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Hepatite Delta (signes, diagnostic, traitement)

Claude EUGENE
Claude EUGENE
Claude EUGENEMédecin hépatologie gastroentérologie à Hépatologie Gastroentérologie

Hepatite virale Delta (Epidémiologie, signes, diagnostic, pronostic, traitement: interféron (Pegasys) et autres molécules, présentes (tenofovir / VIREAD) et à venir (lonafarnib / SARASAR; myrcludex B).

Hepatite Delta (signes, diagnostic, traitement)

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HÉPATITE DELTA
.
Claude EUGÈNE 1
HÉPATITE DELTA
Transmission / Épidémiologie
Virus Delta (VHD) = virus à ARN nécessitant le virus B (VHB) pour répliquer 1)
Infection simultanée avec le VHB (co-infection) ou après le VHB (sur-infection)
Transmission percutanée ou sexuelle

(par le sang ou un autre fluide d’une personne infectée)
Transmission mère-enfant rare
15 millions de personnes infectées dans le monde 2)
La forme la plus grave d’hépatite virale
Prévention : vaccination contre le virus B 3)
……………………………………………………………..…..…………………………………………………….………………………………..
1) Ce virus (découvert en 1977) a besoin de l’enveloppe du virus B (Ag HBs) pour former des particules virales.
Il existe huit génotypes de répartition géographique et de pathogénicité différentes. Le génotype 1 est le plus fréquent en Amérique

du nord et en Europe.
2) Environ 5% des sujets Ag HBs (+) sont co-infectés par le VHD; 15-20 millions parmi les 240 millions de

porteurs chroniques du VHB.
Prévalence élevée (jusqu’à > 20%) : bassin méditerranéen, Moyen orient, Iran, Pakistan, Asie centrale et du nord,

Japon, Taiwan, Afrique centrale et de l’ouest, région amazonienne (Brésil, Pérou) et îles du Pacifique.

. Europe : Roumanie : 25%. En Allemagne 75% des sujets VHD (+) proviennent de Turquie ou d’Europe de l’est.

Europe et Amérique du nord prévalence de 3-8%; rôle fréquent de la toxicomanie. 

USA : jusqu’à 50% des toxicomanes Ag HBs (+) sont aussi VHD (+)
3) En Italie, diminution grâce à la vaccination, d’une prévalence de 25% en 1983 à 9% en 2014.
Claude EUGÈNE 2
HÉPATITE DELTA
Plusieurs aspects cliniques
Co-infection
- Tableau classique d’hépatite modérée
- Hépatite sévère
- Hépatite fulminante

=> Progression vers cirrhose : 20%
anti-VHD (+), IgM anti-HBc (+)
Sur-infection


- Exacerbation d’une hépatite B latente

- Aggravation d’une hépatite B chronique

- Tableau d’hépatite aiguë
=> Progression vers cirrhose : 70% en 5 à 10 ans 1)
anti-VHD (+), IgM anti-HBc (-)
………………………………………………………………………………….……………………………………………………………………
1) L’incidence de la cirrhose est multipliée par 3 en cas d’infection virale Delta par rapport à la mono-infection
virale B. L’augmentation de l’incidence du carcinome hépato-cellulaire est controversée.
Claude EUGÈNE 3
HÉPATITE DELTA
Qui dépister ?
Dépister l’Ag HBs chez les patients à risque 1)
En particulier :
Toxicomanie
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Transfusion / Dialyse
Travail dans la santé
Tout porteur de l’Ag HBs doit avoir un dépistage du VHD 2)
…………………………………….…………………………………………
1) La majorité des patients Ag HBs (+) et anti-VHD (+) sont Ag HBe (-) et anti-HBe (+)

Peut s’expliquer en partie par le rôle inhibiteur sur la réplication virale B du VHD.
2) A répéter chez un porteur de l’Ag HBs en cas d’aggravation clinique….
Claude EUGÈNE 4
HÉPATITE DELTA
Comment dépister ?
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Détectable transitoirement dans le sérum
Ac Delta 

IgM et IgG
Habituellement le 1er test
Parfois faussement (-)
ARN Delta (charge virale)
PCR non réalisable partout
Confirme la réplication virale Delta
Claude EUGÈNE 5
HÉPATITE DELTA
.
Claude EUGÈNE 6
Co-infection ou Sur-infection ?
CO-INFECTION SUR-INFECTION
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Hepatite Delta (signes, diagnostic, traitement)

