë B sévère ou fulminante ............................................................................................................................... 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet) 12
  • 13. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA 1) Faire le diagnostic ARN viral dans le sérum: PCR de l'ARN du VHD 
 2) Dépister une co-infection 
 Sérologies du VHC et du VIH ......................................................................................................................... 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet) 13
  • 14. Claude EUGÈNE Évaluer la fibrose 1) 14 Tests indirects Biopsie hépatique Tests sanguins (FIB-4 2) ...) et/ou Élastométrie (Fibroscan*...) 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) FIB-4. Calculable sur internet à partir d'âge, transaminases (amino-transferases): ASAT (SGOT), ALAT (SGPT), plaquettes. 3) Takyar V, Surana P, Kleiner DE et al. Non-invasive markers for staging fibrosis in chronic Delta hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2017;45(1):127-138. (Accès libre sur internet). 4) Si le résultat est susceptible de modifier la prise en charge du patient. Utiles en 1ère ligne Moins performants que pour le VHB et le VHC 3) "Gold standard" 4) Invasif Onéreux Non concluants ?
  • 15. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement préventif Vaccination contre l'hépatite B 15
  • 16. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement : quels objectifs ? (2/2) Diminuer la réplication virale, l'activité inflammatoire et/ou la progression de la fibrose vers la cirrhose et le CHC 1) Indiqué chez tout patient ayant un ARN du VHD ................................................................................................................................................. 1) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 16
  • 17. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Comment évaluer la réponse au traitement ? 1) 2) - Mono-infection par le VHB: suppression de l'ADN VHB 3) - Idéal (rarement atteint): perte de l'Ag HBs et séro-conversion anti-HBs - Diminution de l'ARN VHD > 2 log en fin de traitement - ARN VHD non détectable 24 semaines après l'arrêt du traitement 4) .................................................................................................................................................................................. 1) Yurdaydin C, Abbas Z, Buti M, et al. Treating hepatitis delta: the need for surrogate markers of treatment efficacy. J Hepatol 2019;70(5):1008-1015. (Accès libre sur internet). 2) Cornberg M, Lok AS-F, Terrault NA, et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B -report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72(3):539-557. (Accès libre sur internet). 3) Mais il faut se rappeler que le cccDNA hépatocytaire et l'ADN VHB intégré dans le génome peuvent être source d'Ag HBs. 4) Mais il doit s'agir d'une méthode sensible et on sait que la réapparition de l'ARN VHD lors du suivi à long terme est fréquente (environ 50% des cas). 17
  • 18. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement : quelle surveillance ? 1) a) Charge virale Delta et virale B - à 12 semaines et 24 semaines 2) de traitement - puis toutes les 24 semaines b) Fonction hépatique Car risque de décompensation en cas de maladie avancée ............................................................................................................................................................................. 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Il a été montré qu'avec le traitement par interféron la négativité de l'ARN VHD par PCR à 24 semaines de traitement était associée à la négativité de l'ARN VHD par PCR 24 semaines après l'arrêt du traitement. La négativité 24 semaines après l'arrêt du traitement, contrairement à l'hépatite C, n'exclut cependant pas les rechutes tardives. 18
  • 19. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement : quels médicaments ? 1) a) Interféron pegylé b) Analogues nucléos(t)idiques anti-VHB ? c) Nouveaux médicaments 2) Bulévirtide (Hepcludex* / Appelé Myrcludex dans des premières études) Lonafarnib Interféron lambda .......................................................................................................................................................................... 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 
 2) Leur mode d'action au niveau de l'hépatocyte est bien résumé sur une figure présente dans Sandmann L, Cornberg M. Experimental drugs for the treatment of hepatitis D. J Exp Pharmacol 2021;13:461-468. (Accès libre sur internet) . 19
  • 20. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement 1) 2) a) Interféron pegylé (1/3) - Interféron pegylé alpha (IFN PEG): approuvé pour le traitement du VHB, Également utilisé pour le traitement du VHD. - Mécanismes d'action Antiviral et immunomodulateur 
 - Grossesse contre-indiquée pendant le traitement 
 - Objectif Virémie VHD indétectable par 24 semaines après l'arrêt du traitement "Réponse virologique prolongée", comme pour le traitement de l'hépatite C, mais dans le cas du VHD les rechutes tardives sont fréquentes. 
 .................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitits D. J Hepatol 2021;74:1200-1211. (Accès libre sur internet). 20
  • 21. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement 1) 2) 3) a) Interféron pegylé (2/3) - Durée du traitement 48 semaines 3) (pas de bénéfice net à prolonger 96 semaines) - Effets secondaires Nombreux et fréquents 4). - Association aux analogues nucléotidiques 
 Pas de bénéfice net. ................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Sandmann L, Cornberg M. Experimental drugs for the treatment of hepatitis D. J Exp Pharmacol 2021;13:461-468. (Accès libre sur internet). 3) European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 4) Syndrome grippal, asthénie, irritabilité, dépression (10%), amaigrissement, perte de cheveux, dysthyroïdie. 
