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Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Le point en 2023
(Complète et actualise le topo publié en 2018)
1
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
PLAN
2
ABRÉVIATIONS
INTRODUCTION
TRANSMISSION
ÉPIDÉMIOLOGIE
DÉPISTAGE
BILAN INTIAL
ÉVALUATION DE LA FIBROSE
Non invasive
Biopsie du foie
FORMES CLINIQUES
Hépatite aiguë
Hépatite fulminante
Portage inactif
Hépatite chronique
CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE
SUIVI D'UN SUJET NON TRAITÉ
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TRAITEMENT
Introduction
Quels buts ?
Quelles indications ?
Avec quoi ?
Quels résultats ?
. Analogues
. Interféron pegylé
Quels effers secondaires ?
. Analogues
. Interféron pegylé
Suivre un patient sous analogues
Peut-on arrêter les analogues ?
Quels traitements du futur ?
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83
CAS PARTICULIERS
Réactivation virale
Cirrhose décompensée
Grossesse
Co-infection VHB-VIH
Co-infection VHB-Virus Delta
Malade dialysé
CONCLUSIONS
RÉFÉRENCES
88
89
93
95
98
100
108
110
113
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Principales abréviations *
Ac anti-HBc = Anticorps dirigé contre la capside du virus B.
Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB.
AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases
AFEF = Association Française d'étude du Foie
Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT).
CHC = Carcinome hépatocellulaire.
EASL = European Association for the Study of the Liver.
N = Limite supérieure de la normale.
VHB = Virus de l'hépatite B.
* Ces abréviations seront le plus souvent également explicitées sur chaque diapo.
3
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
INTRODUCTION
4
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Introduction générale (1/3)
Actuellement,
chez la majorité des patients,
la prise en charge de l'hépatite B,
est non invasive, sans biopsie hépatique. 1)
5
1) AFEF. Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
(coordinateur: V de Lédhingen). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de
l'hépatite B (coodinateur: V Leroy). Publié en juillet 2020. (Accès libre sur le site de l'AFEF).
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Introduction générale (2/3) 1)
- L'hépatite B est due à un virus à ADN au fort pouvoir de réplication.
- Les aspects cliniques sont très variables: pas symptômes, hépatite aiguë
voire fulminante, hépatite chronique, fibrose, cirrhose, carcinome
hépatocellulaire, manifestations extra-hépatiques.
- Chez l'adulte, l'évolution est généralement spontanément favorable grâce à
l'immunité adaptative. En revanche, en cas d'infection péri-natale l'évolution
se fait vers la chronicité dans 90% des cas.
6
1) Dusheiko N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo).
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Introduction générale (3/3) 1)
- Malgré l'existence d'un vaccin efficace depuis 4 décennies, on constate en 2019:
- 1,5 millions de nouvelles infections
- 820000 décès liés au virus B
- 296 millions d'infections chroniques
- Les traitements actuels (analogues nucléosid(t)iques au long cours ou interféron pégylé) entraînent une
virosuppression (perte del'ADN viral B), diminuent l'inflammation, la fibrose et la mortalité
liée au foie.
- Mais une cure fonctionnelle (perte de l'Ag HBs a)) est longue et difficile à obtenir, avec souvent
une réapparition de l'Ag HBs, en raison de la persistance du cccDNA b) viral dans le noyau des
hépatocytes. Si bien que des traitements prolongés sont souvent nécessaires.
a) Ag HBs = Antigène de surface du virus de l'hépatite B.
b) cccDNA = covalently closed circular DNA.
7
1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Référence complète en fin de topo).
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
TRANSMISSION
ÉPIDÉMIOLOGIE
DÉPISTAGE
8
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Transmission
- Sang
. Transfusion
. Toxicomanie, tatouage, piercing
. Matériel médical souillé
- Autres fluides corporels
. Sperme, sécrétions vaginales
Risque ++ chez les homosexuels masculins
- Transmission verticale
. Mère => Enfant
Pendant l'accouchement ou dans les semaines suivantes: risque élevé de passage la chronicité: # 90%
(Le risque de chronicité est également élevé si contamination dans l'enfance avant 6 ans: # 60%)
9
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Épidémiologie
- Porteurs choniques du VHB
# 290 millions dans le monde
- Prévalence inégale
. Élevée: Afrique sub-saharienne, Asie du Sud-Est, Chine, Mongolie
. Faible: Europe dont la France
France:
Taux plus élevé chez les migrants et les réfugiés.
Incidence # 0,44 cas / 100000 habitants et # 280000 porteurs chroniques.
10
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Dépistage 1)
- Ag HBs (Antigène de surface du virus B)
- Anti-HBs (Anticorps dirigé contre l'Ag HBs)
- Anti-HBc (Anticorps dirigé contre le core du virus B)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Ces tests permettent de classer la personne:
- Ag HBs (+) => Infecté
- Anti-HBs (+), > 10 UI/mL et anti-HBc (-) => vacciné
- Ag HBs (-) et anti-HBc (+) => contact ancien, # guérison fonctionnelle
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
- Des tests de diagnostic rapide (point of care test) de l'Ag HBs et des anticorps anti-HBs
peuvent être utilisés dans certaines populations.
- Le papier buvard (dried bloodspot) est une alternative pour quantifier l'ADN viral B.
11
1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
BILAN INITIAL
12
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Ag HBs (Antigène de surface du virus B)
positif pendant > 6 mois
= hépatite chronique
13
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Bilan virologique B initial 1)
- Ag HBe (Antigène lié au core du virus B)
- Anti-HBe (Anticorps dirigé contre l'Ag HBe)
- ADN viral B
Autres sérologies virales nécessaires
- Virus Delta
- VHA (Virus de l'hépatite A)
- VHC (Virus de l'hépatite C)
- VIH (Virus de l'immuno-déficience humaine)
Et aussi ?
- Dosage quantitatif de l'Ag HBs Utile pour définir le stade de la maladie et ajuster la surveillance
- Génotypage du VHB Non utile en routine
14
1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Bilan général 1)
a) Biologie b) Échographie
- NFS-plaquettes - Dysmorphie hépatique ?
- ALAT, ASAT a)
- Signes d'HTP d)
?
- GGT b),
phosphatases alcalines - Masse tumorale ?
- Bilirubine, taux de prothrombine
- Créatininémie
- AFP c)
15
1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo)
a) ALAT, ASAT = Alanine et aspartate aminotransferases (transaminases SGPT et SGOT).
Exiger une stricte normalité des ALAT pour envisager une infection sans hépatite.
Des ALAT > 2 N sont une indication à un traitement
L'AASLD (American Association for the Study of Lvier Diseases) recommande comme seuils: homme 35 UI, femme 25 UI.
b) GGT = Gamma glutamyltransferase
c) AFP = Alpha foetoprotéine. Sensibilité faible. Si > 20 ng/L = haut risque, surtout si non normalisation sous traitement antiviral.
d) HTP = Hypertension portale.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Parents au 1er degré / Partenaires sexuels
Sérologie virale B
Ag HS a), anti- HBs, anti-HBc b)
=> Vaccination si (-)
a) Antigène de surface du virus de l'hépatite B.
b) Anticorps dirigé contre le core du virus de l'hépatite B.
16
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Prise en charge initiale / Synthèse (1/2) 1) 2) 3) 4)
17
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) EASL J Hepatol 2017; 4) AASLD Hepatology 2016 (Références complètes en fin de topo)
Anamnèse Examen Biologie Virus
Antécédent familial:
. Cirrhose, cancer du foie
Mode contamination:
. Mère-enfant
. Sexuellle
. Toxicomanie
. Autre
Comorbidités
. Alcool
. Syndrome métabolique
. Co-infection
Signes de cirrhose ?
. Hépatomégalie
. Splénomégalie
. Circulation collatérale
. Angiomes stellaires
. Érythème palmaire
Masse hépatique ?
NFS-plaquettes
ALAT, ASAT a)
GGT b),
Phosphatases alcalines
Bilirubine
Taux de prothrombine
Electrophorèse des protéines
Créatininémie
AFP c)
Ag HBs / Anti-HBs d)
Anti-HBc e)
Ag HBe / anti-HBe f)
Sérologie du virus Delta
(anticorps totaux)
Sérologie virale C
Sérolgoie virale A
(anticorps totaux)
Sérologie VIH g)
Échographie
a) Alanine et asat-aminotransferases (transaminases SGPT et SGOT), b) Gamma glutamyltransferase, c) Alfa foetoprotéine,
d) Antigène de surface du virus de l'hépatite B et son anticorps, e) Anticorps dirigé contre le core du virus B,
f) Antigène (e = extractible) lié au core du virus de l'hépatite B. g) Virus de l'immuno-déficience humaine.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Prise en charge initiale / Synthèse (2/2) 1) 2) 3) 4)
Ag HBs a) (+)
Ag HBe b), anti-HBe Évaluation de la fibrose
ADN viral B (UI/mL)
Traitement ? / Recherche de varices oesophagiennes et dépistage du CHC ? c)
a) Antigène de surface du virus de l'hépatite B.
b) Antigène (extractible) lié au core du virus de l'hépatite B.
c) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
18
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) EASL J Hepatol 2017; 4) AASLD Hepatology 2016 (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Évaluation de la fibrose
Marqueurs non invasifs 1)
Non utilisables si transaminases / ALAT a) > 5 N b)
1) Élastométrie
- Fibroscan*
< 6 kPa => pas de fibrose significative
> 9 kPa et ALAT normales => suspicion d'hépatite chronique avancée
> 12 kPa et ALAT élevées => suspicion d'hépatite chronique avancée
2) Marqueurs sanguins
- Fibrotest*, Fibromètre*
Peuvent être utiles. Attention au risque de sous-estimation.
3) Biopsie hépatique
Si discordance marqueurs non invasifs et clinique
19
1) Rosa Hépato-Gastro 2023 (Référence complète en fin de topo)
a) ALAT = Alanine aminotransferase
b) N = Limite supérieure de la normale
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Bilan initial
L'essentiel 1)
- Bilan hépatique
- NFS-plaquettes, TP
- Échographie hépatique
20
1) Rosa Hépato-Gastro 2023 (Référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
ÉVALUER LA FIBROSE
21
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Évaluer la fibrose
En première intention de manière non invasive 1)
22
1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo).
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Évaluer la fibrose: 1) Pourquoi ?
Si fibrose modérée ou sévère
=> Dépistage des complications
. Varices gastro-oesophagiennes ? (endoscopie)
. Dépistage semestriel du CHC a) en cas de cirrhose (échographie +/- AFP b))
=> Traitement antiviral
a) CHC = Carcinome hépatocellulaire
b) AFP = Alpha foetoprotéine
23
1) Pouteau POST'U 2023. (Référence complète en fin de topo).
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Évaluer la fibrose: 2) Comment ? 1)
1) Tests non invasifs
D'abord
- Élastométrie (Fibroscan* et autres méthodes)
- Marqueurs sanguins (Fibrotest*, Fibromètre*)
2) Biopsie hépatique
Si besoin
Diapos suivantes
24
1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo).
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HÉPATITE VIRALE B
Évaluer la fibrose (1/5)
De manière non invasive en 1ère intention:
Élastométrie (Fibroscan*, etc) et marqueurs sanguins
a) Élastométrie: a1) Fibroscan* (VCTE a)) (1ère partie)
1) 2) 3)
Patient à jeun (> 2 heures), pas interprétable si transaminases > 5 N
Recommandations de l'EASL-ALEH
3)
:
- Pas de fibrose significative
< 6 kPa
- Forte suspicion de fibrose avancée
ALAT b)
= N c)
et > 9 kPa
ALAT > N et > 12 kPa
Fibroscan: plus performant pour éliminer une cirrhose (VPN > 90%) que pour l'affirmer
25
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) EASL-ALEH 2015 (Références complètes en fin de topo)
a) Vibration Controlled Transient Elastography
(élastrographie impulsionnelle)
b) Alanine aminotransferase (transaminase SGPT)
c) Limite supérieure de la normale
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Évaluer la fibrose (2/5)
a) Élastométrie: a2) Fibroscan* (2ème partie) : règle des 5 1)
Conférence Baveno VII 1)
1) > 10 kPa => contrôler par un nouveau Fibroscan* ou associer un marqueur biologique de fibrose.
2) Introduction du terme cACLD "compensated Advanced Chronic Liver Disease",
continuum entre fibrose sévère (F3) et cirrhose (F4).
< 10 kPa et absence de signes cliniques et d'imagerie => pas de cACLD
Risque négligeable de décompensation et de décès lié au foie à 3 ans (< 1%)
10 à 15 kPa => possibilité de cACLD
Répéter la mesure à jeun.
Recours aux marqueurs biologiques pour confirmer: FIB-4 a) > 2 ,67 ou ELF b) > 9,8 ou Fibrotest* c) > 0,58
< 15 kPa et plaquettes > 150000 => CSPH (hypertension portale cliniquement significative) très peu probable (VPN 90%) 1)
> 15 kPa => forte suspicion de cACLD
> 20 kPa => cirrhose quasi certaine
> 25 kPa => très forte probabilité d'hypertension portale significative (VPP > 90%)
* Méthode brevetée
a) FIB-4 = ASAT et ALAT (transaminases), plaqsuettes, âge.
b) ELF = Enhanced Liver Fibrosis score = acide hyaluronique, TIMP-1 (Tissue inhibitor of metallproteinases 1), PIIINP (Amino-terminal propetide of type III procollagen).
c) Fibrotest* : voir tableau plus loin.
26
1) Baveno VII J Hepatol 2022, 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Évaluer la fibrose (3/5)
a) Élastométrie: a3) Autres méthodes 1)
27
1) EASL ALEH J Hepatol 2015 (Référence complète en fin de topo)
ARFI (pSWE)
Implantable sur un matériel d'échographie.
Région explorable plus petite que le Fibroscan*, mais choisie.
Faisable malgré ascite et obésité.
Bonne performance pour fibrose significative et cirrhose.
2D-SWE
Implantable sur un matériel d'échographie.
Facilement réalisable.
Très performante pour la cirrhose
MR elastography
Implantable sur un matériel d'IRM.
Examine la totalité du foie.
Faisable malgré ascite et obésité.
Trés performant mais onéreux et accès limité.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Évaluer la fibrose (4/5)
b) Marqueurs sanguins (1/2) 1) 2) 3)
Introduction
Usage facile et peu coûteux, aisément répétable.
Pas de seuil universellement reconnu en faveur d'une fibrose significative (F2-F4)
Risque de sous-estimation plus important qu'avec l'élastométrie (Fibroscan*)
Risque de surestimation si l'âge entre dans la formule ( c'est le cas du FIB-4).