  • 2. HÉPATITE DELTA Transmission / Épidémiologie Virus Delta (VHD) = virus à ARN nécessitant le virus B (VHB) pour répliquer 1) Infection simultanée avec le VHB (co-infection) ou après le VHB (sur-infection) Transmission percutanée ou sexuelle
 (par le sang ou un autre fluide d’une personne infectée) Transmission mère-enfant rare 15 millions de personnes infectées dans le monde 2) La forme la plus grave d’hépatite virale Prévention : vaccination contre le virus B 3) ……………………………………………………………..…..…………………………………………………….……………………………….. 1) Ce virus (découvert en 1977) a besoin de l’enveloppe du virus B (Ag HBs) pour former des particules virales. Il existe huit génotypes de répartition géographique et de pathogénicité différentes. Le génotype 1 est le plus fréquent en Amérique
 du nord et en Europe. 2) Environ 5% des sujets Ag HBs (+) sont co-infectés par le VHD; 15-20 millions parmi les 240 millions de
 porteurs chroniques du VHB. Prévalence élevée (jusqu’à > 20%) : bassin méditerranéen, Moyen orient, Iran, Pakistan, Asie centrale et du nord,
 Japon, Taiwan, Afrique centrale et de l’ouest, région amazonienne (Brésil, Pérou) et îles du Pacifique.
 . Europe : Roumanie : 25%. En Allemagne 75% des sujets VHD (+) proviennent de Turquie ou d’Europe de l’est.
 Europe et Amérique du nord prévalence de 3-8%; rôle fréquent de la toxicomanie. 
 USA : jusqu’à 50% des toxicomanes Ag HBs (+) sont aussi VHD (+) 3) En Italie, diminution grâce à la vaccination, d’une prévalence de 25% en 1983 à 9% en 2014. Claude EUGÈNE 2
  • 3. HÉPATITE DELTA Plusieurs aspects cliniques Co-infection - Tableau classique d’hépatite modérée - Hépatite sévère - Hépatite fulminante
 => Progression vers cirrhose : 20% anti-VHD (+), IgM anti-HBc (+) Sur-infection 
 - Exacerbation d’une hépatite B latente
 - Aggravation d’une hépatite B chronique
 - Tableau d’hépatite aiguë => Progression vers cirrhose : 70% en 5 à 10 ans 1) anti-VHD (+), IgM anti-HBc (-) ………………………………………………………………………………….…………………………………………………………………… 1) L’incidence de la cirrhose est multipliée par 3 en cas d’infection virale Delta par rapport à la mono-infection virale B. L’augmentation de l’incidence du carcinome hépato-cellulaire est controversée. Claude EUGÈNE 3
  • 4. HÉPATITE DELTA Qui dépister ? Dépister l’Ag HBs chez les patients à risque 1) En particulier : Toxicomanie Homosexuels masculins Sexualité à risques Transfusion / Dialyse Travail dans la santé Tout porteur de l’Ag HBs doit avoir un dépistage du VHD 2) …………………………………….………………………………………… 1) La majorité des patients Ag HBs (+) et anti-VHD (+) sont Ag HBe (-) et anti-HBe (+)
 Peut s’expliquer en partie par le rôle inhibiteur sur la réplication virale B du VHD. 2) A répéter chez un porteur de l’Ag HBs en cas d’aggravation clinique…. Claude EUGÈNE 4
  • 5. HÉPATITE DELTA Comment dépister ? Ag Delta ? Détectable transitoirement dans le sérum Ac Delta 
 IgM et IgG Habituellement le 1er test Parfois faussement (-) ARN Delta (charge virale) PCR non réalisable partout Confirme la réplication virale Delta Claude EUGÈNE 5
  • 6. HÉPATITE DELTA . Claude EUGÈNE 6 Co-infection ou Sur-infection ? CO-INFECTION SUR-INFECTION IgM anti-VHD puis IgG anti-VHD ARN du VHD : + (taux élevé) ARN du VHD : + IgM anti-HBc IgG anti-HBc
  • 7. HÉPATITE DELTA Quel pronostic ? (1/2) Hépatite virale chronique la plus sévère - Progression rapide vers la cirrhose - Forte incidence des décompensations et du CHC 1) ……………………………………………………..…………. 1) Carcinome hépato-cellulaire Claude EUGÈNE 7
