2. Bases Moleculares das Interações
entre Nutrientes e Carcinogênese
INTRODUÇÃO
Muito embora meios químicos para inibir a ação de um
carcinógeno tenham sido descritos desde 1928,
Wattenberg' foi O responsável por enfatizar as possibili-
dades nesta área de pesquisa do câncer. Wattenberg di-
vidiu a inibição da carcinogênese em três categorias:
compostos que previnem a formação de carcinógenos ou
precursores de carcinógenos (agentes preventivos),
substâncias que inibem através da prevenção da reação
do carcinógeno com alvos em tecidos específicos (agen-
tes bloqueadores), e compostos que agem após a expo-
sição a carcinógenos e suprimem a expressão da
neoplasia em células expostas (agentes supressores).
Outros ampliaram o esquema de intervenção em três par-
tes de Wattenberg de maneira a incluir quase 50 mecanis-
mos de inibição da carcinogênese e da mutagêneseê, mas
as categorias de Wattenberg ainda são a base primária
dos mecanismos de inibição.
A vitamina C é um exemplo de agente de prevenção.
Animais que recebem nitrito mais uma amina nitrosatável,
amido ou uréia formam os compostos nitrosos correspon-
dentes e, assim, desenvolvem diversas neoplasias. Entre-
tanto, a vitamina C administrada simultaneamente reage pre-
ferencialmente com o nitrito e evita a formação de
carcinógeno". Fenóis vegetais como os ácidos gálico,
ferúlico e caféico também reagem com nitrito e, assim, evi-
tam a formação de nitrosamina". Um polifenol vegetal, o áci-
do elágico, é um exemplo de um agente bloqueador; ele rea-
ge prontamente com a forma ativa, o epoxide diol, do
carcinógeno ubíquo benzo[a]pireno e inibe a formação de
aduções de DNA do benzojajpireno". Muitas substâncias
atuam como agentes supressores, tais como betacaroteno,
vitamina E, selênio e ácido fólico. Todas são efetivas nas
fases de proliferação e progressão da carcinogênese'<".
Classes estruturais específicas de compostos e seus
mecanismos de ação serão discutidos aqui.
CAPíTULO 13
Elizabefh K. Weisburger
COMPOSTOS FENÓLICOS
Compostos fenólicos ou hidroxilados (fenóis, polifenóis,
flavonas) foram alguns dos primeiros a serem reconhecidos
como agentes quimiopreventivos vegetais. O isolamento do
indole-3-carbinol de couve-de-bruxelas levou à investigação
dos seus efeitos. A substância intensificou a atividade das
oxidases microssômicas de função mista e induziu a atividade
da enzima que leva a 2-hidroxilação do estradiol, uma ação
benéfica já que a razão de 2/16 de hidroxiesterona foi aumen-
tada. Desta forma, este indole pode ser útil no tratamento do
câncer, bem como na quimioprevenção da doença".
A descoberta do indole-3-carbinollevou a outros traba-
lhos com compostos de ocorrência natural. Compostos
quimiopreventivos encontrados no café, notadamente
kahweol e cafestrol, induziram a atividade da glutationa
S-transferase7
• Esta enzima de fase 2 facilita a conjugação de
metabólitos de xenobióticos a uma forma mais solúvel, pron-
tamente eliminada. Já se propôs que a indução de enzirnas de
fase 2 é em si um mecanismo importante e suficiente de
quimioprevenção do câncer". Entretanto, muitos fenóis e
polifenóis vegetais induzem também enzirnas da fase 1; em um
estudo envolvendo várias dessas substâncias, examinou-se
o citocromo P450 2BI hepático de ratos". Os efeitos variavam,
dependendo dos compostos e das idades dos animais dos
quais os microssomos foram obtidos. Alguns desses
polifenóis incluíam os do chá, que surgiram como compostos
quimiopreventivos em diversos testes com animais".
A vitamina C e os polifenóis do chá inibiam a formação de
nitrosamina em voluntários humanos que comiam carne de
peixe rica em aminas". Níveis elevados de nitrito estavam pre-
sentes nesses experimentos, mas níveis baixos de nitrito são
encontrados em muitos alimentos processados, especialmente
carnes, usados como um preservativo para evitar o cresci-
mento de Clostridium botulinum. Muitos vegetais contêm
níveis apreciáveis de nitratos, que após a sua absorção po-
dem ser encontrados na saliva. A flora bucal reduz então o
141
3. nitrato em nitrito, que é deglutido. A formação de nitro-
saminas ou nitrosamidas é possível com qualquer amina ou
amido nitrosatável no estômago, mas a presença simultânea
de fenólicos vegetais bloqueia a reação de nítrosação-'?".