Intérêt d'une association à l'élastométrie (Fibroscan* ou autre)
Tableau suivant
28
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) AESL-ALEH J Hepatol 2015. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
29
1) Pouteau POST'U 2023; 2) Baveno VII 2022; 3) AFEF 2020; 4) Leroy J Hepatol 2014 (Références complètes en fin de topo)
Évaluation de la fibrose (5/5) / Marqueurs sanguins (2/2) 1) 2) 3)
Principaux tests Commentaires
Fibrotest*
(Bilirubine, GGT a), alpha 2 macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, âge, sexe)
Ag HBe (-) et Fibrotest* < 0,28: risque très faible à long terme.
> 0,58 en faveur d'une fibrose avancée (F3-F4 / cACLD d) )
FIB-4 ¨
(ALAT, ASAT b), plaquetes âge, sexe)
FIB-4 < 1,30: pas de fibrose avancée (90% des cas)
FIB-4 > 2,67 en faveur d'une fibrose avancée (F3-F4 /cACLD)
Fibromètre*
(ALAT, ASAT b), GGT a), plaquettes, alpha 2 macroglobuline, urée, TP c), âge, sexe)
Fibrotest* et Fibromètre* sous-estiment plus la fibrose > F3 pour le VHB,
que pour le VHC. Le Fibromètre* moins que le Fibrotest* 4)
APRI
(ASAT b) to-platelet ratio index)
Recommandé par l'OMS en 2015 pour les pays aux resources
limitées pour détecter une cirrhose.
* Test breveté, payant.
¨ Ce score comporte l'âge qui peut induire une sur-estimation.
a) GGT = Gamma glutamyltransferase.
b) ALAT, ASAT = Alanine et aspartate aminotransferases (transaminases SGPT et SGOT).
c) TP = Taux de prothrombine
d) cACLD = Advanced compensated liver disease = continuum fibrose sévère (F3) et cirrhose (F4).
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Ponction Biopsie Hépatique 1) 2) 3)
Le plus souvent non nécessaire
Recommandée si 1) :
1) Discordances entre:
. Clinique et biologie, d'une part
. Tests non invasifs de la fibrose d'autre part
si le résultat influence la prise en charge:
. Traitement
. Dépistage du carcinome hépatocellulaire.
2) Comorbidité hépatique et co-infection virale par le virus Delta,
si le résultat influence la prise ne charge.
30
1) AFEF 2020; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
FORMES CLINIQUES
31
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite aiguë
32
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite aiguë (1/2) 1) 2)
Incubation: 1 à 3 mois (10 semaines en moyenne)
- Souvent asymptomatique
# 60% des cas
- Symptômes possibles
En particulier chez l'adolescent et l'adulte jeune:
asthénie, anorexie, nausées, arthralgies, fièvre et parfois ictère.
- Évolution
. Adulte: guérison spontanée habituelle (> 95%)
. Nouveau-né et enfant > 6 ans : Risque de passage à la chronicité (90% et 60%)
- Chez qui proposer un traitement ? (nucléos(t)ides) ?
. Hépatite aiguë sévère (trouble de la coagulation: INR > 1,5) *
. Évolution longue (ictère > 4 semaines)
. Signes d'insuffisance hépatocellulaire aiguë *
* Envisager aussi une transplantation hépatique.
33
1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite aiguë (2/2)
Biologie
- Augmentation de l'ALAT a)
Peut être franche (> 10 N b))
- Ag HBs c)
- Détectable 3 semaines après les signes cliniques
- Disparition habituelle en 1 mois
- Ac anti-HBc d)
- Détectable dès le début des signes cliniques
Anti-HBc de type IgM: au stade aigu et disparition en quelques semaines.
Anti-HBc de type IgG: persistent toute la vie (quelle que soit l'évolution)
a) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT)
b) N = Limite supérieure de la normale.
c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
d) Ac anti-HBc = Anticorps dirigé contre la capside du virus B.
34
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite fulminante
35
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite fulminante
1 cas sur 100 à 1 cas sur 1000
Le pronostic vital est en jeu.
Une transplantation hépatique en urgence peut être nécessaire.
36
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Portage inactif
37
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Portage inactif
Définition
- Ag HBs a) (+), Ag HBe b) (-), Anti-HBe (+)
- ALAT c) = N
- ADN viral B < 2000 ou 20000 IUI/mL *
* Selon les sociétés savantes
Autres caractéristiques
- Ag HBs d) < 1000 UI/mL
- Fibroscan: 5 ou 6 kPa
- Si biopsie: pas de lésions nécro-inflammatoires ni de fibrose
38
a) Antigène de surface du VHB
b) Antigène lié au core du VHB
c) Alanine aminotransferase
d) Antigène de surface du VHB
1) Rosa Hépato-Gastro 2023 (Référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite chronique
39
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite chronique
Persistance de l'Ag HBs a) > 6 mois
Processus dynamique entre le VHB et la réponse immunitaire.
Formes chroniques:
- 90% en cas de contamination à la naissance.
- 60% en cas de contamination avant l'âge de 6 ans.
a) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
40
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite chronique
Processus dynamique entre le VHB et la réponse immunitaire.
Prévalence
- 90% en cas de contamination à la naissance.
- 60% en cas de contamination avant l'âge de 6 ans.
Évolution en 5 phases selon l'EASL
a) 1) 2)
=> Diapos suivantes, puis tableau récapitulatif
a) EASL = European Association for the Study of the Liver.
41
1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo).
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite chronique: évolution en 5 phases 1) 2)
a)Critères: Ag HBe a)
présent ou non / Taux d'ALAT b)
/ Taux d'ADN du VHB / Taux d'Ag HBs c)
Lésions nécrotico-inflammatoire: oui ou non: hépatite ou infection.
b) Autres sérologies nécessaires: VIH d)
, VHC e)
, Virus Delta
a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB).
La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée.
b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT)
c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
d) VIH = Virus de l'Immunodéficience Humaine.
e) VHC = Virus de l'hépatite C.
42
1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo).
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite chronique: 5 phases 1) 2)
Phase 1: Infection, Ag HBe (+) / Immuno-tolérance
- Ag HBe a) => Présent
- ADN viral B => Très élevé
- ALAT b) => N c)
- Lésions => Absentes / minimes
a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB).
La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée.
b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT)
c) N = Limite supérieure de la normale.
43
1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo).
Sujet jeune (infection péri-natale fréquente)
Négativation spontanée de l'Ag HBe faible
Très contagieux
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite chronique: 5 phases 1) 2)
Phase 2 : Hépatite, Ag HBe (+)
- Ag HBe a) => Présent
- ADN viral B => Élevé
- ALAT b) => Augmentées
- Lésions => Oui
Évolution
a) Souvent: séro-conversion Ag HBe (+) avec anti-HBe (+) => Infection Ag HBe (-) = Phase 3.
b) Parfois: Hépatite Ag HBe (-) = Phase 4.
a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB).
La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée.
b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT)
44
1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo).
Lésions nécrotico-inflammatoires modérées à sévères.
Progression vers la fibrose.
Peut survenir plusieurs années après la phase 1.
Phase plus rapidement atteinte si contamination à l'âge adulte
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite chronique: 5 phases 1) 2)
Phase 3 : Infection, Ag HBe (-) / Ex porteur inactif, "porteur sain"
- Ag HBe a) Absent, anti-HBe (+)
- ADN viral B < 2000 UI/mL
- ALAT b) : Normale
- Lésions: peu ou pas
Taux généralement faible de l'Ag HBs c) : < 1000 UI/mL
Peu de réactivation (3% en 3 ans) si ADN viral B < 2000 UI/mL et Ag HBs < 1000 UI/mL
Évolution
a) Risque de cirrhose et de CHC (carcinome hépatocellulaire) : faible.
Perte spontanée de l'Ag HBs c) : 1 à 3% par an.
Fluctuations possible de l'ADN (2000 à 20000) et légère augmentation de l'ALAT,
Possibilité d'hépatite chronique nécesstiant un traitement.
Surveillance trimestrielle (1 an), puis tous oles 6 mois (3 ans), puis annuelle.
b) Parfois passage vers une Hépatite Ag HBe (-) = Phase 4.
a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB.
La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée.
b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT).
c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
45
1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo).
Lésions nécrotico-inflammatoires, et fibrose :
peu ou pas
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite chronique: 5 phases 1) 2)
Phase 4 : Hépatite, Ag HBe (-)
- Ag HBe a) Absent, anti-HBe (+)
- ADN viral B élevé, fluctuant
- ALAT b) : taux fluctuant
- Lésions: oui
Évolution : taux faible de rémission spontanée
a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB.
La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée.
b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT).
46
1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo).
Lésions nécrotico-inflammatoires, et fibrose :
oui
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Hépatite chronique: 5 phases 1) 2)
Phase 5 : Infection occulte, Ag HBs (-) a) ;
- Anti-HBc b): présent
- Anti-HBs : parfois présent.
- ADN viral B: généralement indétectable *
- ALAT c) : normales
- Lésions: possibles
Évolution :
* L'ADN viral B persiste dans les hépatocytes (ADN superenroulé, ADNccc),
si bien qu'une immunosuppression peut aboutir à une réactivation virale.
** Risque de CHC d) si une cirrhose s'est développée avant la perte de l'Ag HBs.
a) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
b) Anti-HBc = Anticorps dirigés contre le core du virus B.
c) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT).
d) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
47
1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo).
Fibrose et cirrhose: possibles **
Claude EUGÈNE
Infection chronique par le VHB: 5 phases 1) 2) 3)
48
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) EASL. J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo).
Ag HBe (+) Ag HBe (-)
Infection Hépatite Infection Hépatite Occulte
Ancienne appellation Immuno-tolérance Hépatite Ag HBe (+) Porteur inactif / sain Hépatite Ag HBe (-)
Ag HBs (-)
anti-HBc (+)
ALAT N Élevées N Élevées N
ADN viral B (UI/mL) > 107 107 à 107 < 2000 UI/mL
(voire < 20000)
> 2000 UI/mL Généralement (-)
Lésions hépatiques 0 ou minimes Modérées à sévères 0 ou minimes Modérées à sévères Variables
Ag HBs (UI/mL) Très élevé Moyen ou très élevé Bas (< 1000) Moyen (> 1000) Absent
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE
(CHC)
49
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
CHC a) : 1) Quels facteurs de risque 1)
Cirrhose (+++)
Hépatite chronique nécrotico-inflammatoire
Sexe masculin
Âge élevé
Antécédent familial de CHC
Alcool, tabac
Co-infection virale (virus C et Delta, VIH b))
Origine africaine
Taux élevé d'ADN viral B ou d'Ag HBs c)
50
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo).
a) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
b) VIH = Virus de l'immunodéficience humaine.
c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
CHC a) : 2) Qui dépister 1)
1) Hépatopathie chronique avancée
Cirrhose (F4) (+++) et F3 (fibrose extensive, fibrose en pont).
Continuer même si amélioration des marqueurs non-invasifs de fibrose sous traitement.1)
2) En l'absence d'hépatopathie chronique avancée, si :
- Antécédent familial au 1er degré de CHC
- Score Page-B > 10 (Voir diapo suivante)
En pratique :
. Homme: à 40 ans (30 ans si plaquettes < 100000)
. Femme: à 70 ans (60 ans si plaquettes <100000)
Comment ?
Échographie + AFP b) semestrielle 1)
(La mesure de l'AFP est optionnelle pour certains)
51
1) AFEF 2020. (Référence complète en fin de topo).
a) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
b) AFP = Alpha foetoprotéine
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
CHC a) : Score Page-B b) 1)
52
1) AFEF 2020. (Référence complète en fin de topo).
Age (ans) Plaquettes (G/L) Sexe
16-29
30-39
40-49
50-59
60-69
> 70
0
2
4
6
8
10
> 200
100 à 199
< 100
0
1
2
Homme
Femme
6
0
a) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
b) Score reposant sur Plaquettes Age Genre. Score < 9 => risque quasi nul à 5 ans; entre 10 et 17 => risque intermédiaire (3% de
CHC à 5 ans), Score > 18 => risque élevé (17% à 5 ans).
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HÉPATITE VIRALE B
PATIENT NON TRAITÉ
QUEL SUIVI ?
53
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Comment suivre un patient non traité ? 1) 2)
INFECTION Ag HBe a)
(+) = Immunotolérants ou Ag HBe (-) = Porteurs inactifs
(et HÉPATITE B MINIME)
Biologie classique
- ALAT b) et ADN viral B:
. Tous les 3 mois la 1ère année
. Puis tous les 6 mois
- Si Ag HBe (-) et Ag HBs c) < 1000 UI/mL
. Surveillance ALAT et Ag HBs possible tous les 6 à 12 mois
- Si Ag HBe (+)
. AgHBe et anti-HBe tous les 6 mois.
Suivi de l'Ag HBs
Si > 1000 UI/mL => tous les 3 ans
Si < 1000 UI/mL => tous les ans: perte de l'Ag HBs possible (= "guérison fonctionnelle").
Suivi de la fibrose (méthodes non invasives)
Si Ag HBe (-) => tous les 3 ans
Si Ag HBe (+) => tous les ans..
54
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
a) Ag HBe = Antigène lié au core du virus B.
b) ALAT = Alanine aminotransferase. (SGPT)
c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
TRAITEMENT
55
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Introduction
56
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Introduction (1/2)
2 modalités actuelles
a) Analogues nucléos(t)idiques (+++)
Entécavir * (nucléoside)
Ténofovir * (nucléotide): tenofovir disoproxil fumarate et tenofovir alafenamide.
Antipolymérases = action antivirale puissante
Traitement prolongé
Bien supporté.
b) Interféron pegylé alpha
Action antivirale modérée et action immuno-modulatrice
Traitement de 48 semaines.
Beaucoup d'effets secondaires (cytopénie, syndrome dépressif...)
* Ces 2 molécules sont privilégiées car elles exposent peu à des résistances (haute barrière génétique)
57
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Introduction (2/2) 1)
- Les traitements actuels, analogues nucléos(t)idiques (entécavir et ténofovir)
et interféron pégylé, entraînent une virosuppression (négativation de l'ADN viral B),
une diminution de l'inflammation et de la fibrose, réduisent l'incidence de la cirrhose et du CHC a)
et diminuent la mortalité liée au virus de l'hépatite B.
- La perte de l'Ag HBs b) * (cure fonctionnelle) est longue et difficile à obtenir.
Les rechutes (ré-apparition de l'Ag HBs, augmentation des transaminases, voire insuffisance
hépatique) sont fréquentes.
- La rechute est constante en cas d'arrêt du traitement avant la perte de l'Ag HBs.
* L'Ag HBs provient de l'ADN superenroulé (cccDNA c)) présent dans le noyau de l'hépatocyte et
et de l'ADN viral B intégré dans le génome de l'hôte.
