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Maladies de la ferroportine (hémochromatoses 4A et 4B) : signes, diagnostic, traitement.

Maladies de la ferroportine (hémochromatoses 4A et 4B). Clinique, biologie (ferritine, saturation de la transferrine), imagerie par résonance magnétique (IRM), génétique, traitement : saignées, déférasirox (EXJADE*).

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MALADIE DE LA FERROPORTINE
(MF)
Une hémochromatose différente…
Claude EUGÈNE 1
MALADIE DE LA FERROPORTINE
Plan
INTRODUCTION
(hyperferritinémie / hémochromatoses 1)
MALADIE DE LA FERROPORTINE
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1) Voir aussi mes topos Hyperferritinémie et Hémochromatose
MALADIE DE LA FERROPORTINE
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Deux catégories d’hémochromatoses
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Surcharge en fer secondaire à un manque en hepcidine

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Surcharge en rapport avec un défaut d’excrétion du fer

(surcharge plus mésenchymateuse (macrophages…) qu’hépatocytaire)
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Biologie (ferritinémie, saturation de la transferrine…)

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1) Surcharges acquises : apport oral ou surtout IV de fer, transfusions, dysérytrhopoïèse
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MALADIE DE LA FERROPORTINE
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2A
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(FPN)
1b
hétérozygotie composite
C282Y/H63D
+ alcool,

syndrome métabolique,

autres mutations,

etc
2B

hepcidine
(HAMP)
1) A noter aussi : une anomalie génétique rare : l’Acéruloplasminémie héréditaire : surcharge en fer non HFE
2) Hémochromatoses 1,2,3 et 4B : excès de fer dans les cellules parenchymateuses (foie, pancréas, voire coeur)
en rapport avec un manque de production hépatique d’hepcidine (les 3 premières) et pour le type 4B, un défaut de
sensibilité à l’hepcidine, d’où excès d’absorption digestive du fer, libération excessive du fer (dégradation des
globules rouges, macrophages de la rate), augmentation de la saturation de la transferrine (> 45%) , excès de fer
libre, non lié à la transferrine, avidement capté par les cellules parenchymateuses (en particulier les hépatocytes,
mais aussi les cellules du coeur et du pancréas)
3) Gène SLC40A1
4) Anomalies de la ferroportine: 2 sous-types différents 4A (surcharge plutôt macrophagique) et 4B (surcharge
plutôt parenchymateuse). Type 4A : différentes des autres hémochromatoses car les mutations de la ferroportine
entraînent ici une diminution des capacités d’export du fer, avec une surcharge plutôt mésenchymateuse (les
macrophages, la rate, et aussi les cellules de Kupffer du foie).
MALADIE DE LA FERROPORTINE
La ferroportine : qu’est-ce que c’est ?
Deux propriétés :


1) protéine de l’excrétion du fer hors des cellules dans le sang
Cellules duodénales, macrophages (rate…), cellules de Kupffer, hépatocytes, (foie)
2) La ferroportine est régulée par l’hepcidine


Hepcidine : hormone produite par le foie, en réponse à l’inflammation et au fer,

contribue à la dégradation de la ferroportine.
……………………………………………………………………………………………………………
• La perte de la fonction exportatrice de la ferroportine (forme fréquente, 4A) entraîne une
accumulation de fer prédominant dans les macrophages, les cellules de Kupffer, la rate
(plus que le foie) et s’accompagne d’une forte augmentation de la ferritinémie et d’une
saturation de la transferrine normale ou basse (jusqu’à un stade tardif).
• La perte de la sensibilité à l’hepcidine (forme la plus rare, 4B) ressemble aux
hémochroamtoses classiques, hepcidino-déficientes (HFE 1, 2, 3).


Claude EUGÈNE 5
MALADIE DE LA FERROPORTINE (MF)
Diagnostic 1)
Claude EUGÈNE 6
Hyperferritinémie
Eliminer : alcool, inflammation, syndrome métabolique (++)
Saturation de la transferrine
Elevée Normale ou basse (+ surcharge en fer 2,3 )
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HFE et non HFE
(dont MF 4B)
Séquencer gène
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Mutation DMT-1? Acéruloplasminémie ?
1) D’après Pietrangello Clin Liver Dis 2014.
2) Surcharge en fer détectée par l’IRM ou la biopsie du foie
3) A côté des hémochromatoses 1,2,3, 4A et 4B, il existe d’autres causes génétiques, rares, de
surcharge : atransferrinémie héréditaire, mutations du gène DMT1 (divalent metal transporteur),
acéruloplasminémie héréditaire (anémie, hyposidérémie, saturation de la transferrine basse;
surcharge cérébrale en fer)