 21
  • 22. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement a) Interféron pegylé (3/3) - Efficacité a) " modeste" 20% à 25%" 1) . 23 à 48 % à la fin du traitement. 
 . 24 semaines après la fin du traitement, environ 25% . Mais lors du suivi au long cours environ 50% d'entre eux auront une rechute VHD 2) 3) => Surveiller l'ARN VHD tant que l'Ag HBs est présent (à long terme, perte de l'Ag HBs chez environ 10% des sujets traités par IFN PEG: "marqueur fin infection VHD") 3) b) Cependant: suppression ou baisse ARN VHD => bénéfice clinique à long terme dans plusieurs études 2) .................................................................................................................................................................................................................................................................. 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Sandmann L, Cornberg M. Experimental drugs for the treatment of hepatitis D. J Exp Pharmacol 2021;13:461-468. (Accès libre sur internet). 3) European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 22
  • 23. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement b) Analogues nucléos(t)idiques ? 1) 2) - Entécavir, Ténofovir... Inhibition de la synthèse de l'ADN du VHB - Pas d'action sur le VHD, - Le VHD est souvent le virus prédominant en cas de co-infection, 
 mais une fluctuation est possible. - Traitement par analogues recommandé si : . ADN VHB > 2000 UI/mL . Maladie hépatique décompensée (IFN PEG contre-indiqué) 2) .................................................................................................................................................................................................................. 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 23
  • 24. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement c) Nouveaux médicaments 4 nouvelles options, existantes ou à venir... 1) Bulévirtide (Hepcludex*, appelé Myrcludex dans les études préliminaires) - Inhibiteur d'entrée 
 - "Conditional approval" par l'EMA (European Medicine Agency) en juillet 2020 
 - Prescription hospitalière 2) Lonafarnib Inhibiteur de la farnésyl transférase, interfère avec l'assemblage du VHD 3) Polymères d'acides nucléiques 
 Inhibent l'assemblage et la sécrétion du VHB. 4) Interféron lamda 
 Antiviral et immuno-modulateur 24
  • 25. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement c) Nouveaux médicaments 1) Bulévirtide (Hepcludex*) Ex Myrcludex (1/3) 1) 2) Conditions hospitalières de prescription, voir plus loin - Mécanisme d'action . Bloque l'entrée du VHB et du VHD au niveau du récepteur NTCP de l'hépatocyte 
 (récepteur au polypeptide co-transporteur de taurocholate de sodium, récepteur pour les sels biliaires) - Effets secondaires . Bien toléré. . Le blocage du récepteur NTCP augmente les sels biliaires sanguins, sans grande conséquence clinique. 
 . L'Hepcludex* fait l'objet d'une surveillance particulière. - Précautions . Ne pas associer aux médicaments suivants (risque accru d'effets indésirables): Ciclosporine, ézétimibe, irbésartan, ritonavir sulfasalazine .............................................................................................................................................................................................................. 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Sandmann L, Cornberg M. Experimental drugs for the treatment of hepatitis D. J Exp Pharmacol 2021;13:461-468. (Accès libre sur internet) 25
  • 26. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement c) Nouveaux médicaments 1) Bulévirtide (Hepcludex*) Ex Myrcludex (2/3) 1) 2) Patients infectés par le VHD depuis > 6 mois, anti-VHD (+), ARN du VHD (+), concertation multi-disciplinaire. . Distribué à l'hôpital, conservé à - 20°, puis 3 mois au réfrigérateur, 2 mg en sous-cutané . AMM européenne conditionnelle, le 31 juillet 2020, 2 mg/24h en SC (sous-cutané) 
 (relai de l'ATU 3) de cohorte française de septembre 2019 à septembre 2020) Pour a) Cirrhoses compensées (Child-Pugh A) ou fibrose sévère (F3) évaluée par biopsie ou Fibroscan* 
 b) Fibrose de grade 2 associée à une cytolyse persistante (transaminases ALAT > 2 N) depuis > 6 mois 
 . L' HAS 4) recommande l'association à un analogue nucléos(t)idique, car risque de réactivation du VHB 
 . Peut aussi être associé à l'IFN-PEG, sauf contre-indications (intolérance à l'IFN, cirrhose décompensée). . Durée optimale non définie. Poursuivre tant qu'un bénéfice clinique est observé. 