  • 8. HÉPATITE DELTA Quel pronostic ? (2/2) Facteurs péjoratifs 1) - Age > 40 ans - Sexe masculin - Plaquettes basses - Bilirubine élevée - INR élevé - Origine : Méditerranée du sud-est ………………………………………………………………….…………. 1) Risques de cirrhose décompensée, carcinome hépato-cellulaire, décès ou 
 transplantation, un score a été mis au point (pour des caucasiens ayant un génotype
 1) avec 3 niveaux de risque et d’urgence thérapeutique (Calle Serrano et al. 2014) Hepatitis Delta Calculator (internet) Claude EUGÈNE 8
  • 9. HÉPATITE DELTA Quel traitement ? (1/3) Que viser ? ARN du VHD (-) 6 mois après l’arrêt du traitement 1) Clearance de l’Ag HBs Avec quelle molécule ? IFN pegylé 2) 3) 4) Autre ? (cf diapo suivante) …………………………………………………………..………………..…………. 1) Ne met cependant pas à l’abri d’une rechute tardive. Rechute VHD possible tant que l’Ag HBs reste (+) : > 50%. Nécessité d’une surveillance prolongée tant que l’Ag HBs est présent. 2) 1 injection hebdomadaire d’IFN alpha pegylé x 12 mois à 48 semaines (EASL 2017).
 Réponse soutenue (à 6 mois) = 25-30%. Mais taux de rechute élevé : > 50% 3) En cas de réplication forte du VHB (> 2000 UI/ml à plusieurs reprises): traitement recommandé par un analogue nucléos(t)idique à haute barrière de résistance : tenofovir (Viread*) ou entecavir (Baraclude*); à envisager aussi en cas de réplication résiduelle au cour d’une maladie hépatique avancée (EASL 2017). Mais au cours de l’hépatite Delta la réplication virale B est généralement faible (Taux d’ADN viral B faibles ou négatifs). 4) Le traitement par IFN alpha améliore le pronostic de l’hépatite Delta (Wranke Hepatology 2017) Claude EUGÈNE 9
  • 10. HÉPATITE DELTA . Claude EUGÈNE 10 Quel traitement ? (2/3) 1) Futures nouvelles molécules ? (éventuellement en association) Molécule Voie Cible Mécanisme Entreprise Lonafarnib 2 (SARASAR*) +/- ritonavir orale Farnesyl transferase (prenylation) Inhibitionl assemblage MSD Eiger Bio Nucleic acid polymers (REP2139Ca) IV HBs Ag ? Inhibition relargage VHD ? Replicor Myrcludex B 2 +/- IFN PEG SC NTCP (Na taurocholate cotransporteur polypeptide) Inhibition entrée VHB et VHD => hépatocyte Myr GmbH 1) D’après Lempp et al. Viruses 2017 2) Statut de drogue orpheline par l’EMA (European Medicines Agency) et « Fast Track Status» par la FDA (Federal Drug Agency)
  • 11. HÉPATITE DELTA Quel traitement ? (3/3) Transplantation hépatique (TH) Maladie hépatique décompensée
 (pas d’interféron) Récidive virale après TH : plus faible que chez le mono- infecté B Bon pronostic
 (sous couvert d’un traitement à long terme par anti-HBs et administration d’inhibiteur de la polymérase du VHB) Claude EUGÈNE 11
  • 12. RÉFERENCES Lempp FA, Urban S. Hepatitis Delta virus: replication strategy and upcoming therapeutic options for a neglected human pathogen. Viruses 2017;9:172:1-19. doi:10.3390/v9070172 Lampertico P, Agarwal K, Berg T et al. EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67:370-398. Wranke A, Serrano BC, Heidrich B et al. Antiviral treatment and liver-related complications in hepatitis delta. Hepatology 2017;65:414-425. Rizzetto M, Niro GA. Myrcludex B, a novel therapy for chronic hepatitis D ? J Hepatol 2016;65:465-466. Calle Serrano B, Grosshenig A, Homs M et al. Development and evaluation of a Baseline-Event- Anticipation score for hepatitis delta. Journal of Viral Hepatitis 2014;21,e154-e163. doi:10.1111/jvh. 12251 Claude EUGÈNE 12