Além da nitrosação, vários fenóis vegetais são
inibidores efetivos da carcinogenicidade de nitrosaminas
preformadas ou sintéticas. Desta forma, os fenóis vegetais
capturam a porção resultante do metabolismo da nitro-
samina, evitando a alquilação do DNA celular e inibindo a
carcinogênese (Fig. 13.1).
Em experimentos com modelos animais, os fenóis vege-
tais protegiam contra nitrosaminas que visam o esôfago'",
os pulmões", o estômago glandular" e o cólon". Os fenóis
e polifenóis tiveram um efeito amplo e abrangente na ativa-
ção da nitrosamina e diminuíram as lesões hepáticas pré-
cancerosas induzidas em ratos por dietilnitrosamina".
Os compostos fenólicos vegetais possuem propriedades
antioxidantes, e o metabolismo a um intermediário ativo é es-
sencial para muitos dos eventos no processo carcinogênico.
Os fenóis vegetais auxiliam, portanto, o bloqueio dessa eta-
pa crucial'I-". Os efeitos podem variar dependendo do P450
específico envolvido e da estrutura do fenol ou polifenol ve-
getal13•20. Polifenóis vegetais podem inibir ou induzir seleti-
vamente membros da família P450 das enzimas oxidantes ou
podem agir como armadilhas (capturadores) de radicais
eletrofílicos.
Muitos vegetais comuns contêm compostos quirniopre-
ventivos" (Fig. 13.2); alguns derivados de vegetais possuem
naturezas diversas. Alguns exemplos incluem o resveratrol,
um composto poli-hidroxi encontrado em uvas e vinho tinto";
as betacianinas da beterraba-'; as procianidinas das semen-
tes de uva"; a quercetina, encontrada em muitas plantas; as
flavonas dos derivados de soja"; e a curcumina das especia-
rias". Os polifenóis do chá, sozinhos ou combinados com
outros agentes, mostraram-se quimioprotetores eficazes".
Os polifenóis vegetais também capturam radicais livres ou
ativos. Espécies radicais de oxigênio incluem oxigênio
singleto, radicais peroxi, ânion superóxido e radicais hidroxil,
todos com efeitos nocivos no processo de carcinogênese
quírnica27•29. Os compostos fenólicos também inibem a oxida-
ção metabólica do ácido araquidônico em prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos e ácido hidroxieicosa-tetraenóico.
A conversão em prostaglandinas envolve ciclooxigenase e
hidroxiperoxidase; algumas aminas aromáticas atuam como
substratos dessas enzimas e são convertidas em formas ati-
vas. Um outro componente, a lipooxigenase, está envolvido
na promoção de inflamação e tumor. Os antioxidantes que ini-
bem a lipooxigenase são inibidores importantes da promoção
do tumor engendrado pelo metabolismo do ácido araqui-
dônico. Os constituintes vegetais, como quercetina, vitami-
na E, flavonóis e curcumina, suprimem a reação inflamatória.
Por exemplo, a curcurnina inibe a ciclooxigenase e a lipooxi-
genase"; em um caso, esta atividade deveu-se à inibição da
ativação do fator nuclear Kappa-B". Diminuiu ainda a resis-
tência a apoptose (morte celular programada) em um modelo
de câncer de cólon em camundongos transgênicos" e supri-
miu a expressão dos proto-oncogenes carcinógeno-induzidos
c-Ha-ras e C-fO~3 e c-jun e c-myc":
Há mecanismos propostos para outros casos em que a
curcumina mostrou atividade quimiopreventiva. A curcumina
inibiu a ligação de DNA do benzojajpireno", tanto in vivo
como in vuro", Levou a uma redução nas atividades ca-
taliticas das fosfolipases envolvidas na liberação de ácido
araquidônico dos fosfolipídeos celulares, diminuindo, assim,
a probabilidade de oxidação subseqüente" A curcumina
pareceu suprimir a expressão do gene da sintase induzível de
óxido nítrico" e, portanto, a produção de óxido nítrico". A
inibição da proteína cinase" e de diversos fatores de trans-
crição celular":" foi atribuída à curcumina. A curcumina in-
duziu a apoptose em células de câncer's". Assim, a curcurnina
agiu de uma maneira pleitrópica em vários experimentos em
modelos diversos. A aplicação a seres humanos requer mais
documentação.