58
1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Référence complète en fin de topo)
a) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
b) Ag HBs = Antigène de surface du virus de l'hépatite B.
c) cccDNA = covalently closed circular DNA.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Quels buts ?
59
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Quels buts ?
Prévenir
- Progression vers la cirrhose et le CHC. a)
- Transmission mère-enfant.
- Réactivation virale B.
Comment
- Arrêt durable de la réplication virale:
=> négativation de l'ADN viral B (virosuppression)
Perte de l'Ag HBe +/- séroconversion anti-HBe
- Témoin habituel d'un contrôle immunitaire
- Risque cependant de réversion vers Ag HBe (+) ou d'hépatite chronique Ag HBe (-)
Perte de l'Ag HBs c) +/- anti-HBs
- Critère optimal ("guérison fonctionnelle")
- Mais persistance d'ADN superenroulé (ADNccc) dans le noyau des hépatocytes,
et risque de réactivation en cas de traitement immunosuppresseur.
60
1) Pouteau POST'U 2023 (Référence complète en fin de topo)
a) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
b) Ag HBe = Antigène lié à la protéine core du virus B.
c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Quelles indications ?
61
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Quelles indications ?
Les indications dépendent de:
- Taux d'ADN viral B
- Taux d'ALAT a)
- Sévérité de la maladie du foie
=> tableau plus loin
62
1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
a) ALAT = Alanine aminotransferase
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
63
1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
Traitement: indications 1) 2)
Formelles
Cirrhose compensée et décompensée
si ADN viral détectable
quel que soit le taux d'ALAT a)
ADN viral B > 20000 UI/mL et ALAT > 2 N b)
quelles que soient les lésions histologiques
ADN viral B > 2000 UI/mL et ALAT > N b) et/ou
activité nécrotico-inflammatoire > A2 ou fibrose significative > F2
Autres
> 30 ans et infection chronique Ag HBe c) (+)
quelles soient les lésions histologiques
en vue de diminuer l'incidence du CHC d)
Infection chronique Ag HBe c) (+) ou (-)
et histoire familiale de: CHC d) ou cirrhose
ou manifestations extra-hépatiques: glomérulonéphrite, vascularite, neuropathie...
a) ALAT = Alanine aminotransferase; b) N = Limite supérieure de la normale; c) Antigène lié au core du virus B; d) Carcinome hépatocellulaire
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Avec quoi ?
64
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Avec quoi ? 1) 2) 3)
1) Analogues nucléos(t)idiques (1/3)
- Quels buts ?
. Taux indétectable d'ADN viral B.
. Normalisation des transaminases (aminotransferases ALAT et ASAT).
. Diminution de l'inflammation et de la fibrose.
- Indications particulières
. Femme enceinte
. En cas de virémie élevée, ténofovir, pour réduire la transmission mère-enfant.
` Hépatite fulminante et cirrhose décompensée
65
1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Avec quoi ? 1) 2) 3)
1) Analogues nucléos(t)idiques (1/2)
- Entécavir et ténofovir = Molécules les plus employées, car:
. Faible taux de résistance (barrière génétique élevée). Résistance à l'entecavir après 5 ans: 1%.
. Administration simple: 1 comprimé par jour
. Possible dans tous les cas:
cirrhose décompensée, transplantation hépatique, hépatite aiguë B, manifestations extra-hépatiques,
réactivation virale sous immuno-suppresseurs.
- Bonne tolérance.
. En cas de maladie rénale ou osseuse et après 60 ans: choisir l'entécavir plutôt que le tenofovir.
. En cas de "switch" tenofovir disiproxil fumarate => tenofovir alafenamide,
une augmentation du cholestérol total et du LDL cholesterol a été décrite.
66
1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Avec quoi ? 1) 2) 3)
1) Analogues nucléos(t)idiques (2/2)
Virosuppression complète habituelle
(ADN viral B indétectable)
Mais
- Pas d'effet direct sur la transcription du pgRNA vers l'ADN viral B et l'expression de l'Ag HBs a).
- La perte de l'Ag HBe b) n'est pas fréquente (20% à 30% après 1 à 2 ans de traitement)
- La perte de l'Ag HBs est rare (0,22% par an, 2,11% à 10 ans).
a) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
b) Ag HBe = Antigène (extractible) lié au core du virus B.
67
1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Avec quoi ? 1) 2)
2) Interféron pégylé alpha-2a
- Action antivirale et immuno-modulatrice
- Traitement de durée définie
180 mcg / injection sous-cutanée hebdomadaire x 48 semaines.
- Effets secondaires fréquents
> 40%
Syndrome pseudo-grippal, fièvre, myalgies, céphalées.
Cytopénie, syndrome dépressif, auto-immunité (thyroïde).
68
1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Quels résultats ?
69
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Quels résultats ?
1) Analogues nucléos(t)idiques 1)
Entécavir, ténofovir disoproxil fumarate (TDF), tenofovir alfenamide (TAF)
- Traitement souvent préféré car:
. Forte puissance anti-virale et faible risque de résistance.
. Bonne tolérance.
- Généralement très prolongé
. En particulier en cas de cirrhose.
. Virosuppression habituellement obtenue (ADN viral B négatif)
. Mais seulement 2% à 5% de perte de l'Ag HBs a) après 10 ans de traitement. *
* Cependant chez les patients Ag HBe b) (-): si arrêt d'un analogue après au moins 2 à 4 ans de virosuppression complète (ADN viral B
négatif), on observe dans les 5 à 6 ans qui suivent, plus de perte de l'Ag HBs (13% à 41%), que si l'on poursuit le traitement par analogue (< 5%).
Suite de cette thématique: diapo suivante
70
1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Référence complète en fin de topo)
a) Antigène de surface du virus B.
b) Antigène lié au core du virus B.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Quels résultats ?
2) Interféron pégylé alpha-2a 1) 2)
- Action antivirale modeste, mais stimulation de l'immunité innée et adaptative.
(Les transaminases (ALLAT, ASAT) augmentent souvent sous traitement chez les répondeurs)
- Après un traitement de 48 semaines (180 mcg / injection sous-cutanée hebdomadaire):
=> Diminution soutenue de l'ADN viral B = 20% à 25% des cas.
=> Perte de l'AgHBs a) * :
. 2% à 3% à la fin du traitement,
. 8% à 14% après 3 à 5 ans de suivi.
* Taux élevé surtout en cas de génotype A, présent surtout aux USA et en Europe de l'ouest.
a) Ag HBs = Antigène de surface du virus de l'hépatite B.
71
1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement
Quels effets secondaires ?
72
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement : Quels effets secondaires ? (2/2) 1) 2)
a) Nucléos(t)ides (entécavir, ténofovir)
Généralement bien tolérés
- Effets scondaires bénins possibles en début de traitement
Diarrhée, nausées, céphalées
- Prudence en cas de cirrhose ou d'insuffisance rénale
Cirrhose décompensée: surveiller acide lactique et fonction rénale.
Le ténofovir peut entraîner: néphropathie, syndrome de Fanconi, ostéomalacie.
=> DFG a) : tous les 3 mois x 1 an, puis tous les 6 mois.
L'AASLD b) recommande une ostéodensitométrie avant traitement et pendant si besoin.
73
1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
a) Débit de filtration glomérulaire
b) American Association for the Study of Liver Diseases
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement : Quels effets secondaires ? (1/2) 1) 2)
b) Interféron pégylé
Souvent assez mal toléré
Syndrome pseudo-grippal, myalgies, céphalées, asthénie (+++)
Perte de poids
Dépression (pouvant être sévère)
Perte de cheveux
Auto-immunité (dysthyroïdie)
Poussées de cytolyse (avec un risque de décompensation hépatique, contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée)
Myélo-suppression (surveiller polynucléaires neutrophiles et plaquettes, adapter la posologie)
74
1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
NFS-plaquettes tous les mois
ADN viral B et TSH tous les 3 mois
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Suivre
un traitement par analogues
75
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Suivre un patient traité par analogues: 1) Pourquoi ? 1) 2)
Objectif ADN viral B indétectable avec une technique PCR sensible
Viro-suppression => amélioration de la fibrose
=> diminution des complications hépatiques
Persistance de l'ADN viral B => risque d'apparition d'un CHC a)
a) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
76
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Suivre un patient traité par analogues: 2) comment ? 1) 2)
Sous analogues (entecavir ou tenofovir) le but est d'obtenir un ADN viral B indétectable
ALAT a) et ADN viral B => tous les 3 mois jusqu'à négativation de l'ADN viral B.
=> puis tous les 6 mois.
Ag HBs b) > 1000 UI/mL => tous les 3 ans
< 1000 UI/mL => tous les ans
Pour prédire la perte de l'Ag HBs (guérison fontionnelle)
Ag HBs < 100 UI/mL = bon pronostic = arrêt du traitement possible si peu de fibrose.
Si Ag HBs (-) => Anti-HBs tous les 6 mois jusqu'à son apparition.
Fibrose hépatique
Hépatopathie avancée => élastométrie annuelle => dépistage de l'HTP c)
Si comorbidité: méthode non invasive tous les 1 à 3 ans
a) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT).
b) Ag HBs = Antigène de surface du virus de l'hépatite B.
c) HTP = Hypertension portale.
77
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Peut-on arrêter
un traitement par analogues ?
78
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Analogues nucléos(t)idiques
Peut-on les arrêter ? (1/2) 1) 2) 3) 4)
Arrêt controversé...
Problèmes du traitement prolongé:
- Observance souvent insuffisante et volonté du patient d'arrêter.
Il doit être informé (risque de réactivation et de décompensation, surveillance stricte après arrêt, surtout la 1ère année).
- Coût.
- Effets secondaires...
Problème de l'arrêt
- Récidives très fréquentes, pouvant être graves.
Arrêt possible
a) Selon certaines sociétés savantes (APASL 3) et EASL 4)), chez des patients Ag HBe a) (-),
maintenant une faible réplication virale stimulant l'immunité, avec l'espoir de la perte de l'Ag HBs b).
b) L'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) suggère qu'il faut attendre la perte de l'Ag HBs.
Arrêt contre-indiqué en cas de cirrhose
79
1) Jeng Hepatol Commun 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) Sarin Hepatol Int 2016; 4) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
a) Antigène lié au core du virus B
b) Ag de surface du virus B
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Analogues nucléos(t)idiques
Peut-on les arrêter ? (2/2) 1) 2) 3) 4) 5)
Si arrêt => réactivation fréquente
La 1ère année: 2/3 des cas malades, d'où la nécessité d'une surveillance stricte
Le traitement doit être réintroduit avant l'augmentation des transaminases (ALAT,ASAT),
en cas d'augmentation rapide de l'ADN viral B
Réactivations parfois sévères, voire mortelles
Surtout en cas de cirrhose (d'ailleurs contre-indication classique à l'arrêt de ce traitement)
Perte de l'Ag HBs a) peu fréquente
Perte de l'Ag HBs: 4% à 19% des sujets Ag HBe b) (-)
Surveillance après arrêt => diapos plus loin
80
1) Jeng Hepatol Commun 2023; 2) Dusheiko N Engl J Med 2023; 3) Pouteau POST'U 2023; 4) Sarin Hepatol Int 2016;
5) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
a) Ag HBs =Antigène de surface du virus B.
b) Ag HBe = Antigène lié au core du virus B
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Analogues nucléos(t)idiques
Recommandations (EASL a) 4), AASLD b) 5) en cas d'arrêt 1) 2) 3) 4) 5)
Perte de l'Ag HBs c) = critère principal pour l'arrêt d'un analogue (diapo plus loin)
1) Patient non cirrhotique Ag HBe d) (+)
Arrêt envisageable si: séroconversion => anti-HBe (+), ADN viral (-), ALAT
e)
= Normales
et poursuite du traitement > 12 mois (consolidation).
L'APASL f) 3)
conseille une consolidation plus longue: 3 ans.
2) Patient non cirrhotique Ag HBe d) (-)
Arrêt envisageable si: ADN viral (-) x > 3 ans
(au moins 3 dosages à 6 mois d'intervalle)
3) Patient cirrhotique
Ag HB(-) et Ag HBs (-)
Surveillance (+++)
(ALAT chaque mois, ADN viral B tous les 3 mois)
81
1) Jeng Hepatol Commun 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) Sarin Hepatol Int 2016; 4) EASL J Hepatol 2017;
5) AASLD Hepatology 2016). (Références complètes en fin de topo)
a) European Association for the study of the Liver
b) American Association for the Study of Liver Diseases
c) Antigène de surface du virus B.
d) Antigène (extractible) lié au core du virus B.
e) Alanine aminotransferase (transaminase SGPT).
f) Asian-Pacific Association for the Study of the Liver.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Analogues nucléos(t)idiques
Ag HBs a) : Quantification en vue d'un arrêt
Perte de l'Ag HBs = critère principal pour l'arrêt d'un analogue
1) Sujet caucasien
Si Ag HBs > 1000 UI/mL
=> probabilité de perdre l'Ag HBs < 5%
2) Sujet asiatique
Si Ag HBs > 100 UI/mL
=> probabilité de perdre l'Ag HBs: 2%
82
1) Pouteau POST'U 2023; 2) Pol Gastroenterology 2022; 3) Hirode Gastroenterolgy 2022 (Références complètes en fin de topo)
a)Antigène de surface du virus B.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Quels traitements futurs ?
83
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Quels traitements futurs ?
1)
Introduction
Perte de l'Ag HBs a) : rare, pour 2 raisons:
a) il dérive de la transcription à partir de:
. l'ADN superenroulé (cccDNA b) situé dans le noyau des hépatocytes.
. l'ADN viral B intégré dans l'ADN de l'hôte.
=> il faut améliorer les méthodes reflétant la transcription du cccDNA
. ARN viral B.
. Ag HBc (Antigène lié au core du virus de l'hépatite B).
b) il existe une baisse de l'immunité innée et adaptative.
84
1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo)
a) Antigène de surface du VHB
b) Covalently Closed Circular DNA
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Quels traitements futurs ?
Ils sont notamment envisagés dans la référence ci-dessous d'accès libre 1)
Différentes cibles virales
- Entrée du virus dans la cellule
- Assemblage de la capside
- Production de la protéine virale
- Sécrétion de la protéine virale
Traitements modulant l'immunité
- Stimulation de l'immunité innée ou adaptative
- Levée du blocage immunitaire
85
1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Traitement / Molécules en développement 1) 2)
Souvent donnés en association, en particulier aux analogues nucléos(t)idiques (entécavir, tenofovir)
(voir les articles cités ci-dessous, la référence 2 est en accès libre)
1) Anti-viraux directs agissant à différents niveaux du cycle viral
- Inhibiteurs d'entrée
Bulevirtide. Bloque l'entrée du VHB dans l'hépatocyte.
Études en cas de mono-infection VHB et de co-infection VHB-virus Delta
- Modulateurs de l'assemblage de capside (CAMs)
Vebicovir.