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  • 3. MALADIE DE LA FERROPORTINE Introduction Hémochromatoses : Maladies génétiques avec surcharge en fer 1)
 Deux catégories d’hémochromatoses A) Types 1 (HFE-1), 2, 3 et 4B Surcharge en fer secondaire à un manque en hepcidine
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 (surcharge plus mésenchymateuse (macrophages…) qu’hépatocytaire) Diagnostic non invasif : Clinique Biologie (ferritinémie, saturation de la transferrine…)
 Imagerie (IRM) Génétique ……………………………………………………………………………………………………….. 1) Surcharges acquises : apport oral ou surtout IV de fer, transfusions, dysérytrhopoïèse (thalassemia intermedia, myelodysplasies…) Claude EUGÈNE 3
  • 4. MALADIE DE LA FERROPORTINE Quelle place au sein des hémochromatoses ? 1) 2) Claude EUGÈNE 4 Type 1 (liée à HFE) +++ Type 2 < 30 ans Type 3 adulte et < 30 ans, rare Types 4A et 4B 2) 3) 4) 1a homozygotie C282Y/C282Y 2A hémojuvéline (HFE2, HJV) récepteur 2 de la transferrine (TFR2) ferroportine (FPN) 1b hétérozygotie composite C282Y/H63D + alcool,
 syndrome métabolique,
 autres mutations,
 etc 2B
 hepcidine (HAMP) 1) A noter aussi : une anomalie génétique rare : l’Acéruloplasminémie héréditaire : surcharge en fer non HFE 2) Hémochromatoses 1,2,3 et 4B : excès de fer dans les cellules parenchymateuses (foie, pancréas, voire coeur) en rapport avec un manque de production hépatique d’hepcidine (les 3 premières) et pour le type 4B, un défaut de sensibilité à l’hepcidine, d’où excès d’absorption digestive du fer, libération excessive du fer (dégradation des globules rouges, macrophages de la rate), augmentation de la saturation de la transferrine (> 45%) , excès de fer libre, non lié à la transferrine, avidement capté par les cellules parenchymateuses (en particulier les hépatocytes, mais aussi les cellules du coeur et du pancréas) 3) Gène SLC40A1 4) Anomalies de la ferroportine: 2 sous-types différents 4A (surcharge plutôt macrophagique) et 4B (surcharge plutôt parenchymateuse). Type 4A : différentes des autres hémochromatoses car les mutations de la ferroportine entraînent ici une diminution des capacités d’export du fer, avec une surcharge plutôt mésenchymateuse (les macrophages, la rate, et aussi les cellules de Kupffer du foie).
  • 5. MALADIE DE LA FERROPORTINE La ferroportine : qu’est-ce que c’est ? Deux propriétés : 
 1) protéine de l’excrétion du fer hors des cellules dans le sang Cellules duodénales, macrophages (rate…), cellules de Kupffer, hépatocytes, (foie) 2) La ferroportine est régulée par l’hepcidine 
 Hepcidine : hormone produite par le foie, en réponse à l’inflammation et au fer,
 contribue à la dégradation de la ferroportine. …………………………………………………………………………………………………………… • La perte de la fonction exportatrice de la ferroportine (forme fréquente, 4A) entraîne une accumulation de fer prédominant dans les macrophages, les cellules de Kupffer, la rate (plus que le foie) et s’accompagne d’une forte augmentation de la ferritinémie et d’une saturation de la transferrine normale ou basse (jusqu’à un stade tardif). • La perte de la sensibilité à l’hepcidine (forme la plus rare, 4B) ressemble aux hémochroamtoses classiques, hepcidino-déficientes (HFE 1, 2, 3). 
 Claude EUGÈNE 5
  • 6. MALADIE DE LA FERROPORTINE (MF) Diagnostic 1) Claude EUGÈNE 6 Hyperferritinémie Eliminer : alcool, inflammation, syndrome métabolique (++) Saturation de la transferrine Elevée Normale ou basse (+ surcharge en fer 2,3 ) Bilan hémochromatose Surcharge rate > foie
 (IRM ou biopsie) Maladie de la ferroportine ? (MF 4A) Anémie sévère Anémie Signes neurologiques HFE et non HFE (dont MF 4B) Séquencer gène Atransferrinémie ? Mutation DMT-1? Acéruloplasminémie ? 1) D’après Pietrangello Clin Liver Dis 2014. 2) Surcharge en fer détectée par l’IRM ou la biopsie du foie 3) A côté des hémochromatoses 1,2,3, 4A et 4B, il existe d’autres causes génétiques, rares, de surcharge : atransferrinémie héréditaire, mutations du gène DMT1 (divalent metal transporteur), acéruloplasminémie héréditaire (anémie, hyposidérémie, saturation de la transferrine basse; surcharge cérébrale en fer)
  • 7. MALADIE DE LA FERROPORTINE Cela commence souvent par une hyperferritinémie … Normales 
 => Femme : 200 ng/ml (avant ménopause 30 ng / après 90 ng) => Homme : 300 ng/ml Augmentations de la ferritinémie 1) Surcharges (hémochromatoses… finalement rares…) (Cf plus bas) 2) Inflammation (VS, CRP) 3) Syndrome métabolique 1) +++ 4) Lyse cellulaire
 - Hépatite : ALAT
 - Hémolyse : NFS, réticulocytes
 - Muscle : CPK, aldolase 5) Alcool
 Parfois très élevée (1500…), fluctuante 6) Diverses 2) ……………………….………………………………..……………………………………………………………… 1) Surpoids, HTA, dyslipidémie (triglycérides augmentés, baisse du HDL cholestérol), diabète de type II. La ferritine est souvent entre 600 et 1200 ng/ml. 2) Excès d’apport. Syndrome d’activation macrophagique. Syndrome hyperferritinémie héréditaire +/- cataracte (pas de surcharge en fer). Maladie de Gaucher (pas de surcharge en fer) Claude EUGÈNE 7
  • 8. MALADIE DE LA FERROPORTINE (MF) Diagnostic (Synthèse) 
 Ferritinémie augmentée Fortement 1)
 