Compostos estruturalmente semelhantes à curcumina são
a capsaicina, o ingrediente picante do chili (pimenta ou pimen-
tão picante), e o gingerol, a substância ativa da raiz do gen-
gibre. E não é surpresa que ambas as substâncias sejam se-
melhantes à curcumina em suas ações como agentes
quimioprotetores". Seu uso como agentes medicinais prova-
velmente obscureceu sua ação quimioprotetora potencial.
Compostos fenólicos vegetais podem ser efetivos em
todos os estágios do processo carcinogênico ao suprimir a
formação de carcinógenos, desativando os metabólitos ati-
vos, inibindo o processo de ativação e inibindo a promoção
de inflamação e do tumor. Membros selecionados dessa
classe podem até mesmo interferir nos estágios posteriores
da carcinogênese ao causar apoptose e inibir fatores de
transcrição celular.
ISOTIOCIANATOS
Vegetais crucíferos e seus semelhantes são uma fonte im-
portante de compostos de prevenção ao câncer encontrados
nos alimentos. Estes vegetais, que incluem couve, repolho e
brócoli, contêm glucosinolatos, que são complexos de
glicose com um isotiocianato aril (ITC). Quando o vegetal é
esmagado ou cortado, a enzima mirosinase divide o comple-
xo, gerando glicose e um ITe. Os ITCs são responsáveis pelo
gosto marcante de diversos alimentos e agentes flavorizantes,
incluindo mostarda, almeirão (chicória), agrião, couve e
wasabi (raiz forte), As brassíceas incluem mais de 350 gêne-
ros, com mais de 3.000 espécies e todas as investigadas sin-
tetizam glicosinolatos", provavelmente como uma defesa
contra predadores. Além disso, cerca de 500 espécies de ve-
R" N - N
/
R
o
Fig. 13.1 - Captura da porção resultante do metabolismo de nitrosaminas por fenóis, o que evita a a/qui/ação.
142 ,/
CAPiTULO 13
4. COOH H,cO~COOH OH
*
HO
HO
HO OH 2
OH
OH
O
O O
H3CO
~ -:/' -:?'
OCH3
HO OH
~
HO OH
4
O
OH
OH
OH
HO OH O
OH
2 2
-:?'
~
OH
HO o 6 HO O
7 8 9
CAPiTULO 13 143
~N=C=S
~ 10 11 12
uN=C=S
13
14 15
16
Fig. 13.2 - Estruturas de agentes quimiopreventivos: 1. Ácido gálico; 2. Ácido ferúlico; 3. Resveratrol; 4. Curcumina; 5. Ácido elágico; 6. Quercetina; 7.
Genisleína; 8. Limoneno; 9. Álcool peri/i/; 10. Fenetil isotiocianato (PEITC); 11. 1-isocianato-(4-R) metilsulfini/ butano (sulforafano); 12. 7-meti/sulfini/heptil
isotiocianato; 13. Benzi/isotiocianato (BITe); 14. 8-metilsulfiniloctil isotiocianato; 15. SIiI sulfeto (diali! sulfeto); 16. Inositol.
5. getais não-crucíferos contêm um ou mais glicosinolatos (Ta-
bela 13.1)45.Algumas frutas foram recentemente identificadas
como fontes de ITCs46.Como no caso de muitos compostos
derivados de plantas, os níveis de ITCs dependem das con-
dições de plantio, cultivo e crescimento".
Os vegetais crucíferos normalmente contêm até 1% de
seu peso seco como glicosinolatos; isto, aliado ao consu-
mo relativamente elevado de vegetais crucíferos, torna essa
família de substâncias quimioprotetoras particularmente im-
portante para os seres humanos. Descobriu-se que muitos
ITCs bloqueiam os efeitos carcinogênicos de diferentes ti-
pos estruturais de carcinógenos.
Um dos que têm atividade mais robusta é o sulforafano
[l-isotiocianato-( 4R)-metilsulfinil butano ]48.49.Outros
indutores efetivos de enzimas foram identificados no agrião,
notadamente os isocianatos 7-metilsulfinilheptil e 8-metil-
sulfrniloctil; esses compostos têm uma potência 1-25 vezes
maior do que o fenetilisotiocianato, isolado anteriormente do
agrião>'.