- Inhibiteurs de translation
siRNA et oligonucleotides anti-sens (ASO)
- Inhibiteurs de sécrétion
Nucleic acid polymers (NAPs)...
2) Immuno-modulateurs
- Immunité innée
Agonistes des toll-like receptors (TLR7) et (TLR8)
- Réponse T spécifique
3) Injection d'anticorps neutralisants
4) Suppression du blocage immunitaire
- Checkpoint inhibitors
86
1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Quels traitements futurs ?
(sans doute en association) ? 1)
87
1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo)
Antiviraux directs Immuno-modulateurs
Inhibiteurs d'entrée
Bulevirtide Réponse immune innée
Agonistes des TLR7 (toll-like receptor 7) et TLR8
Efficacité minime
Modulateurs d'assemblage de la capside
Vebicorvir
Inhibiteurs de translation
siRNA, antisense oligonucleotide (ASO) Réponse spécifique des cellules B
Infusion d'anti-HBs
Anticorps monoclonaux
Inhibiteurs de sécrétion
Nucleic acid polymers (NAPs)
Suppression du blocage immunitaire
Checkpoint inhibitors
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
CAS PARTICULIERS
88
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Réactivation virale B
89
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Réactivation virale B (1/3) 1) 2)
Définition
- ADN viral B à nouveau détectable
ou
- Augmentation de 1log10 UI/mL chez un patient Ag HBs a) (+)
ou
- Réapparition de l'Ag HBs ou de l'ADN viral B, chez un patient Ag HBs (-), mais anti-HBc b) (+).
(due à la persistance d'un ADN superenroulé (ADNccc) dans le noyau des hépatocytes)
Conséquences possibles
- Aggravation de la fibrose
- Risque vital
a) Antigène de surface du virus B.
b) Anticorps dirigé contre le core du virus B.
90
1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Réactivation virale B (2/3) 1) 2)
- Quelles circonstances ?
Lors d'un traitement immuno-suppresseur
- Leucémies, lymphomes, tumeurs solides.
- Chimio-embolisation artérielle pour CHC a).
- Greffe de moëlle ou de rein.
- Biothérapies au cours des MICI b), en dermatologie et rhumatologie.
Rituximab (immuno-suppression très importante) chez un patient Ag HBs c) (-) avec anti-HBc d) (+) et anti-HBs (e) (+),
le risque de réactivation reste loint d'être nul (> 10%). Un facteur prédictif: anti-HBs < 100 UI/mL.
- Que faut-il craindre ?
Aggravation de la fibrose voire mis en jeu du pronostic vital
91
1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
a) Carcinome hépatocellulaire.
b) Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
c) Antigène de surface du virus B.
d) Anticorps dirigé contre le core du virus B.
e)Anticorps dirigé conre l'antigène de surface du virus B.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Réactivation virale B (3/3) 1) 2)
- Que faut-il faire ?
Dépistage systématique avant immuno-suppression
Ag HBs a), anti-HBs b) , anti-HBc c), ADN viral B.
Traitement pré-emptif
- Patients Ag HBs (+) quel que soit le taux d'ADN viral B
ou
- Anti-HBc (+) isolé
(et même anti-HBs +, avec le rituximab)
=> Analogues nucléos(t)idiques, entécavir ou ténofovir
- à débuter 1 semaine avant le traitement immuno-suppresseur
- à poursuivre 12 mois après son arrêt (18 mois si rituximab).
92
1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
a) Antigène de surface du virus B.
b) Anticorps dirigé contre Ag HBs
c) Anticorps dirigé contre le core du virus B.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Cirrhose
décompensée
93
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Cirrhose décompensée 1) 2)
Traitement urgent par analogues nucléos(t)idiques
(L'interféron pégylé est contre-indiqué)
- Quel que soit le taux de réplication virale
. Entécavir
1 mg / jour (au lieu de 0,5mg / jour)
. Ténofovir
Pas de modification de dose
Mais surveillance, car risque d'acidose lactique et d'insuffisance rénale.
- Discuter une transplantation hépatique
94
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Grossesse
95
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Grossesse (1/2) 1) 2)
France:
- Dépistage Ag HBs a) obligatoire au 6ème mois.
- Utile aussi 1er trimestre (avec toxoplasmose, rubéole, VIH b) )
- Sérologie du virus C également recommandée.
Si Ag HBs (+)
=> Dépistage familial
=> Complément biologique
. ADN viral B (qui sera refait au 6ème mois de grossesse)
. Anticorps anti-virus Delta
Si Ag HBe c) (+), ADN viral B > 200000 UI/mL et/ou Ag HBs > 4 log10 UI/mL
risque d'échec de la séro-vaccination de l'enfant à la naissance,
un traitement par ténofovir de la mère au 3ème trimestre supprime ce risque.
L'interféron pegylé est contre-indiqué pendant la grossesse.
Si une grossesse survient pendant un traitement par entécavir =>"switch" pour le ténofovir.
En cas de cirrhose, la survenue d'une grossesse peut majorer l'hypertension portale.
Pas de césarienne systématique.
Allaitement maternel autorisé si enfant séro-vacciné / ténofovir non contre-indiqué
L'hépatite chronique B n'est pas une cause de malformations foetales, ni un facteur de stérilité.
96
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
a) Ag HBs =Antigène de surface du virus B.
b) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine.
c) Ag HBe = Antigène (extractible) lié au core du VHB.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Grossesse (2/2) 1) 2)
Prise en charge de l'enfant
- Séro-vaccination dans les 12 premières heures
1ère dose de vaccin et immuno-globulines anti-HBs
(2 endroits différents)
- Rappels vaccin : 1 mois et 6 mois
En France, à 9 mois: sérologie virale B, pour vérifier:
. Absence contamination
. Efficacité de la protection vaccinale
97
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection
VHB-VIH a)
98
a) VHB = Virus de l'hépatite B, VIH = Virus de l'immuno-déficience humaine.
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection VHB-VIH
a) 1) 2)
Cette co-infection augmente
- Réplication virale B
- Passage à la chronicité
- Fréquence des réactivations virales
- Progression de la fibrose
- Risque de CHC b)
Prise en charge
Traitement antirétroviral (quel que soit le taux de CD4) comportant du ténofovir
99
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
a) Virus de l'hépatite B, virus de l'immuno-déficience humaine
b) Carcinome hépatocellualire
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection
VHB-Virus Delta
100
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection VHB-VHD a) 1) 2)
Introduction
Le VHD est un virus à ARN satellite du VHB.
Il nécessite la présence de l'Ag HBs b) produit par le virus B,
pour entrer ndans l'hépatocyte et se propager.
Sa transmission est semblable à celle du VHB.
La vaccination contre le VHB réduit l'incidence du VHD.
L'hépatite chronique Delta est la plus sévère des hépatites virales.
a) VHD = Virus de l'hépatite Delta
b) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
101
1) Asselah N Engl J Med 2023, 2) Wedemeyer N Engl J Med 2023 (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection VHB-VHD a) 1)
Dépistage
L'EASL c) et l'APASL d) recommandent le dépistage chez tout porteur de l'Ag HBs.
L'AASLD e) seulement chez les sujets à risque (immigrés de régions endémiques...)
Si anti-VHD (+) => chercher l'ARN viral Delta pour confirmer une infection actuelle.
a) VHD = Virus de l'hépatite Delta
b) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
c) European Association for the Study of the Liver.
d) Asian-Pacific Association for the Study of the Liver
e) American Association for the Study of Liver Diseases
102
1) Asselah N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection VHB-VHD a) 1)
2 formes de co-infection
a) Infection simultanée par le VHB et le VHD.
Hépatite aiguë généralement spontanément résolutive
b) Sur-infection d'une infection virale B chronique
En cause dans 90% des infections chroniques Delta
a) VHD = Virus de l'hépatite Delta
103
1) Asselah N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection VHB-VHD a) 1) 2)
Infection chronique Delta
Prévalence mal connue (10 à 20 millions de personnes ?),
diminuée par la vaccination contre le VHB.
Aux USA, 5% à 10% des sujets Ag HBs b) (+) sont aussi anti-VHD (+)
La plus sévère des hépatites virales chroniques.
Accélère l'évolution del'hépatite B
Augmentation du risque de cirrhose .
Risque de carcinome hépatocellulaire x 3
a) Virus de l'hépatite Delta
b) Antigène de surface du virus B.
104
1) Asselah N Engl J Med 2023, 2) Wedemeyer N Engl J Med 2023 (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection VHB-VHD a) 1) 2)
Traitement
- De quoi dispose t-on ?
1) Interféron pegylé alpha
Recommandé par les sociétés savantes
Efficacité limitée
(< 30%, 6 mois après l'arrêt du traitement, même si le traitement est prolongé de 48 à 96 semaines)
2) Bulevirtide
L' EMA b) a approuvé le bulevirtide en 2020.
Non disponible dans de nombreux pays.
Semble capable de contrôler la maladie dans la moitié des cas
3) Molécules en développement
a) VHD = Virus de l'hépatite Delta
b) EMA = European Medical Agency
105
1) Asselah N Engl J Med 2023, 2) Wesmeyer N Engl J Med 2023 (Références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection VHB-VHD a) 1)
Médicaments en cours d'investigation
Quel critère d'efficacité ?
La FDA b) recommande:
ARN Delta indétectable ou baisse > 2 log10 UI/mL + normalisation des ALAT c).
a) VHD = Virus de l'hépatite Delta
b) FDA = Food and Drug Agency
c) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT)
106
1) Wedemeyer N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Co-infection VHB-VHD a) 1)
- Bulevirtide
Inhibe l'entrée du VHD dans l'hépatocyte.
En se fixant sur une protéine (NTCP, sodium taurocholate cotransporting polypeptide) ayant un rôle dans le cycle entéro-
hépatique des acides biliaires et en l'inactivant. Cette protéine est le récepteur d'entrée duVHB et du VHD.
Quelle efficacité ?
Biologie sur: ARN Delta non détectable ou baisse > 2 log10 UI/mL + normalisation des ALAT b)
Étude de phase 3 1): 2 mg et 10 mg => résultats semblables sur: biologie, élastométrie et histologie, à 48 semaines.
L'étude doit être poursuivie jusqu'à 144 semaines.
Le Bulevirtide a obtenu un accord conditionnel de l'EMA c) en 2020
- Bulevirtide + Interféron pégylé
Étude en cours
a) VHD = Virus de l'hépatite Delta
b) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT)
c) EMA = European Medical Agency
107
1) Wedemeyer N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Dialyse
Transplantation rénale
108
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Dialyse / Transplantation rénale 1) 2)
Dépistage systématique de l'Ag HBs a)
1) Patients dialysés
Si traitement nécessaire
- Interféron pégylé = contre-indiqué
- Éviter le ténofovir (toxicité rénale)
- Entécavir (ajuster la dose si DFG b) < 50 mL/mn
2) Transplanté rénal
- Ag HBs (+) => Entécavir
- Interféron pégylé = contre-indiqué (risque de rejet)
109
1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
a) Antigène de surface du virus B
b) Débit de filtration glomérulaire
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
CONCLUSIONS
110
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Conclusions (1/2)
Environ 296 millions de personnes vivent avec une infection
chronique par le virus B, avec une mortalité d'environ 900 000
décès par an.
L'essentiel du bilan initial:
sérologies virales, bilan hépatique, NFS-plaquettes,
échographie hépatique.
Le risque de complications est fonction de:
taux d'ALAT (transaminases), taux d' ADN viral B et fibrose.
111
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
Conclusions (2/2)
Le traitement actuel repose sur:
l'interféron pegylé alpha pendant 1 an
ou des analogues nucléos(t)idiques au long cours
(entécavir ou ténofovir).
La cure fonctionnelle (perte de l'Ag HBs) est difficile à obtenir.
En raison, d'une part de la persistance du cccDNA (noyau des
hépatocytes) et de l'ADN viral B intégré dans le génome de l'hôte,
et d'autre part d'une altération de la réponse immune.
De nombreux essais thérapeutiques sont en cours.
112
Claude EUGÈNE
HÉPATITE VIRALE B
RÉFÉRENCES
113
Claude EUGÈNE
Références
(Choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès)
- Dusheiko G, Agarwal K, Maini MK. N Engl J Med 2023;388:55-69.
- Pouteau M. Hépatite virale B: rappel des fondamentaux. POST'U 2023. (Accès libre sur internet).
- Rosa I. Workshop ANGH: La prise en charge et le suivi en consultation des hépatites
chroniques virales. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2023;30:11-16;
- Jeng W-J, Lok A S F. What will it take to cure hepatitis B ?. Hepatol Commun 2023;7:e0084
(Accès libre sur internet).
- Asselah T, Rizzetto M. Hepatitis D virus infection. N Engl J Med 2023;389:58-70.
- Wedemeyer H, Aleman MR, Brunetto A et al. A phase 3 randomized trial of bulevirtide in chronic
hepatitis D. N Engl J Med 2023;389:22-32.
114
Claude EUGÈNE
Références
(Choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès)
- Wedemeyer H, Aleman MR, Brunetto A et al. A phase 3 randomized trial of bulevirtide in chronic
hepatitis D. N Engl J Med 2023;389:22-32
- Baveno VII. De Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G et al. Renewing consensus in portal hypertension.
J Hepatol 2022;76:959-974. (Accès libre sur internet).
- Hirode G, Choi HSJ, Chen CH et al. Off-therapy response after nucleos(t)ides analogue withdrawal in
patients with chronic hepatitis B. An Int multicenter multiethnic cohort (RETRACT-B study)
Gastroenterology 2022;162:757-771 (Accès libre sur internet).
- Pol S. Withdrawal of nucleos(t)ides analogues in the treatment of chronic hepatitis B: a cornelian
choice. Gastroenterology 2022;162:698-699. (Accès libre sur internet).
- AFEF. Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
(coordinateur: V de Lédhingen). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de
l'hépatite B (coodinateur: V Leroy). Publié en juillet 2020. (Accès libre sur le site de l'AFEF).
115
Claude EUGÈNE
Références
(Choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès)
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the
management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67:370-398. (Accès libre sur
internet).
- AASLD Guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;63:261-283.
- Sarin SK, Kumar M, Lau GK et al. Asian-Pacific clinnical practice guidelines on the
management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int 2016;10:1-98.
- EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease
severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-264. (Accès libre sur internet).
- Leroy V, Sturm N, Faure P et al. Prospective evaluation of Fibrotest*, Fibrometer* and
Hepascore* for staging liver fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C. J
Hepatol 2014;61:28-34.