 MF4A : Saturation de la transferrine normale ou basse 2) 
 
 Surcharge en fer Évaluée de façon non invasive (sans biopsie du foie) par l’imagerie : IRM 3) Mutation du gène ………………………..………………………….……………………………………………….…………………. 1) Au cours de la maladie de la ferroportine 4A l’augmentation de la ferritinémie est forte, mais contrairement aux autres hémochromatoses, cela ne traduit pas une forte surcharge parenchymateuse (hépatocytaire) 2) Deux maladies avec surcharge en fer et saturation de la transferrine normale ou basse : MF et acéruloplasminémie héréditaire. 3) L’IRM (imagerie par résonance magnétique) permet d’évaluer la surcharge hépatique en fer. Dans le cas de la maladie de la ferroportine, la surcharge splénique es plus forte que la surcharge hépatique (on dit que la rate est noire et que le foie est gris). En revanche, un foie « noir » et une rate « blanche » orientent vers une surcharge parenchymateuse en fer par « insuffisance » de l’hepcidine (hémochromatoses de type 1, 2, 3, et 4B) Claude EUGÈNE 8
  • 9. MALADIE(S) DE LA FERROPORTINE Un gène en cause, deux maladies … 
 SLC40A1 (chromosome 2q32) 1) 
 1) mutation hétérozygote fréquente (hémochromatose 4A)
 
 La plus fréquente Surcharge en fer mésenchymateuse > parenchymateuse
 (système réticulo-endothélial: macrophages, cellules de Kupffer > hépatocytes)
 