Foram feitos esforços consideráveis no estudo dos efei-
tos anticarcinogênicos dos ITCs e do seu mecanismo de
ação":", O grupo dos isotiocianatos reage com nucleófilos
de oxigênio, enxofre ou nitrogênio para produzir carbamatos,
tiocarbamatos ou tiouréias. Essas reações têm sido úteis para
a identificação dos ITCS8. Dentro da célula, os ITCs podem
influenciar a indução tanto das enzirnas da fase 1 quanto da
fase 2. Em testes celulares, o benzilisotiocianato ligou-se a, e
portanto inativava o p citocromo P4502EI54,55.Em um outro
estudo celular, o benzilisotiocianato inativou o P450 2B 156;es-
tudos posteriores mostraram que inativava os citocromos
P450s 1A1, 1A2, 2B1 e 2E1 de ratos, bem como os P450s 2B6
e 2D6 de humanosss,57,s8.Em um estudo da dieta humana, ve-
getais crucíferos aumentavam a atividade do citocromo P450
1A259,6().Entretanto, polimorfismos genéticos podem alterar os
efeitos benéficos dos vegetais=". Nos tabagistas, a ingestão
Tabela 13.1
Famílias de Plantas que Contêm Glucosinolatos45
Bataceae
Brassicaceae
Brelschneideraceae
Capparaceae
Caracaceae
Euphorbiacaea
Gyrostemonaceae
Umnanlhaceae
Moringaceae
Pentadiplandraceae
Phytolaccaceae
Pittosporaceae
Reredaceae
Tovariaceae
Tropaeolaceae
144
de agrião, uma boa fonte de fenetilisotiocianato, levou à ini-
bição da ativação metabólica de 4-(metilnitrosamino)-1-(3-
piridil)-l-butanona, um dos principais carcinógenos do taba-
c063.A este respeito, os estudos de animais e humanos con-
cordam que o fenetili-sotiocianato tem uma ação protetora".
O maior efeito dos isotiocianatos pode ser a sua indução
de mais de 12 enzimas protetoras da fase 28,52.Os níveis
intracelulares totais dos ITCs dietéticos, como conjugados
de glutadiona, eram necessários para aumentar a glutationa
intracelular e induzir as enzimas da fase 265.A sulforanona
era especialmente potente em aumentar a expressão de
glutationa S-transferase, oxirredutase da quinona NADPH e
síntese de gama-glutarnilcisteína. Misturas de ITCs tiveram
uma ação sinergística na supra-regulação de enzirnas da fase
266.Os ITCs também foram eficazes durante a fase de pós-
iniciação da carcinogênese, induzindo a apoptose em mode-
los animais e in vitro67,68. Testes dietéticos com humanos
reforçaram o conceito de que o consumo de vegetais
crucíferos aumentava os níveis de glutadiona S-transferase
e outras enzimas benéficas=".
Vegetais crucíferos contêm substâncias capazes de ini-
bir processos oxidativos que levam a carcinógenos ativos,
mas provavelmente são ainda mais efetivos como indutores
das principais enzirnas da fase 2. Com a diversidade de plan-
tas disponíveis como alimento, a inclusão desses vegetais
na dieta regular seria um meio prudente de quimioprevenção
do câncer.
VEGETAIS ALLIUME RISCO DE CÁNCER
Vegetais Allium que incluem alho, cebolas, alho-poró,
cebolinhas, chalotas e cebolinhas-verdes, são agentes
flavorizantes muito presentes na culinária em geral. A quí-
mica interessante e normalmente complexa dos compostos
de allium foi descrita", Vários experimentos animais mostra-
ram a ação inibidora dos compostos de allium contra dife-
rentes tipos de carcinógenos químicos em diferentes órgãos,
incluindo a mama, o cólon, a pele, o útero, o esôfago e os
pulmões 72,73.Embora estudos epidemiológicos do risco de
câncer e o consumo de allium sejam menos definitivos, o
alho parece proteger contra o câncer de estômago e
colorretal. O consumo de alho e o risco de câncer de pulmão
e mama não parecem estar relacionados".