116

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  • 1. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Le point en 2023 (Complète et actualise le topo publié en 2018) 1
  • 2. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B PLAN 2 ABRÉVIATIONS INTRODUCTION TRANSMISSION ÉPIDÉMIOLOGIE DÉPISTAGE BILAN INTIAL ÉVALUATION DE LA FIBROSE Non invasive Biopsie du foie FORMES CLINIQUES Hépatite aiguë Hépatite fulminante Portage inactif Hépatite chronique CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE SUIVI D'UN SUJET NON TRAITÉ 2 4 9 10 11 12 21 22 30 31 32 35 37 39 49 53 TRAITEMENT Introduction Quels buts ? Quelles indications ? Avec quoi ? Quels résultats ? . Analogues . Interféron pegylé Quels effers secondaires ? . Analogues . Interféron pegylé Suivre un patient sous analogues Peut-on arrêter les analogues ? Quels traitements du futur ? 55 56 59 61 64 69 70 71 72 73 74 75 78 83 CAS PARTICULIERS Réactivation virale Cirrhose décompensée Grossesse Co-infection VHB-VIH Co-infection VHB-Virus Delta Malade dialysé CONCLUSIONS RÉFÉRENCES 88 89 93 95 98 100 108 110 113
  • 3. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Principales abréviations * Ac anti-HBc = Anticorps dirigé contre la capside du virus B. Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB. AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases AFEF = Association Française d'étude du Foie Ag HBs = Antigène de surface du virus B. ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT). CHC = Carcinome hépatocellulaire. EASL = European Association for the Study of the Liver. N = Limite supérieure de la normale. VHB = Virus de l'hépatite B. * Ces abréviations seront le plus souvent également explicitées sur chaque diapo. 3
  • 5. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Introduction générale (1/3) Actuellement, chez la majorité des patients, la prise en charge de l'hépatite B, est non invasive, sans biopsie hépatique. 1) 5 1) AFEF. Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. (coordinateur: V de Lédhingen). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (coodinateur: V Leroy). Publié en juillet 2020. (Accès libre sur le site de l'AFEF).
  • 6. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Introduction générale (2/3) 1) - L'hépatite B est due à un virus à ADN au fort pouvoir de réplication. - Les aspects cliniques sont très variables: pas symptômes, hépatite aiguë voire fulminante, hépatite chronique, fibrose, cirrhose, carcinome hépatocellulaire, manifestations extra-hépatiques. - Chez l'adulte, l'évolution est généralement spontanément favorable grâce à l'immunité adaptative. En revanche, en cas d'infection péri-natale l'évolution se fait vers la chronicité dans 90% des cas. 6 1) Dusheiko N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo).
  • 7. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Introduction générale (3/3) 1) - Malgré l'existence d'un vaccin efficace depuis 4 décennies, on constate en 2019: - 1,5 millions de nouvelles infections - 820000 décès liés au virus B - 296 millions d'infections chroniques - Les traitements actuels (analogues nucléosid(t)iques au long cours ou interféron pégylé) entraînent une virosuppression (perte del'ADN viral B), diminuent l'inflammation, la fibrose et la mortalité liée au foie. - Mais une cure fonctionnelle (perte de l'Ag HBs a)) est longue et difficile à obtenir, avec souvent une réapparition de l'Ag HBs, en raison de la persistance du cccDNA b) viral dans le noyau des hépatocytes. Si bien que des traitements prolongés sont souvent nécessaires. a) Ag HBs = Antigène de surface du virus de l'hépatite B. b) cccDNA = covalently closed circular DNA. 7 1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Référence complète en fin de topo).
  • 8. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B TRANSMISSION ÉPIDÉMIOLOGIE DÉPISTAGE 8
  • 9. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Transmission - Sang . Transfusion . Toxicomanie, tatouage, piercing . Matériel médical souillé - Autres fluides corporels . Sperme, sécrétions vaginales Risque ++ chez les homosexuels masculins - Transmission verticale . Mère => Enfant Pendant l'accouchement ou dans les semaines suivantes: risque élevé de passage la chronicité: # 90% (Le risque de chronicité est également élevé si contamination dans l'enfance avant 6 ans: # 60%) 9
  • 10. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Épidémiologie - Porteurs choniques du VHB # 290 millions dans le monde - Prévalence inégale . Élevée: Afrique sub-saharienne, Asie du Sud-Est, Chine, Mongolie . Faible: Europe dont la France France: Taux plus élevé chez les migrants et les réfugiés. Incidence # 0,44 cas / 100000 habitants et # 280000 porteurs chroniques. 10
  • 11. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Dépistage 1) - Ag HBs (Antigène de surface du virus B) - Anti-HBs (Anticorps dirigé contre l'Ag HBs) - Anti-HBc (Anticorps dirigé contre le core du virus B) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Ces tests permettent de classer la personne: - Ag HBs (+) => Infecté - Anti-HBs (+), > 10 UI/mL et anti-HBc (-) => vacciné - Ag HBs (-) et anti-HBc (+) => contact ancien, # guérison fonctionnelle ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ - Des tests de diagnostic rapide (point of care test) de l'Ag HBs et des anticorps anti-HBs peuvent être utilisés dans certaines populations. - Le papier buvard (dried bloodspot) est une alternative pour quantifier l'ADN viral B. 11 1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo)
  • 12. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B BILAN INITIAL 12
  • 13. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Ag HBs (Antigène de surface du virus B) positif pendant > 6 mois = hépatite chronique 13
  • 14. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Bilan virologique B initial 1) - Ag HBe (Antigène lié au core du virus B) - Anti-HBe (Anticorps dirigé contre l'Ag HBe) - ADN viral B Autres sérologies virales nécessaires - Virus Delta - VHA (Virus de l'hépatite A) - VHC (Virus de l'hépatite C) - VIH (Virus de l'immuno-déficience humaine) Et aussi ? - Dosage quantitatif de l'Ag HBs Utile pour définir le stade de la maladie et ajuster la surveillance - Génotypage du VHB Non utile en routine 14 1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo)
  • 15. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Bilan général 1) a) Biologie b) Échographie - NFS-plaquettes - Dysmorphie hépatique ? - ALAT, ASAT a) - Signes d'HTP d) ? - GGT b), phosphatases alcalines - Masse tumorale ? - Bilirubine, taux de prothrombine - Créatininémie - AFP c) 15 1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo) a) ALAT, ASAT = Alanine et aspartate aminotransferases (transaminases SGPT et SGOT). Exiger une stricte normalité des ALAT pour envisager une infection sans hépatite. Des ALAT > 2 N sont une indication à un traitement L'AASLD (American Association for the Study of Lvier Diseases) recommande comme seuils: homme 35 UI, femme 25 UI. b) GGT = Gamma glutamyltransferase c) AFP = Alpha foetoprotéine. Sensibilité faible. Si > 20 ng/L = haut risque, surtout si non normalisation sous traitement antiviral. d) HTP = Hypertension portale.
  • 16. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Parents au 1er degré / Partenaires sexuels Sérologie virale B Ag HS a), anti- HBs, anti-HBc b) => Vaccination si (-) a) Antigène de surface du virus de l'hépatite B. b) Anticorps dirigé contre le core du virus de l'hépatite B. 16
  • 17. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Prise en charge initiale / Synthèse (1/2) 1) 2) 3) 4) 17 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) EASL J Hepatol 2017; 4) AASLD Hepatology 2016 (Références complètes en fin de topo) Anamnèse Examen Biologie Virus Antécédent familial: . Cirrhose, cancer du foie Mode contamination: . Mère-enfant . Sexuellle . Toxicomanie . Autre Comorbidités . Alcool . Syndrome métabolique . Co-infection Signes de cirrhose ? . Hépatomégalie . Splénomégalie . Circulation collatérale . Angiomes stellaires . Érythème palmaire Masse hépatique ? NFS-plaquettes ALAT, ASAT a) GGT b), Phosphatases alcalines Bilirubine Taux de prothrombine Electrophorèse des protéines Créatininémie AFP c) Ag HBs / Anti-HBs d) Anti-HBc e) Ag HBe / anti-HBe f) Sérologie du virus Delta (anticorps totaux) Sérologie virale C Sérolgoie virale A (anticorps totaux) Sérologie VIH g) Échographie a) Alanine et asat-aminotransferases (transaminases SGPT et SGOT), b) Gamma glutamyltransferase, c) Alfa foetoprotéine, d) Antigène de surface du virus de l'hépatite B et son anticorps, e) Anticorps dirigé contre le core du virus B, f) Antigène (e = extractible) lié au core du virus de l'hépatite B. g) Virus de l'immuno-déficience humaine.
  • 18. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Prise en charge initiale / Synthèse (2/2) 1) 2) 3) 4) Ag HBs a) (+) Ag HBe b), anti-HBe Évaluation de la fibrose ADN viral B (UI/mL) Traitement ? / Recherche de varices oesophagiennes et dépistage du CHC ? c) a) Antigène de surface du virus de l'hépatite B. b) Antigène (extractible) lié au core du virus de l'hépatite B. c) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 18 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) EASL J Hepatol 2017; 4) AASLD Hepatology 2016 (Références complètes en fin de topo)
  • 19. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Évaluation de la fibrose Marqueurs non invasifs 1) Non utilisables si transaminases / ALAT a) > 5 N b) 1) Élastométrie - Fibroscan* < 6 kPa => pas de fibrose significative > 9 kPa et ALAT normales => suspicion d'hépatite chronique avancée > 12 kPa et ALAT élevées => suspicion d'hépatite chronique avancée 2) Marqueurs sanguins - Fibrotest*, Fibromètre* Peuvent être utiles. Attention au risque de sous-estimation. 3) Biopsie hépatique Si discordance marqueurs non invasifs et clinique 19 1) Rosa Hépato-Gastro 2023 (Référence complète en fin de topo) a) ALAT = Alanine aminotransferase b) N = Limite supérieure de la normale
  • 20. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Bilan initial L'essentiel 1) - Bilan hépatique - NFS-plaquettes, TP - Échographie hépatique 20 1) Rosa Hépato-Gastro 2023 (Référence complète en fin de topo)
  • 21. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B ÉVALUER LA FIBROSE 21
  • 22. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Évaluer la fibrose En première intention de manière non invasive 1) 22 1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo).
  • 23. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Évaluer la fibrose: 1) Pourquoi ? Si fibrose modérée ou sévère => Dépistage des complications . Varices gastro-oesophagiennes ? (endoscopie) . Dépistage semestriel du CHC a) en cas de cirrhose (échographie +/- AFP b)) => Traitement antiviral a) CHC = Carcinome hépatocellulaire b) AFP = Alpha foetoprotéine 23 1) Pouteau POST'U 2023. (Référence complète en fin de topo).
  • 24. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Évaluer la fibrose: 2) Comment ? 1) 1) Tests non invasifs D'abord - Élastométrie (Fibroscan* et autres méthodes) - Marqueurs sanguins (Fibrotest*, Fibromètre*) 2) Biopsie hépatique Si besoin Diapos suivantes 24 1) AFEF 2020 (Référence complète en fin de topo).
  • 25. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Évaluer la fibrose (1/5) De manière non invasive en 1ère intention: Élastométrie (Fibroscan*, etc) et marqueurs sanguins a) Élastométrie: a1) Fibroscan* (VCTE a)) (1ère partie) 1) 2) 3) Patient à jeun (> 2 heures), pas interprétable si transaminases > 5 N Recommandations de l'EASL-ALEH 3) : - Pas de fibrose significative < 6 kPa - Forte suspicion de fibrose avancée ALAT b) = N c) et > 9 kPa ALAT > N et > 12 kPa Fibroscan: plus performant pour éliminer une cirrhose (VPN > 90%) que pour l'affirmer 25 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) EASL-ALEH 2015 (Références complètes en fin de topo) a) Vibration Controlled Transient Elastography (élastrographie impulsionnelle) b) Alanine aminotransferase (transaminase SGPT) c) Limite supérieure de la normale
  • 26. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Évaluer la fibrose (2/5) a) Élastométrie: a2) Fibroscan* (2ème partie) : règle des 5 1) Conférence Baveno VII 1) 1) > 10 kPa => contrôler par un nouveau Fibroscan* ou associer un marqueur biologique de fibrose. 2) Introduction du terme cACLD "compensated Advanced Chronic Liver Disease", continuum entre fibrose sévère (F3) et cirrhose (F4). < 10 kPa et absence de signes cliniques et d'imagerie => pas de cACLD Risque négligeable de décompensation et de décès lié au foie à 3 ans (< 1%) 10 à 15 kPa => possibilité de cACLD Répéter la mesure à jeun. Recours aux marqueurs biologiques pour confirmer: FIB-4 a) > 2 ,67 ou ELF b) > 9,8 ou Fibrotest* c) > 0,58 < 15 kPa et plaquettes > 150000 => CSPH (hypertension portale cliniquement significative) très peu probable (VPN 90%) 1) > 15 kPa => forte suspicion de cACLD > 20 kPa => cirrhose quasi certaine > 25 kPa => très forte probabilité d'hypertension portale significative (VPP > 90%) * Méthode brevetée a) FIB-4 = ASAT et ALAT (transaminases), plaqsuettes, âge. b) ELF = Enhanced Liver Fibrosis score = acide hyaluronique, TIMP-1 (Tissue inhibitor of metallproteinases 1), PIIINP (Amino-terminal propetide of type III procollagen). c) Fibrotest* : voir tableau plus loin. 26 1) Baveno VII J Hepatol 2022, 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo)
  • 27. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Évaluer la fibrose (3/5) a) Élastométrie: a3) Autres méthodes 1) 27 1) EASL ALEH J Hepatol 2015 (Référence complète en fin de topo) ARFI (pSWE) Implantable sur un matériel d'échographie. Région explorable plus petite que le Fibroscan*, mais choisie. Faisable malgré ascite et obésité. Bonne performance pour fibrose significative et cirrhose. 2D-SWE Implantable sur un matériel d'échographie. Facilement réalisable. Très performante pour la cirrhose MR elastography Implantable sur un matériel d'IRM. Examine la totalité du foie. Faisable malgré ascite et obésité. Trés performant mais onéreux et accès limité.