 2) autre mutation (hémochromatose 4B) Plus rare Surcharge à prédominance parenchymateuse (hépatocytaire)
 (comme les hémochromatoses classiques, HFE 1 et 2, 3) ………………………………………………………………….………………..………………………… 1) Transmission autosomique dominante , 
 à la différence des autres hémochromatoses, HFE et non-HFE Claude EUGÈNE 9
  • 10. MALADIE(S) DE LA FERROPORTINE Maladie de la ferroportine 4A (1/2) (Forme « classique ») 
 Famille Transmission autosomique dominante 1) : fréquence d’autres cas d’hyper-ferritinémie
 Biologie
 Hyperferritinémie franche (> 1500, parfois > 3000 ng/ml)
 Saturation de la transferrine normale ou plus souvent abaissée (CRP = N) Clinique
 Signes d’hémochromatose = rares 2) Imagerie L’IRM 3) montre une surcharge hépatique en fer (> 3 N, N = < 40 mcmol/g),
 associée à une surcharge splénique encore plus nette
 (la rate est « noire » et le foie est « gris) ………………………………………………………………………………..…………………………………………………… 1) A la différence des autres hémochromatoses, HFE , et non-HFE 2) Sauf co-morbidité : alcool, syndrome métabolique…
 3) Imagerie par résonance magnétique
 Claude EUGÈNE 10
  • 11. MALADIE(S) DE LA FERROPORTINE Maladie de la ferroportine 4A (2/2) (Forme « classique ») Diagnostic différentiel - Syndrome métabolique 1)
 - Ferritine < 1000 ng/ml, saturation normale, CRP = N
 - IRM 2) : surcharge mixte, hépatique et splénique - Concentration hépatique en fer < 3 N (< 120 mcmol/g) Diagnostic génétique - Mutation du gène SLC40A1
 (hétérozygote; transmission dominante) Traitement - Saignées : tous les 15 jours (voire 30 j) pour éviter l’anémie
 - Parfois, recours à un chélateur oral du fer (déférasirox, Exjade*)
 - Ne pas viser un taux de ferritine aussi bas que dans les hémochromatoses hepcidino-dépendantes 
 (HFE-1, 2, 3, 4B) …………………………………………………………………………………………………………………………………..………………………… 1) Surpoids, hypertension artérielle, dyslipidémie (hyper-triglycéridémie, baisse du HDL cholestérol), diabète de type 2, 
 hyper-uricémie. 2) Imagerie par résonance magnétique Claude EUGÈNE 11
  • 12. MALADIE(S) DE LA FERROPORTINE Maladie de la ferroportine 4B (1/2) 
 Fréquence Plus rare que la maladie de la ferroportine 4A Biologie
 Hyperferritinémie variable Augmentation de la saturation de la transferrine 
 Clinique
 Signes d’hémochromatose possibles, tardifs Claude EUGÈNE 12
  • 13. MALADIE(S) DE LA FERROPORTINE Maladie de la ferroportine 4B (2/2) 
 Imagerie L’IRM 3) montre une surcharge hépatique et pas splénique
 (le foie est « noir ») Diagnostic différentiel Hémochromatoses, hepcidino-dédicientes
 > 30 ans : . HFE-1 « habituelle »
 (sujet caucasien, C282Y homozygote)
 . Hémochromatose de type 3
 (Mutations du gène du récepteur de la transferrine de type 2, rare)
 < 30 ans :
 . Hémochromatoses juvéniles « classiques », de type 2
 (mutations du gène de l’hémojuvéline (HJV) ou du gène de l’hepcidine (HAMP)
 . Hémochromatose de type 3 Traitement
 Comme pour les hémochromatoses hepcidino-déficientes :
 Saignées 1)
 ……..………………………………………………………………………………………………………….…………………………………………………….
 1) Traitement classique: a) induction 7 ml/kg (< 550 ml) hebdomadaire, b) entretien : 1 saignée tous les 2 à 4 mois; surveillance : pression artérielle, hémoglobine (Hb) > 11 g, pas de chute Hb > 2 g; efficacité : ferritinémie # 50 mcg/l. Claude EUGÈNE 13
  • 14. MALADIE DE LA FERROPORTINE Conclusions Quelques particularités … • Transmission est autosomique dominante
 Contrairement aux hémochromatoses HFE et non HFE • MF4A, surcharge surtout réticulo-endothéliale
 Macrophages, cellules de Kupffer plus que les hépatocytes
 En IRM la surcharge splénique est plus forte que la surcharge hépatique •MF4A, saturation de la transferrine est normale ou basse
 Contrairement aux hémochromatoses classiques) • Saignées parfois mal tolérées si trop rapprochées Claude EUGÈNE 14
  • 15. RÉFÉRENCES Brissot P, Cavey T, Ropert M et al. Genetic hemochromatosis: pathophysiology, diagnostic and therapeutic management. Presse Med 2017;46:e288-e295. Brissot P.(2016) Optimizing the diagnosis and the treatment of iron overload diseases. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology, 10:3,359-370, doi: 10.1586/17474124.2016.1119043 Brissot P, Loréal O. Iron metabolism and related genetic diseases: a cleared land, keeping mysteries. J Hepatol 2016;64:505-515. Brissot P. Surcharges en fer : mieux comprises, mieux prises en charge. Revue Prat 2015;65:1305-1311. Pietrangelo A The ferroportin disease Clin Liver Dis 2014;3:98-100 Camberlain E, Fatih N, Detivaud L et al. Ferroportine et pathologies du métabolisme du fer. Hépato-Gastro 2008;15:355-361. Claude EUGÈNE 15