Os compostos protetores nos vegetais allium são
sulfetos alil, incluindo dialil sulfeto e dialil dissulfeto. Vári-
os outros sulfetos estão presentes, mas o grupo alil é neces-
sário para a atividade protetora, especialmente como um
indutor de glutationa transferase".
Como no caso .dos ITCs e dos compostos fenólicos, os
compostos allium podem agir em fases diferentes do pro-
cesso carcinogênico. Em um experimento, o dialil sulfeto e
o dialil dissulfeto induziram o P450 (CYP) 3A2, 2BI e 2B2;
inibiram a formação de epoxide ativo da aflatoxina Bl; mas
aumentaram o conjugado de glutadiona da aflatoxina. A
conclusão [mal foi de que o dialil sulfeto favorecia tanto as
enzimas de fase I e 2, enquanto o dialil dissulfeto susten-
tavam os níveis das enzirnas da fase 276.O diali sulfeto é oxi-
dado no sulfóxido e na sulfona por CYP 2EI, mas esses com-
postos são inibidores competitivos de CYP 2EI; assim, o
metabolismo oxidante inicial de muitos carcinógenos foi ini-
bido ". Além de suprimir a bioativação, os compostos
allium inibiam a atividade de ciclooxigenase e lipooxigenase,
induziam a apoptose e inibiam a proliferação celular em cé-
CAPíTULO 13
6. lulas de tumor de cólon em humanos". O efeito pode depen-
der em parte do bloqueio da progressão do ciclo celular (na
fase GiM) pelo alil sulfeto". Os compostos allium podem
ter também um papel na regulação da célula normal'",
Assim, os compostos allium, como no caso dos ITCs, são
efetivos contra fases diferentes do processo carcinogênico,
Sua relevância aos humanos precisa ser esclareci da.
OUTRAS SUBST ANclAS
QUIMIOPREVENTIVAS
Vários outros componentes alimentares mostraram ativi-
dade inibora contra a carcinogênese em modelos animais.
Por exemplo, o limoneno, encontrado em óleos cítricos e al-
gumas plantas aromáticas, mostrou atividade contra tumo-
res quimicamente induzidos em roedores. Seus metabólitos,
o ácido pen1ico e o álcool perilil, parecem inibir a função das
oncoproteínas".
Os carotenóides, encontrados em cenouras e vários ou-
tros vegetais, demonstraram ação preventiva contra tumores
de pele em testes com roedores. Um estudo do betacaroteno
em tabagistas não demonstrou sucesso. Entretanto, com base
em estudos de animais, não se espera que o betacaroteno ini-
ba o câncer induzido pelo hábito de fumar".
Embora não seja um nutriente, a fibra dietética de grãos
ou farei os integrais mostrou atividade quimiopreventiva em
diversas situações. Experimentos em modelos animais de-
monstraram a efetividade dos principais constituintes, o áci-
do fítico (hexafosfato de inositol) e o inositol, contra o cân-
cer de mama induzido quimicamente". Um estudo epide-
rrúológico indicou um risco reduzido de câncer de mama em
mulheres que ingeriam muita fibra, possivelmente através da
alteração dos niveis de estrogênio no sangue".
O câncer de cólon também foi reduzido pelo ácido fítico
e por trigo integral em estudos com roedores, principalmente
através de um aumento na apoptose celular e na diferencia-
ção celular", Uma hipótese é que o butirato intestinal, forma-
do pela fermentação da fibra, conserva a proliferação celular
normal e diminui processos anormais". Diversos estudos
dietéticos confirmaram que uma dieta rica em fibras tem uma
ação benéfica contra o câncer de cólon em humanos=".
Em suma, alguns componentes vegetais podem agir con-
tra diversas fases da carcinogênese: na prevenção, durante
as fases de iniciação e promoção, e alterando processos ce-
lulares neoplásicos que levam à progressão do câncer.