  • 28. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Évaluer la fibrose (4/5) b) Marqueurs sanguins (1/2) 1) 2) 3) Introduction Usage facile et peu coûteux, aisément répétable. Pas de seuil universellement reconnu en faveur d'une fibrose significative (F2-F4) Risque de sous-estimation plus important qu'avec l'élastométrie (Fibroscan*) Risque de surestimation si l'âge entre dans la formule ( c'est le cas du FIB-4). Intérêt d'une association à l'élastométrie (Fibroscan* ou autre) Tableau suivant 28 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) AESL-ALEH J Hepatol 2015. (Références complètes en fin de topo)
  • 29. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B 29 1) Pouteau POST'U 2023; 2) Baveno VII 2022; 3) AFEF 2020; 4) Leroy J Hepatol 2014 (Références complètes en fin de topo) Évaluation de la fibrose (5/5) / Marqueurs sanguins (2/2) 1) 2) 3) Principaux tests Commentaires Fibrotest* (Bilirubine, GGT a), alpha 2 macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, âge, sexe) Ag HBe (-) et Fibrotest* < 0,28: risque très faible à long terme. > 0,58 en faveur d'une fibrose avancée (F3-F4 / cACLD d) ) FIB-4 ¨ (ALAT, ASAT b), plaquetes âge, sexe) FIB-4 < 1,30: pas de fibrose avancée (90% des cas) FIB-4 > 2,67 en faveur d'une fibrose avancée (F3-F4 /cACLD) Fibromètre* (ALAT, ASAT b), GGT a), plaquettes, alpha 2 macroglobuline, urée, TP c), âge, sexe) Fibrotest* et Fibromètre* sous-estiment plus la fibrose > F3 pour le VHB, que pour le VHC. Le Fibromètre* moins que le Fibrotest* 4) APRI (ASAT b) to-platelet ratio index) Recommandé par l'OMS en 2015 pour les pays aux resources limitées pour détecter une cirrhose. * Test breveté, payant. ¨ Ce score comporte l'âge qui peut induire une sur-estimation. a) GGT = Gamma glutamyltransferase. b) ALAT, ASAT = Alanine et aspartate aminotransferases (transaminases SGPT et SGOT). c) TP = Taux de prothrombine d) cACLD = Advanced compensated liver disease = continuum fibrose sévère (F3) et cirrhose (F4).
  • 30. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Ponction Biopsie Hépatique 1) 2) 3) Le plus souvent non nécessaire Recommandée si 1) : 1) Discordances entre: . Clinique et biologie, d'une part . Tests non invasifs de la fibrose d'autre part si le résultat influence la prise en charge: . Traitement . Dépistage du carcinome hépatocellulaire. 2) Comorbidité hépatique et co-infection virale par le virus Delta, si le résultat influence la prise ne charge. 30 1) AFEF 2020; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
  • 31. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B FORMES CLINIQUES 31
  • 32. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite aiguë 32
  • 33. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite aiguë (1/2) 1) 2) Incubation: 1 à 3 mois (10 semaines en moyenne) - Souvent asymptomatique # 60% des cas - Symptômes possibles En particulier chez l'adolescent et l'adulte jeune: asthénie, anorexie, nausées, arthralgies, fièvre et parfois ictère. - Évolution . Adulte: guérison spontanée habituelle (> 95%) . Nouveau-né et enfant > 6 ans : Risque de passage à la chronicité (90% et 60%) - Chez qui proposer un traitement ? (nucléos(t)ides) ? . Hépatite aiguë sévère (trouble de la coagulation: INR > 1,5) * . Évolution longue (ictère > 4 semaines) . Signes d'insuffisance hépatocellulaire aiguë * * Envisager aussi une transplantation hépatique. 33 1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
  • 34. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite aiguë (2/2) Biologie - Augmentation de l'ALAT a) Peut être franche (> 10 N b)) - Ag HBs c) - Détectable 3 semaines après les signes cliniques - Disparition habituelle en 1 mois - Ac anti-HBc d) - Détectable dès le début des signes cliniques Anti-HBc de type IgM: au stade aigu et disparition en quelques semaines. Anti-HBc de type IgG: persistent toute la vie (quelle que soit l'évolution) a) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT) b) N = Limite supérieure de la normale. c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B. d) Ac anti-HBc = Anticorps dirigé contre la capside du virus B. 34
  • 35. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite fulminante 35
  • 36. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite fulminante 1 cas sur 100 à 1 cas sur 1000 Le pronostic vital est en jeu. Une transplantation hépatique en urgence peut être nécessaire. 36
  • 37. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Portage inactif 37
  • 38. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Portage inactif Définition - Ag HBs a) (+), Ag HBe b) (-), Anti-HBe (+) - ALAT c) = N - ADN viral B < 2000 ou 20000 IUI/mL * * Selon les sociétés savantes Autres caractéristiques - Ag HBs d) < 1000 UI/mL - Fibroscan: 5 ou 6 kPa - Si biopsie: pas de lésions nécro-inflammatoires ni de fibrose 38 a) Antigène de surface du VHB b) Antigène lié au core du VHB c) Alanine aminotransferase d) Antigène de surface du VHB 1) Rosa Hépato-Gastro 2023 (Référence complète en fin de topo)
  • 39. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite chronique 39
  • 40. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite chronique Persistance de l'Ag HBs a) > 6 mois Processus dynamique entre le VHB et la réponse immunitaire. Formes chroniques: - 90% en cas de contamination à la naissance. - 60% en cas de contamination avant l'âge de 6 ans. a) Ag HBs = Antigène de surface du virus B. 40
  • 41. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite chronique Processus dynamique entre le VHB et la réponse immunitaire. Prévalence - 90% en cas de contamination à la naissance. - 60% en cas de contamination avant l'âge de 6 ans. Évolution en 5 phases selon l'EASL a) 1) 2) => Diapos suivantes, puis tableau récapitulatif a) EASL = European Association for the Study of the Liver. 41 1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo).
  • 42. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite chronique: évolution en 5 phases 1) 2) a)Critères: Ag HBe a) présent ou non / Taux d'ALAT b) / Taux d'ADN du VHB / Taux d'Ag HBs c) Lésions nécrotico-inflammatoire: oui ou non: hépatite ou infection. b) Autres sérologies nécessaires: VIH d) , VHC e) , Virus Delta a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB). La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée. b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT) c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B. d) VIH = Virus de l'Immunodéficience Humaine. e) VHC = Virus de l'hépatite C. 42 1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo).
  • 43. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite chronique: 5 phases 1) 2) Phase 1: Infection, Ag HBe (+) / Immuno-tolérance - Ag HBe a) => Présent - ADN viral B => Très élevé - ALAT b) => N c) - Lésions => Absentes / minimes a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB). La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée. b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT) c) N = Limite supérieure de la normale. 43 1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo). Sujet jeune (infection péri-natale fréquente) Négativation spontanée de l'Ag HBe faible Très contagieux
  • 44. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite chronique: 5 phases 1) 2) Phase 2 : Hépatite, Ag HBe (+) - Ag HBe a) => Présent - ADN viral B => Élevé - ALAT b) => Augmentées - Lésions => Oui Évolution a) Souvent: séro-conversion Ag HBe (+) avec anti-HBe (+) => Infection Ag HBe (-) = Phase 3. b) Parfois: Hépatite Ag HBe (-) = Phase 4. a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB). La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée. b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT) 44 1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo). Lésions nécrotico-inflammatoires modérées à sévères. Progression vers la fibrose. Peut survenir plusieurs années après la phase 1. Phase plus rapidement atteinte si contamination à l'âge adulte
  • 45. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite chronique: 5 phases 1) 2) Phase 3 : Infection, Ag HBe (-) / Ex porteur inactif, "porteur sain" - Ag HBe a) Absent, anti-HBe (+) - ADN viral B < 2000 UI/mL - ALAT b) : Normale - Lésions: peu ou pas Taux généralement faible de l'Ag HBs c) : < 1000 UI/mL Peu de réactivation (3% en 3 ans) si ADN viral B < 2000 UI/mL et Ag HBs < 1000 UI/mL Évolution a) Risque de cirrhose et de CHC (carcinome hépatocellulaire) : faible. Perte spontanée de l'Ag HBs c) : 1 à 3% par an. Fluctuations possible de l'ADN (2000 à 20000) et légère augmentation de l'ALAT, Possibilité d'hépatite chronique nécesstiant un traitement. Surveillance trimestrielle (1 an), puis tous oles 6 mois (3 ans), puis annuelle. b) Parfois passage vers une Hépatite Ag HBe (-) = Phase 4. a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB. La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée. b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT). c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B. 45 1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo). Lésions nécrotico-inflammatoires, et fibrose : peu ou pas
  • 46. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite chronique: 5 phases 1) 2) Phase 4 : Hépatite, Ag HBe (-) - Ag HBe a) Absent, anti-HBe (+) - ADN viral B élevé, fluctuant - ALAT b) : taux fluctuant - Lésions: oui Évolution : taux faible de rémission spontanée a) Ag HBe = Partie « soluble » (extractable en anglais) de l’antigène « core » du VHB. La présence de l’Ag HBe indique une multiplication active et une contagiosité élevée. b) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT). 46 1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo). Lésions nécrotico-inflammatoires, et fibrose : oui
  • 47. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Hépatite chronique: 5 phases 1) 2) Phase 5 : Infection occulte, Ag HBs (-) a) ; - Anti-HBc b): présent - Anti-HBs : parfois présent. - ADN viral B: généralement indétectable * - ALAT c) : normales - Lésions: possibles Évolution : * L'ADN viral B persiste dans les hépatocytes (ADN superenroulé, ADNccc), si bien qu'une immunosuppression peut aboutir à une réactivation virale. ** Risque de CHC d) si une cirrhose s'est développée avant la perte de l'Ag HBs. a) Ag HBs = Antigène de surface du virus B. b) Anti-HBc = Anticorps dirigés contre le core du virus B. c) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT). d) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 47 1) EASL. J Hepatol 2017; 2) Pouteau POST'U 2023. (Références complètes en fin de topo). Fibrose et cirrhose: possibles **
  • 48. Claude EUGÈNE Infection chronique par le VHB: 5 phases 1) 2) 3) 48 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020; 3) EASL. J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo). Ag HBe (+) Ag HBe (-) Infection Hépatite Infection Hépatite Occulte Ancienne appellation Immuno-tolérance Hépatite Ag HBe (+) Porteur inactif / sain Hépatite Ag HBe (-) Ag HBs (-) anti-HBc (+) ALAT N Élevées N Élevées N ADN viral B (UI/mL) > 107 107 à 107 < 2000 UI/mL (voire < 20000) > 2000 UI/mL Généralement (-) Lésions hépatiques 0 ou minimes Modérées à sévères 0 ou minimes Modérées à sévères Variables Ag HBs (UI/mL) Très élevé Moyen ou très élevé Bas (< 1000) Moyen (> 1000) Absent
  • 49. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE (CHC) 49
  • 50. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B CHC a) : 1) Quels facteurs de risque 1) Cirrhose (+++) Hépatite chronique nécrotico-inflammatoire Sexe masculin Âge élevé Antécédent familial de CHC Alcool, tabac Co-infection virale (virus C et Delta, VIH b)) Origine africaine Taux élevé d'ADN viral B ou d'Ag HBs c) 50 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo). a) CHC = Carcinome hépatocellulaire. b) VIH = Virus de l'immunodéficience humaine. c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B
  • 51. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B CHC a) : 2) Qui dépister 1) 1) Hépatopathie chronique avancée Cirrhose (F4) (+++) et F3 (fibrose extensive, fibrose en pont). Continuer même si amélioration des marqueurs non-invasifs de fibrose sous traitement.1) 2) En l'absence d'hépatopathie chronique avancée, si : - Antécédent familial au 1er degré de CHC - Score Page-B > 10 (Voir diapo suivante) En pratique : . Homme: à 40 ans (30 ans si plaquettes < 100000) . Femme: à 70 ans (60 ans si plaquettes <100000) Comment ? Échographie + AFP b) semestrielle 1) (La mesure de l'AFP est optionnelle pour certains) 51 1) AFEF 2020. (Référence complète en fin de topo). a) CHC = Carcinome hépatocellulaire. b) AFP = Alpha foetoprotéine
  • 52. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B CHC a) : Score Page-B b) 1) 52 1) AFEF 2020. (Référence complète en fin de topo). Age (ans) Plaquettes (G/L) Sexe 16-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 0 2 4 6 8 10 > 200 100 à 199 < 100 0 1 2 Homme Femme 6 0 a) CHC = Carcinome hépatocellulaire. b) Score reposant sur Plaquettes Age Genre. Score < 9 => risque quasi nul à 5 ans; entre 10 et 17 => risque intermédiaire (3% de CHC à 5 ans), Score > 18 => risque élevé (17% à 5 ans).
  • 53. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B PATIENT NON TRAITÉ QUEL SUIVI ? 53
  • 54. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Comment suivre un patient non traité ? 1) 2) INFECTION Ag HBe a) (+) = Immunotolérants ou Ag HBe (-) = Porteurs inactifs (et HÉPATITE B MINIME) Biologie classique - ALAT b) et ADN viral B: . Tous les 3 mois la 1ère année . Puis tous les 6 mois - Si Ag HBe (-) et Ag HBs c) < 1000 UI/mL . Surveillance ALAT et Ag HBs possible tous les 6 à 12 mois - Si Ag HBe (+) . AgHBe et anti-HBe tous les 6 mois. Suivi de l'Ag HBs Si > 1000 UI/mL => tous les 3 ans Si < 1000 UI/mL => tous les ans: perte de l'Ag HBs possible (= "guérison fonctionnelle"). Suivi de la fibrose (méthodes non invasives) Si Ag HBe (-) => tous les 3 ans Si Ag HBe (+) => tous les ans.. 54 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo) a) Ag HBe = Antigène lié au core du virus B. b) ALAT = Alanine aminotransferase. (SGPT) c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
  • 56. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Introduction 56
  • 57. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Introduction (1/2) 2 modalités actuelles a) Analogues nucléos(t)idiques (+++) Entécavir * (nucléoside) Ténofovir * (nucléotide): tenofovir disoproxil fumarate et tenofovir alafenamide. Antipolymérases = action antivirale puissante Traitement prolongé Bien supporté. b) Interféron pegylé alpha Action antivirale modérée et action immuno-modulatrice Traitement de 48 semaines. Beaucoup d'effets secondaires (cytopénie, syndrome dépressif...) * Ces 2 molécules sont privilégiées car elles exposent peu à des résistances (haute barrière génétique) 57
  • 58. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Introduction (2/2) 1) - Les traitements actuels, analogues nucléos(t)idiques (entécavir et ténofovir) et interféron pégylé, entraînent une virosuppression (négativation de l'ADN viral B), une diminution de l'inflammation et de la fibrose, réduisent l'incidence de la cirrhose et du CHC a) et diminuent la mortalité liée au virus de l'hépatite B. - La perte de l'Ag HBs b) * (cure fonctionnelle) est longue et difficile à obtenir. Les rechutes (ré-apparition de l'Ag HBs, augmentation des transaminases, voire insuffisance hépatique) sont fréquentes. - La rechute est constante en cas d'arrêt du traitement avant la perte de l'Ag HBs. * L'Ag HBs provient de l'ADN superenroulé (cccDNA c)) présent dans le noyau de l'hépatocyte et et de l'ADN viral B intégré dans le génome de l'hôte. 58 1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Référence complète en fin de topo) a) CHC = Carcinome hépatocellulaire. b) Ag HBs = Antigène de surface du virus de l'hépatite B. c) cccDNA = covalently closed circular DNA.