 (Interrompre si séroconversion HBs prolongée (6 mois), rarement, ou perte, de réponse biologique). ...................................................................................................................................................................................................................................................... 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Sandmann L, Cornberg M. Experimental drugs for the treatment of hepatitis D. J Exp Pharmacol 2021;13:461-468. (Accès libre sur internet). 3) ATU = Autorisation Temporaire d'Utilisation. 4) HAS =Haute Autorité de Santé. 26
  • 27. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement c) Nouveaux médicaments 1) Bulévirtide (Hepcludex*) Ex Myrcludex (3/3) 1) 2) - Quels résultats ? 1) 2) . Les meilleurs résultats ont été notés avec l'association bulévertide 2 mg/j + IFN PEG: => Baisse ARN VHD: 4,81 log en fin de traitement, 4,04 log 24 semaines après arrêt => ARN VHD indétectable et ALAT = N: environ 50% des cas 
 => Baisse Ag HBs quantitatif > 1 log: 40% des cas ........................................................................................................................... 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Sandmann L, Cornberg M. Experimental drugs for the treatment of hepatitis D. J Exp Pharmacol 2021;13:461-468. (Accès libre sur internet, les résultats des études de phase II sont détaillés). 27
  • 28. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement c) Nouveaux médicaments 2) Lonafarnib (1/2) 1) 2) - Mécanisme d'action . Inhibiteur de la farnésyl transférase, empêche la prénylation de l'Ag HD-L => interfère avec l'assemblage du VHD - Molécule déjà utilisée en oncologie et pour le traitement de la progeria (Zokinvy*) 
 . Recul d'emploi le plus long > 10 ans. . Généralement bien toléré. 
 . Effets secondaires digestifs, diarrhée, nausées corrigés par anti-diarrhéiques et anti-émétiques - 1er et seul médicament oral en développement pour le traitement du VHD 
 . Mais un effet synergique de l'association à l'IFN PEG a été suggéré (étude de phase 2) (Cf diapo suivante) ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Sandmann L, Cornberg M. Experimental drugs for the treatment of hepatitis D. J Exp Pharmacol 2021;13:461-468. (Accès libre sur internet). 28
  • 29. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement c) Nouveaux médicaments 2) Lonafarnib (2/2) 1) 2) - Association au Ritonavir (RTV) . Inhibe son métabolisme, augmente la concentration dans le foie. 
 . Permet de diminuer la posologie et donc les effets secondaires (troubles digestifs. - Études préliminaires (détaillées in réf. 2) encourageantes . Lonafarnib en monothérapie . Lonafarnib + ritonavir 
 (Traitement oral) Lonafarnib 50 mg X 2 + ritonavir => baisse ARN VHD: 6 cas sur 12. . Lonafarnib + IFN PEG . Lonafarnib + ritonavir + IFN PEG (triple thérapie) => Baisse de l'ARN VHD > 2 log chez 8 sur 9 patients. - Étude de phase 3 en cours, de même qu'une étude avec l'interféron lambda. ........................................................................................................................................................................................................................................ 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Sandmann L, Cornberg M. Experimental drugs for the treatment of hepatitis D. J Exp Pharmacol 2021;13:461-468. (Accès libre sur internet). 29
  • 30. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement c) Nouveaux médicaments 3) Polymères d'acides nucléiques (1/2) Ils inhibent l'assemblage et la sécrétion du VHB. 
 Administration hebdomadaire par voie IV, voie SC envisagée. Résultats des études (1/2) Étude REP 401: REP 2139 ou REP 2165 + IFN PEG + ténofovir 1) => taux élevé, bien supérieur à celui observé sous IFN PEG + nucléos(t)ides 2), de perte (voire de 
 séroconversion anti-HBs) de l'Ag HBs (environ 50% des cas) => négativation de l'ARN VHD ................................................................................................................................................................................................................... 1) Bazinet M, Pantea V, Placinta G et al. Safety and efficacy of 48 weeks REP 2139 or REP 2165, tenofovir disoproxil, and and pegylated interferon alfa-2a in patients with chronic HBV infection naIve to nucleos(t)ide therapy. Gastroenterology 2020;158:2180-2194 (Accès libre sur internet). 2) Durantel D, Asselah T. Nucelic acid polymers are effective in targeting hepatitis B surface antigen, but more trials are needed. Gastroenterology 2020;158:2051-2053 (Éditorial, accès libre sur internet). 30
  • 31. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement c) Nouveaux médicaments 3) Polymères d'acides nucléiques (2/2) Résultats des études (suite) Étude REP 301-LTF (REP 301 + IFN PEG), suivi de 3,5 ans 1) - Définitions (rappels): . VHB, Contrôle virologique => ADN VHB < 2000 UI/mL, ALAT 2) = N (normale) . VHB, Cure fonctionnelle => ADN VHB non détectable, Ag HBs < 0,05 UI/mL, ALAT = N, 
 séroconversion HBs . VHD, Cure fonctionnelle => ARN VHD non détectable, ALAT = N 