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147
9. Dewton de Moraes Vasconcelos
Alberto José da Silva Duarte
- ~-Avaliação dos Efeitos da Nutrição
Ina Resposta Imunológica
INTRODUÇÃO
o sistema imunológico desenvolveu-se, no decorrer da
filogenia, devido à necessidade do indivíduo de defender-
se das agressões exercidas por agentes patogênicos inter-
nos (neoplasias) ou externos (vírus, bactérias, fungos, pa-
rasitas etc.). A resposta imunológica pode ser didaticamente
dividida em: 1. inata, que serve como uma primeira linha de
defesa, mas carece de capacidade de reconhecimento para
certos patógenos e de imunidade protetora específica que
previna as reinfecções, e 2. adaptativa, baseada na seleção
clonal de um repertório de linfócitos portando receptores
antígeno-específicos altamente diversificados que permitem
o reconhecimento de qualquer antígeno (Fig. 14.1). Esses
linfócitos especificamente ativados darão início à prolifera-
ção e diferenciação de células executoras que eliminam os
agentes patogênicos. Os braços inato e adaptativo do sis-
tema imunológico têm um efeito sinérgico na ativação e exe-
cução de uma resposta frente a uma imunização. Entretan-
to, as formas de comunicação pelas quais as células
dendríticas e macrófagos (também denominadas células apre-
sentadoras de antígenos) avisam sobre a invasão de um
patógeno são ainda área de intensa investigação.
Além de permitir a eliminação dos patógenos, a respos-
ta imune adaptativa é um sistema cognitivo, que aprende
e tem memória, permitindo, dessa forma, que, em um con-
tato subseqüente com o mesmo agente ou similares, es-
tes possam ser mais rapidamente detectados e eliminados
(Fig. 14.2).
O sistema imunológico inato é composto de células
fagocíticas polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos e
basófilos) e mononucleares (monócitos e macrófagos
teciduais), que exercem suas funções defensivas sobre bac-
térias e fungos. Essas células efetuam a lise dos patógenos
por meio de enzimas proteolíticas, presentes nos lisos somos
(Fig. 14.3), assim como por meio de compostos reativos de-
rivados do oxigênio, gerados pela enzima fosfato de
148
nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH) oxidase (Fig.
14.4). Essas funções fagocíticas são potencializadas por
sistemas amplificadores da inflamação, como as cascatas de
complemento e a via das cininas. Fazem também parte da
resposta inata as células citotóxicas naturais (NK, do inglês
natural killer), efetivas em neoplasias e em algumas infec-
ções virais (Fig. 14.5).
O sistema imunológico adaptativo compreende um bra-
ço humoral e um celular (Fig. 14.6). O braço humoral é com-
posto de células B que secretam anticorpos "específicos"
para um antígeno, os quais podem ligar-se aos agentes
patogênicos, impedindo a infecção ou neutralizando-os.
Além disso, os anticorpos podem "marcar" o patógeno para
destruição pelo complemento ou pela citotoxicidade celular
dependente de anticorpo. O braço celular do sistema imune
adaptativo é composto de linfócitos T auxiliadores (CD4+)
e citotóxicos (CD8+). As células T CD4+ são responsáveis
pela orquestração e direcionamento da resposta imune, en-
quanto as células T cito tóxicas dirigem-se aos locais da in-
fecção e lisam as células infectadas. Em conjunto, esses dois
tipos de células exercem um papel crítico na eliminação e
controle das infecções crônicas. As células T auxiliadoras
(Th, do inglês T helper) podem diferenciar-se em células do
tipo 1 (Thl) ou do tipo 2 (Th2), que secretam padrões espe-
cíficos de citocinas. Geralmente, as células Thl secretam
interferon-gama (IFN-gama) e fator de necrose tumoral (TNF,
de tumor necrosis factori, enquanto os linfócitos Th2
secretam interleucina (IL) 4,5, 10 e 13 (Fig. 14.7).
A resposta imune do tipo 1 é associada a uma resposta
citotóxica mediada por células, enquanto a resposta do tipo
2 caracteriza-se por uma resposta mediada por anticorpos.
Além de prover citocinas para o desenvolvimento e manu-
tenção de uma resposta citotóxica, o IFN-gama e o TNF
secretados pelas células Thl apresentam efeitos líticos di-
retos sobre patógenos intracelulares, como o Mycobac-
terium tuberculosis ou o vírus da gripe (Fig. 14.8).
CAPiTULO 14
10. Imunidade inata Imunidade adaptativa
Pele mucosa
* Neutrófilo
Vírus
" J
Complemento
••Bactéria
-Eosínófilo
Parasita
r,~
G~
~ Macrófago
**
Basófilo
Fig. 14.1 - Esquema de células e processos nas duas etapas da resposta imunológica. NK = células natural killer.