  • 59. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Quels buts ? 59
  • 60. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Quels buts ? Prévenir - Progression vers la cirrhose et le CHC. a) - Transmission mère-enfant. - Réactivation virale B. Comment - Arrêt durable de la réplication virale: => négativation de l'ADN viral B (virosuppression) Perte de l'Ag HBe +/- séroconversion anti-HBe - Témoin habituel d'un contrôle immunitaire - Risque cependant de réversion vers Ag HBe (+) ou d'hépatite chronique Ag HBe (-) Perte de l'Ag HBs c) +/- anti-HBs - Critère optimal ("guérison fonctionnelle") - Mais persistance d'ADN superenroulé (ADNccc) dans le noyau des hépatocytes, et risque de réactivation en cas de traitement immunosuppresseur. 60 1) Pouteau POST'U 2023 (Référence complète en fin de topo) a) CHC = Carcinome hépatocellulaire. b) Ag HBe = Antigène lié à la protéine core du virus B. c) Ag HBs = Antigène de surface du virus B.
  • 61. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Quelles indications ? 61
  • 62. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Quelles indications ? Les indications dépendent de: - Taux d'ADN viral B - Taux d'ALAT a) - Sévérité de la maladie du foie => tableau plus loin 62 1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo) a) ALAT = Alanine aminotransferase
  • 63. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B 63 1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo) Traitement: indications 1) 2) Formelles Cirrhose compensée et décompensée si ADN viral détectable quel que soit le taux d'ALAT a) ADN viral B > 20000 UI/mL et ALAT > 2 N b) quelles que soient les lésions histologiques ADN viral B > 2000 UI/mL et ALAT > N b) et/ou activité nécrotico-inflammatoire > A2 ou fibrose significative > F2 Autres > 30 ans et infection chronique Ag HBe c) (+) quelles soient les lésions histologiques en vue de diminuer l'incidence du CHC d) Infection chronique Ag HBe c) (+) ou (-) et histoire familiale de: CHC d) ou cirrhose ou manifestations extra-hépatiques: glomérulonéphrite, vascularite, neuropathie... a) ALAT = Alanine aminotransferase; b) N = Limite supérieure de la normale; c) Antigène lié au core du virus B; d) Carcinome hépatocellulaire
  • 64. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Avec quoi ? 64
  • 65. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Avec quoi ? 1) 2) 3) 1) Analogues nucléos(t)idiques (1/3) - Quels buts ? . Taux indétectable d'ADN viral B. . Normalisation des transaminases (aminotransferases ALAT et ASAT). . Diminution de l'inflammation et de la fibrose. - Indications particulières . Femme enceinte . En cas de virémie élevée, ténofovir, pour réduire la transmission mère-enfant. ` Hépatite fulminante et cirrhose décompensée 65 1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
  • 66. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Avec quoi ? 1) 2) 3) 1) Analogues nucléos(t)idiques (1/2) - Entécavir et ténofovir = Molécules les plus employées, car: . Faible taux de résistance (barrière génétique élevée). Résistance à l'entecavir après 5 ans: 1%. . Administration simple: 1 comprimé par jour . Possible dans tous les cas: cirrhose décompensée, transplantation hépatique, hépatite aiguë B, manifestations extra-hépatiques, réactivation virale sous immuno-suppresseurs. - Bonne tolérance. . En cas de maladie rénale ou osseuse et après 60 ans: choisir l'entécavir plutôt que le tenofovir. . En cas de "switch" tenofovir disiproxil fumarate => tenofovir alafenamide, une augmentation du cholestérol total et du LDL cholesterol a été décrite. 66 1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
  • 67. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Avec quoi ? 1) 2) 3) 1) Analogues nucléos(t)idiques (2/2) Virosuppression complète habituelle (ADN viral B indétectable) Mais - Pas d'effet direct sur la transcription du pgRNA vers l'ADN viral B et l'expression de l'Ag HBs a). - La perte de l'Ag HBe b) n'est pas fréquente (20% à 30% après 1 à 2 ans de traitement) - La perte de l'Ag HBs est rare (0,22% par an, 2,11% à 10 ans). a) Ag HBs = Antigène de surface du virus B. b) Ag HBe = Antigène (extractible) lié au core du virus B. 67 1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
  • 68. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Avec quoi ? 1) 2) 2) Interféron pégylé alpha-2a - Action antivirale et immuno-modulatrice - Traitement de durée définie 180 mcg / injection sous-cutanée hebdomadaire x 48 semaines. - Effets secondaires fréquents > 40% Syndrome pseudo-grippal, fièvre, myalgies, céphalées. Cytopénie, syndrome dépressif, auto-immunité (thyroïde). 68 1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
  • 69. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Quels résultats ? 69
  • 70. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Quels résultats ? 1) Analogues nucléos(t)idiques 1) Entécavir, ténofovir disoproxil fumarate (TDF), tenofovir alfenamide (TAF) - Traitement souvent préféré car: . Forte puissance anti-virale et faible risque de résistance. . Bonne tolérance. - Généralement très prolongé . En particulier en cas de cirrhose. . Virosuppression habituellement obtenue (ADN viral B négatif) . Mais seulement 2% à 5% de perte de l'Ag HBs a) après 10 ans de traitement. * * Cependant chez les patients Ag HBe b) (-): si arrêt d'un analogue après au moins 2 à 4 ans de virosuppression complète (ADN viral B négatif), on observe dans les 5 à 6 ans qui suivent, plus de perte de l'Ag HBs (13% à 41%), que si l'on poursuit le traitement par analogue (< 5%). Suite de cette thématique: diapo suivante 70 1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Référence complète en fin de topo) a) Antigène de surface du virus B. b) Antigène lié au core du virus B.
  • 71. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Quels résultats ? 2) Interféron pégylé alpha-2a 1) 2) - Action antivirale modeste, mais stimulation de l'immunité innée et adaptative. (Les transaminases (ALLAT, ASAT) augmentent souvent sous traitement chez les répondeurs) - Après un traitement de 48 semaines (180 mcg / injection sous-cutanée hebdomadaire): => Diminution soutenue de l'ADN viral B = 20% à 25% des cas. => Perte de l'AgHBs a) * : . 2% à 3% à la fin du traitement, . 8% à 14% après 3 à 5 ans de suivi. * Taux élevé surtout en cas de génotype A, présent surtout aux USA et en Europe de l'ouest. a) Ag HBs = Antigène de surface du virus de l'hépatite B. 71 1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo)
  • 72. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement Quels effets secondaires ? 72
  • 73. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement : Quels effets secondaires ? (2/2) 1) 2) a) Nucléos(t)ides (entécavir, ténofovir) Généralement bien tolérés - Effets scondaires bénins possibles en début de traitement Diarrhée, nausées, céphalées - Prudence en cas de cirrhose ou d'insuffisance rénale Cirrhose décompensée: surveiller acide lactique et fonction rénale. Le ténofovir peut entraîner: néphropathie, syndrome de Fanconi, ostéomalacie. => DFG a) : tous les 3 mois x 1 an, puis tous les 6 mois. L'AASLD b) recommande une ostéodensitométrie avant traitement et pendant si besoin. 73 1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo) a) Débit de filtration glomérulaire b) American Association for the Study of Liver Diseases
  • 74. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement : Quels effets secondaires ? (1/2) 1) 2) b) Interféron pégylé Souvent assez mal toléré Syndrome pseudo-grippal, myalgies, céphalées, asthénie (+++) Perte de poids Dépression (pouvant être sévère) Perte de cheveux Auto-immunité (dysthyroïdie) Poussées de cytolyse (avec un risque de décompensation hépatique, contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée) Myélo-suppression (surveiller polynucléaires neutrophiles et plaquettes, adapter la posologie) 74 1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo) NFS-plaquettes tous les mois ADN viral B et TSH tous les 3 mois
  • 75. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Suivre un traitement par analogues 75
  • 76. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Suivre un patient traité par analogues: 1) Pourquoi ? 1) 2) Objectif ADN viral B indétectable avec une technique PCR sensible Viro-suppression => amélioration de la fibrose => diminution des complications hépatiques Persistance de l'ADN viral B => risque d'apparition d'un CHC a) a) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 76 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
  • 77. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Suivre un patient traité par analogues: 2) comment ? 1) 2) Sous analogues (entecavir ou tenofovir) le but est d'obtenir un ADN viral B indétectable ALAT a) et ADN viral B => tous les 3 mois jusqu'à négativation de l'ADN viral B. => puis tous les 6 mois. Ag HBs b) > 1000 UI/mL => tous les 3 ans < 1000 UI/mL => tous les ans Pour prédire la perte de l'Ag HBs (guérison fontionnelle) Ag HBs < 100 UI/mL = bon pronostic = arrêt du traitement possible si peu de fibrose. Si Ag HBs (-) => Anti-HBs tous les 6 mois jusqu'à son apparition. Fibrose hépatique Hépatopathie avancée => élastométrie annuelle => dépistage de l'HTP c) Si comorbidité: méthode non invasive tous les 1 à 3 ans a) ALAT = Alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT). b) Ag HBs = Antigène de surface du virus de l'hépatite B. c) HTP = Hypertension portale. 77 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
  • 78. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Peut-on arrêter un traitement par analogues ? 78
  • 79. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Analogues nucléos(t)idiques Peut-on les arrêter ? (1/2) 1) 2) 3) 4) Arrêt controversé... Problèmes du traitement prolongé: - Observance souvent insuffisante et volonté du patient d'arrêter. Il doit être informé (risque de réactivation et de décompensation, surveillance stricte après arrêt, surtout la 1ère année). - Coût. - Effets secondaires... Problème de l'arrêt - Récidives très fréquentes, pouvant être graves. Arrêt possible a) Selon certaines sociétés savantes (APASL 3) et EASL 4)), chez des patients Ag HBe a) (-), maintenant une faible réplication virale stimulant l'immunité, avec l'espoir de la perte de l'Ag HBs b). b) L'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) suggère qu'il faut attendre la perte de l'Ag HBs. Arrêt contre-indiqué en cas de cirrhose 79 1) Jeng Hepatol Commun 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) Sarin Hepatol Int 2016; 4) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo) a) Antigène lié au core du virus B b) Ag de surface du virus B
  • 80. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Analogues nucléos(t)idiques Peut-on les arrêter ? (2/2) 1) 2) 3) 4) 5) Si arrêt => réactivation fréquente La 1ère année: 2/3 des cas malades, d'où la nécessité d'une surveillance stricte Le traitement doit être réintroduit avant l'augmentation des transaminases (ALAT,ASAT), en cas d'augmentation rapide de l'ADN viral B Réactivations parfois sévères, voire mortelles Surtout en cas de cirrhose (d'ailleurs contre-indication classique à l'arrêt de ce traitement) Perte de l'Ag HBs a) peu fréquente Perte de l'Ag HBs: 4% à 19% des sujets Ag HBe b) (-) Surveillance après arrêt => diapos plus loin 80 1) Jeng Hepatol Commun 2023; 2) Dusheiko N Engl J Med 2023; 3) Pouteau POST'U 2023; 4) Sarin Hepatol Int 2016; 5) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo) a) Ag HBs =Antigène de surface du virus B. b) Ag HBe = Antigène lié au core du virus B
  • 81. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Analogues nucléos(t)idiques Recommandations (EASL a) 4), AASLD b) 5) en cas d'arrêt 1) 2) 3) 4) 5) Perte de l'Ag HBs c) = critère principal pour l'arrêt d'un analogue (diapo plus loin) 1) Patient non cirrhotique Ag HBe d) (+) Arrêt envisageable si: séroconversion => anti-HBe (+), ADN viral (-), ALAT e) = Normales et poursuite du traitement > 12 mois (consolidation). L'APASL f) 3) conseille une consolidation plus longue: 3 ans. 2) Patient non cirrhotique Ag HBe d) (-) Arrêt envisageable si: ADN viral (-) x > 3 ans (au moins 3 dosages à 6 mois d'intervalle) 3) Patient cirrhotique Ag HB(-) et Ag HBs (-) Surveillance (+++) (ALAT chaque mois, ADN viral B tous les 3 mois) 81 1) Jeng Hepatol Commun 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 3) Sarin Hepatol Int 2016; 4) EASL J Hepatol 2017; 5) AASLD Hepatology 2016). (Références complètes en fin de topo) a) European Association for the study of the Liver b) American Association for the Study of Liver Diseases c) Antigène de surface du virus B. d) Antigène (extractible) lié au core du virus B. e) Alanine aminotransferase (transaminase SGPT). f) Asian-Pacific Association for the Study of the Liver.
  • 82. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Analogues nucléos(t)idiques Ag HBs a) : Quantification en vue d'un arrêt Perte de l'Ag HBs = critère principal pour l'arrêt d'un analogue 1) Sujet caucasien Si Ag HBs > 1000 UI/mL => probabilité de perdre l'Ag HBs < 5% 2) Sujet asiatique Si Ag HBs > 100 UI/mL => probabilité de perdre l'Ag HBs: 2% 82 1) Pouteau POST'U 2023; 2) Pol Gastroenterology 2022; 3) Hirode Gastroenterolgy 2022 (Références complètes en fin de topo) a)Antigène de surface du virus B.