 - Résultats: . Pas de problèmes d'effets secondaires 
 . Taux "élevés" et durables de: a) cure fonctionnelle VHD, contrôle virologique, b) cure fonctionnelle VHB .................................................................................................................................................................................................................................... 1) Bazinet M, Pantea V, Cebotarescu V et al. Persistent control of hepatitis B virus and hepatitis delta virus infection following REP 2139-Ca and pegylated interferon therapy in chronic hepatitis B virus/hepatitis delta virus coinfection. Hepatol Com 2021;5(2):189-202. 2) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT) 31
  • 32. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Traitement c) Nouveaux médicaments 4) Interféron lambda 1) 2) Études en Cours... - Moins d'effets secondaires extra-hépatiques que l'interféron alpha. - Poussées de transaminases et bilirubine sous traitement. - Étude phase 2. Doses de 120 à 180 mcg/semaine. . À 24 semaines sous traitement => Baisse charge virale VHD > 2 log, 50% des cas, => Non quantifiable: 40 % des cas 
 . À 24 semaines post traitement d'IFN-PEG lambda 180 mcg en monothérapie: 36% de réponse virologique 2) - Étude de phase 3, en monothérapie, en cours. - Étude INF-PEG lambda + lonafarnib x 24 semaines ............................................................................................................................................................................................................................... 1) Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). 2) Etzion O, Hamid SS, Lurie Y et al. End of study results from LIMT HDV study: 36% durable virologic response at 24 weeks post-treatment with pegylated interferon lambda monotherapy in patients with chronic delta hepatitis virus infection. J Hepatol 2019;70(1):e32 (Accès libre sur internet). 32
  • 33. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Conclusions (1/2) - 5% des porteurs de l'Ag HBs sont co-infectés par le VHD - Pronostic sévère: beaucoup de cirrhoses, de défaillance hépatique et de carcinome hépatocellulaire en 5 à 10 ans. 33
  • 34. Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Conclusions (2/2) - Dépister le VHD chez tout porteur de l'Ag HBs - La vaccination contre le VHB est le traitement préventif - Traitement à visée curative . L'IFN-PEG reste utile . De nouveaux traitements sont disponibles en milieu hospitalier 
 Le 1er a avoir eu une AMM est le bulévirtide (Hepcludex*) en sous-cutané. . D'autres molécules sont à l'étude, avec des résultats préliminaires encourageants. 34
  • 35. Claude EUGÈNE Références (1/2) (Choisies en fonction de leur intérêt scientifique, didactique et de leur facilité d'accès) - Asselah T. Hépatite delta: état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques. POST'U 2021:97-103. (Accès libre sur internet). - Urban S, Neumann-Haefelin C, Lampertico P. Hepatitis D virus in 2021: virology, immunology and new treatment approaches for a difficult-to-treat disease. Gut, 2021;70:1782-1794. (Accès libre sur internet). - Sandmann L, Cornberg M. Experimental drugs for the treatment of hepatitis D. J Exp Pharmacol 2021;13:461-468. (Accès libre sur internet) - Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitits D. J Hepatol 2021;74:1200-1211. (Accès libre sur internet). - Bazinet M, Pantea V, Placinta G et al. Safety and efficacy of 48 weeks REP 2139 or REP 2165, tenofovir disoproxil, and and pegylated interferon alfa-2a in patients with chronic HBV infection naIve to nucleos(t)ide therapy. Gastroenterology 2020;158:2180-2194 (Accès libre sur internet). - Yurdaydin C, Abbas Z, Buti M et al. Treating hepatitis delta: the need for surrogate markers of treatment efficacy. J Hepatol 2019;70:1008-1015. (Accès libre sur internet). 35
  • 36. Claude EUGÈNE Références (2/2) (Choisies en fonction de leur intérêt scientifique, didactique et de leur facilité d'accès) - Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the global prevalence disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection. J Infect Dis 2020;221(10):1677-1687. (Accès libre sur internet). - Cornberg M, Lok AS-F, Terrault NA, et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B -report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72(3):539-557. (Accès libre sur internet). - Yurdaydin C, Abbas Z, Buti M, et al. Treating hepatitis delta: the need for surrogate markers of treatment efficacy. J Hepatol 2019;70(5):1008-1015. (Accès libre sur internet). - Etzion O, Hamid SS, Lurie Y et al. End of study results from LIMT HDV study: 36% durable virologic response at 24 weeks post-treatment with pegylated interferon lambda monotherapy in patients with chronic delta hepatitis virus infection. J Hepatol 2019;70(1):e32 (Accès libre sur internet). - Takyar V, Surana P, Kleiner DE et al. Non-invasive markers for staging fibrosis in chronic Delta hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2017;45(1):127-138. (Accès libre sur internet). - European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 36