  • 83. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Quels traitements futurs ? 83
  • 84. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Quels traitements futurs ? 1) Introduction Perte de l'Ag HBs a) : rare, pour 2 raisons: a) il dérive de la transcription à partir de: . l'ADN superenroulé (cccDNA b) situé dans le noyau des hépatocytes. . l'ADN viral B intégré dans l'ADN de l'hôte. => il faut améliorer les méthodes reflétant la transcription du cccDNA . ARN viral B. . Ag HBc (Antigène lié au core du virus de l'hépatite B). b) il existe une baisse de l'immunité innée et adaptative. 84 1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo) a) Antigène de surface du VHB b) Covalently Closed Circular DNA
  • 85. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Quels traitements futurs ? Ils sont notamment envisagés dans la référence ci-dessous d'accès libre 1) Différentes cibles virales - Entrée du virus dans la cellule - Assemblage de la capside - Production de la protéine virale - Sécrétion de la protéine virale Traitements modulant l'immunité - Stimulation de l'immunité innée ou adaptative - Levée du blocage immunitaire 85 1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo)
  • 86. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Traitement / Molécules en développement 1) 2) Souvent donnés en association, en particulier aux analogues nucléos(t)idiques (entécavir, tenofovir) (voir les articles cités ci-dessous, la référence 2 est en accès libre) 1) Anti-viraux directs agissant à différents niveaux du cycle viral - Inhibiteurs d'entrée Bulevirtide. Bloque l'entrée du VHB dans l'hépatocyte. Études en cas de mono-infection VHB et de co-infection VHB-virus Delta - Modulateurs de l'assemblage de capside (CAMs) Vebicovir. - Inhibiteurs de translation siRNA et oligonucleotides anti-sens (ASO) - Inhibiteurs de sécrétion Nucleic acid polymers (NAPs)... 2) Immuno-modulateurs - Immunité innée Agonistes des toll-like receptors (TLR7) et (TLR8) - Réponse T spécifique 3) Injection d'anticorps neutralisants 4) Suppression du blocage immunitaire - Checkpoint inhibitors 86 1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo)
  • 87. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Quels traitements futurs ? (sans doute en association) ? 1) 87 1) Jeng Hepatol Commun 2023 (Références complètes en fin de topo) Antiviraux directs Immuno-modulateurs Inhibiteurs d'entrée Bulevirtide Réponse immune innée Agonistes des TLR7 (toll-like receptor 7) et TLR8 Efficacité minime Modulateurs d'assemblage de la capside Vebicorvir Inhibiteurs de translation siRNA, antisense oligonucleotide (ASO) Réponse spécifique des cellules B Infusion d'anti-HBs Anticorps monoclonaux Inhibiteurs de sécrétion Nucleic acid polymers (NAPs) Suppression du blocage immunitaire Checkpoint inhibitors
  • 88. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B CAS PARTICULIERS 88
  • 89. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Réactivation virale B 89
  • 90. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Réactivation virale B (1/3) 1) 2) Définition - ADN viral B à nouveau détectable ou - Augmentation de 1log10 UI/mL chez un patient Ag HBs a) (+) ou - Réapparition de l'Ag HBs ou de l'ADN viral B, chez un patient Ag HBs (-), mais anti-HBc b) (+). (due à la persistance d'un ADN superenroulé (ADNccc) dans le noyau des hépatocytes) Conséquences possibles - Aggravation de la fibrose - Risque vital a) Antigène de surface du virus B. b) Anticorps dirigé contre le core du virus B. 90 1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo)
  • 91. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Réactivation virale B (2/3) 1) 2) - Quelles circonstances ? Lors d'un traitement immuno-suppresseur - Leucémies, lymphomes, tumeurs solides. - Chimio-embolisation artérielle pour CHC a). - Greffe de moëlle ou de rein. - Biothérapies au cours des MICI b), en dermatologie et rhumatologie. Rituximab (immuno-suppression très importante) chez un patient Ag HBs c) (-) avec anti-HBc d) (+) et anti-HBs (e) (+), le risque de réactivation reste loint d'être nul (> 10%). Un facteur prédictif: anti-HBs < 100 UI/mL. - Que faut-il craindre ? Aggravation de la fibrose voire mis en jeu du pronostic vital 91 1) Dusheiko N Engl J Med 2023; 2) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo) a) Carcinome hépatocellulaire. b) Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. c) Antigène de surface du virus B. d) Anticorps dirigé contre le core du virus B. e)Anticorps dirigé conre l'antigène de surface du virus B.
  • 92. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Réactivation virale B (3/3) 1) 2) - Que faut-il faire ? Dépistage systématique avant immuno-suppression Ag HBs a), anti-HBs b) , anti-HBc c), ADN viral B. Traitement pré-emptif - Patients Ag HBs (+) quel que soit le taux d'ADN viral B ou - Anti-HBc (+) isolé (et même anti-HBs +, avec le rituximab) => Analogues nucléos(t)idiques, entécavir ou ténofovir - à débuter 1 semaine avant le traitement immuno-suppresseur - à poursuivre 12 mois après son arrêt (18 mois si rituximab). 92 1) Pouteau POST'U 2023; 2) EASL J Hepatol 2017. (Références complètes en fin de topo) a) Antigène de surface du virus B. b) Anticorps dirigé contre Ag HBs c) Anticorps dirigé contre le core du virus B.
  • 93. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Cirrhose décompensée 93
  • 94. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Cirrhose décompensée 1) 2) Traitement urgent par analogues nucléos(t)idiques (L'interféron pégylé est contre-indiqué) - Quel que soit le taux de réplication virale . Entécavir 1 mg / jour (au lieu de 0,5mg / jour) . Ténofovir Pas de modification de dose Mais surveillance, car risque d'acidose lactique et d'insuffisance rénale. - Discuter une transplantation hépatique 94 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
  • 96. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Grossesse (1/2) 1) 2) France: - Dépistage Ag HBs a) obligatoire au 6ème mois. - Utile aussi 1er trimestre (avec toxoplasmose, rubéole, VIH b) ) - Sérologie du virus C également recommandée. Si Ag HBs (+) => Dépistage familial => Complément biologique . ADN viral B (qui sera refait au 6ème mois de grossesse) . Anticorps anti-virus Delta Si Ag HBe c) (+), ADN viral B > 200000 UI/mL et/ou Ag HBs > 4 log10 UI/mL risque d'échec de la séro-vaccination de l'enfant à la naissance, un traitement par ténofovir de la mère au 3ème trimestre supprime ce risque. L'interféron pegylé est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant un traitement par entécavir =>"switch" pour le ténofovir. En cas de cirrhose, la survenue d'une grossesse peut majorer l'hypertension portale. Pas de césarienne systématique. Allaitement maternel autorisé si enfant séro-vacciné / ténofovir non contre-indiqué L'hépatite chronique B n'est pas une cause de malformations foetales, ni un facteur de stérilité. 96 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo) a) Ag HBs =Antigène de surface du virus B. b) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. c) Ag HBe = Antigène (extractible) lié au core du VHB.
  • 97. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Grossesse (2/2) 1) 2) Prise en charge de l'enfant - Séro-vaccination dans les 12 premières heures 1ère dose de vaccin et immuno-globulines anti-HBs (2 endroits différents) - Rappels vaccin : 1 mois et 6 mois En France, à 9 mois: sérologie virale B, pour vérifier: . Absence contamination . Efficacité de la protection vaccinale 97 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo)
  • 98. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-VIH a) 98 a) VHB = Virus de l'hépatite B, VIH = Virus de l'immuno-déficience humaine.
  • 99. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-VIH a) 1) 2) Cette co-infection augmente - Réplication virale B - Passage à la chronicité - Fréquence des réactivations virales - Progression de la fibrose - Risque de CHC b) Prise en charge Traitement antirétroviral (quel que soit le taux de CD4) comportant du ténofovir 99 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo) a) Virus de l'hépatite B, virus de l'immuno-déficience humaine b) Carcinome hépatocellualire
  • 100. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-Virus Delta 100
  • 101. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-VHD a) 1) 2) Introduction Le VHD est un virus à ARN satellite du VHB. Il nécessite la présence de l'Ag HBs b) produit par le virus B, pour entrer ndans l'hépatocyte et se propager. Sa transmission est semblable à celle du VHB. La vaccination contre le VHB réduit l'incidence du VHD. L'hépatite chronique Delta est la plus sévère des hépatites virales. a) VHD = Virus de l'hépatite Delta b) Ag HBs = Antigène de surface du virus B. 101 1) Asselah N Engl J Med 2023, 2) Wedemeyer N Engl J Med 2023 (Références complètes en fin de topo)
  • 102. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-VHD a) 1) Dépistage L'EASL c) et l'APASL d) recommandent le dépistage chez tout porteur de l'Ag HBs. L'AASLD e) seulement chez les sujets à risque (immigrés de régions endémiques...) Si anti-VHD (+) => chercher l'ARN viral Delta pour confirmer une infection actuelle. a) VHD = Virus de l'hépatite Delta b) Ag HBs = Antigène de surface du virus B. c) European Association for the Study of the Liver. d) Asian-Pacific Association for the Study of the Liver e) American Association for the Study of Liver Diseases 102 1) Asselah N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo)
  • 103. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-VHD a) 1) 2 formes de co-infection a) Infection simultanée par le VHB et le VHD. Hépatite aiguë généralement spontanément résolutive b) Sur-infection d'une infection virale B chronique En cause dans 90% des infections chroniques Delta a) VHD = Virus de l'hépatite Delta 103 1) Asselah N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo)
  • 104. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-VHD a) 1) 2) Infection chronique Delta Prévalence mal connue (10 à 20 millions de personnes ?), diminuée par la vaccination contre le VHB. Aux USA, 5% à 10% des sujets Ag HBs b) (+) sont aussi anti-VHD (+) La plus sévère des hépatites virales chroniques. Accélère l'évolution del'hépatite B Augmentation du risque de cirrhose . Risque de carcinome hépatocellulaire x 3 a) Virus de l'hépatite Delta b) Antigène de surface du virus B. 104 1) Asselah N Engl J Med 2023, 2) Wedemeyer N Engl J Med 2023 (Références complètes en fin de topo)
  • 105. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-VHD a) 1) 2) Traitement - De quoi dispose t-on ? 1) Interféron pegylé alpha Recommandé par les sociétés savantes Efficacité limitée (< 30%, 6 mois après l'arrêt du traitement, même si le traitement est prolongé de 48 à 96 semaines) 2) Bulevirtide L' EMA b) a approuvé le bulevirtide en 2020. Non disponible dans de nombreux pays. Semble capable de contrôler la maladie dans la moitié des cas 3) Molécules en développement a) VHD = Virus de l'hépatite Delta b) EMA = European Medical Agency 105 1) Asselah N Engl J Med 2023, 2) Wesmeyer N Engl J Med 2023 (Références complètes en fin de topo)
  • 106. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-VHD a) 1) Médicaments en cours d'investigation Quel critère d'efficacité ? La FDA b) recommande: ARN Delta indétectable ou baisse > 2 log10 UI/mL + normalisation des ALAT c). a) VHD = Virus de l'hépatite Delta b) FDA = Food and Drug Agency c) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT) 106 1) Wedemeyer N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo)
  • 107. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Co-infection VHB-VHD a) 1) - Bulevirtide Inhibe l'entrée du VHD dans l'hépatocyte. En se fixant sur une protéine (NTCP, sodium taurocholate cotransporting polypeptide) ayant un rôle dans le cycle entéro- hépatique des acides biliaires et en l'inactivant. Cette protéine est le récepteur d'entrée duVHB et du VHD. Quelle efficacité ? Biologie sur: ARN Delta non détectable ou baisse > 2 log10 UI/mL + normalisation des ALAT b) Étude de phase 3 1): 2 mg et 10 mg => résultats semblables sur: biologie, élastométrie et histologie, à 48 semaines. L'étude doit être poursuivie jusqu'à 144 semaines. Le Bulevirtide a obtenu un accord conditionnel de l'EMA c) en 2020 - Bulevirtide + Interféron pégylé Étude en cours a) VHD = Virus de l'hépatite Delta b) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT) c) EMA = European Medical Agency 107 1) Wedemeyer N Engl J Med 2023 (Référence complète en fin de topo)
  • 108. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Dialyse Transplantation rénale 108
  • 109. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Dialyse / Transplantation rénale 1) 2) Dépistage systématique de l'Ag HBs a) 1) Patients dialysés Si traitement nécessaire - Interféron pégylé = contre-indiqué - Éviter le ténofovir (toxicité rénale) - Entécavir (ajuster la dose si DFG b) < 50 mL/mn 2) Transplanté rénal - Ag HBs (+) => Entécavir - Interféron pégylé = contre-indiqué (risque de rejet) 109 1) Pouteau POST'U 2023; 2) AFEF 2020. (Références complètes en fin de topo) a) Antigène de surface du virus B b) Débit de filtration glomérulaire
  • 110. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B CONCLUSIONS 110
  • 111. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Conclusions (1/2) Environ 296 millions de personnes vivent avec une infection chronique par le virus B, avec une mortalité d'environ 900 000 décès par an. L'essentiel du bilan initial: sérologies virales, bilan hépatique, NFS-plaquettes, échographie hépatique. Le risque de complications est fonction de: taux d'ALAT (transaminases), taux d' ADN viral B et fibrose. 111
  • 112. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B Conclusions (2/2) Le traitement actuel repose sur: l'interféron pegylé alpha pendant 1 an ou des analogues nucléos(t)idiques au long cours (entécavir ou ténofovir). La cure fonctionnelle (perte de l'Ag HBs) est difficile à obtenir. En raison, d'une part de la persistance du cccDNA (noyau des hépatocytes) et de l'ADN viral B intégré dans le génome de l'hôte, et d'autre part d'une altération de la réponse immune. De nombreux essais thérapeutiques sont en cours. 112
  • 113. Claude EUGÈNE HÉPATITE VIRALE B RÉFÉRENCES 113
  • 114. Claude EUGÈNE Références (Choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès) - Dusheiko G, Agarwal K, Maini MK. N Engl J Med 2023;388:55-69. - Pouteau M. Hépatite virale B: rappel des fondamentaux. POST'U 2023. (Accès libre sur internet). - Rosa I. Workshop ANGH: La prise en charge et le suivi en consultation des hépatites chroniques virales. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2023;30:11-16; - Jeng W-J, Lok A S F. What will it take to cure hepatitis B ?. Hepatol Commun 2023;7:e0084 (Accès libre sur internet). - Asselah T, Rizzetto M. Hepatitis D virus infection. N Engl J Med 2023;389:58-70. - Wedemeyer H, Aleman MR, Brunetto A et al. A phase 3 randomized trial of bulevirtide in chronic hepatitis D. N Engl J Med 2023;389:22-32. 114
  • 115. Claude EUGÈNE Références (Choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès) - Wedemeyer H, Aleman MR, Brunetto A et al. A phase 3 randomized trial of bulevirtide in chronic hepatitis D. N Engl J Med 2023;389:22-32 - Baveno VII. De Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G et al. Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 2022;76:959-974. (Accès libre sur internet). - Hirode G, Choi HSJ, Chen CH et al. Off-therapy response after nucleos(t)ides analogue withdrawal in patients with chronic hepatitis B. An Int multicenter multiethnic cohort (RETRACT-B study) Gastroenterology 2022;162:757-771 (Accès libre sur internet). - Pol S. Withdrawal of nucleos(t)ides analogues in the treatment of chronic hepatitis B: a cornelian choice. Gastroenterology 2022;162:698-699. (Accès libre sur internet). - AFEF. Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. (coordinateur: V de Lédhingen). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (coodinateur: V Leroy). Publié en juillet 2020. (Accès libre sur le site de l'AFEF). 115
  • 116. Claude EUGÈNE Références (Choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès) - European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67:370-398. (Accès libre sur internet). - AASLD Guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;63:261-283. - Sarin SK, Kumar M, Lau GK et al. Asian-Pacific clinnical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int 2016;10:1-98. - EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-264. (Accès libre sur internet). - Leroy V, Sturm N, Faure P et al. Prospective evaluation of Fibrotest*, Fibrometer* and Hepascore* for staging liver fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C. J Hepatol 2014;61:28-34. 116