A indução de uma resposta do tipo 1 é dependente de
outra citocina, a IL-12, produzida por células dendríticas e
por macrófagos. Assim, para a maioria dos patógenos
intracelulares virais e bacterianos, a IL-12 é necessária para
induzir uma resposta imune mediada por células enquanto
o IFN-gama é a citocina efetora que pode também manter
uma resposta Thl e apresenta atividade citotóxica direta
sobre o patógeno invasor.
NUTRIÇÃO E IMUNIDADE
Sabe-se que um estado nutricional adequado é funda-
mental para o desenvolvimento e manutenção de um sis-
tema imunológico eficaz, garantindo a vigilância imunoló-
gica e os mecanismos efetores naturais. Mesmo nos paí-
ses desenvolvidos, grandes proporções da população per-
manecem subnutridas e apresentam respostas imunoló-
gicas reduzidas, porém a relação entre a nutrição e a irnu-
Pool de linfócitos virgens
Resposta
primária
Resposta
secundária
Antigeno
Antígeno
Fig. 14.2 . Fases da imunidade adaptativa.
CAPiTULO 14 149
11. #~Bactérias ~
Fagolisossomo
Vacúolo digestivo
Corpo residual
Eliminação
Fig. 14.3 - Etapas da fagocitose.
Fagocitose
1. Proteinas catiônicas
2. Hidrolases ácidas
3. Lactoferrina
___ ~~ ••• --- Peroxidase
Oxidantes
tóxicos
Fig. 14.4 - Mecanismos efetores das células fagocíticas. IgG = imunoglobulina G; CR1 = receptor de complemento 1; FcR = receptor FC, encontrado na
superfície de macrófagos; NAOPH = nicolinamida adenina dinucleotídeo.
nidade é mais facilmente observada em países subdesen-
volvidos e em desenvolvimento. Na realidade, pode-se con-
cluir que toda a população mundial está preocupada com
a função da resposta imunológica. Basta assistir à televi-
são ou olhar uma revista dirigida ao público leigo para ver
propagandas de novos produtos nutricionais "imunologi-
camente superiores", tais como suplementos vitamínicos,
alimentos ou fitoterápicos.
150
Um dos mais freqüentes questionamentos no campo da
nutrição é se indivíduos em risco nutricional apresentam
defeitos em sua resposta imunológica e se esses defeitos
podem ser corrigidos por meio de suplementação nutri-
cional. Definem-se indivíduos em risco nutricional como
aqueles cujo consumo ou absorção de nutrientes são defi-
cientes ou excessivos. O consumo e particularmente a ab-
sorção de alimentos podem ser influenciados por uma gama
CAPiTULO 14
12. Inata
Célula NK
Adaptativa
Imunidade humoral
Organismos extra celulares
Imunidade celular
Organismos intracelulares
Fig. 14.5 - Mecanismos efetores da resposta imune. NK = células natural killer.
151
Apresentação
de antígenos
Braço celular
Use
@
I( I(
Fig. 14.6 - Resposta imunológica adaptativa.
de fatores, como doenças, interações entre dieta e nutrien-
tes, entre drogas e nutrientes, além de diversos hábitos,
como o consumo de álcool e o tabagismo. Por outro lado,
as respostas imunológicas podem influenciar a nutrição. Por
exemplo, durante uma resposta imune típica, são secretadas
citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e
a interleucina-I (!L-I), que têm profunda influência na absor-
ção e no metabolismo de alimentos, além de outros parã-
metros de saúde do indivíduo.
Da mesma maneira que em outros sistemas fisiológicos,
a energia utilizável e os componentes estruturais necessá-
rios para a elaboração de um sistema imunológico são deri-
vados da ingestão de alimentos. Na ausência de nutrição
adequada, o sistema imunológico é privado dos componen-
tes necessários para a geração de uma resposta imunológica
CAPiTULO 14
Anlicorpos
Braço humoral
eficaz. Alguns dos parâmetros imunológicos utilizados para
a mensuração do siatus da resposta imunológica são a res-
posta a desafios antigênicos, a quantificação do número e
da motilidade de leucócitos, o equilíbrio de oxidantes, as ati-
vidades enzimáticas, a produção de anticorpos e a liberação
de citocinas. A desnutrição geral, assim como a deficiência
de proteínas, pode resultar em anormalidades graves de to-
das as funções imunológicas.
A seguir, são apresentadas as alterações imunológicas
encontradas nos quadros de déficits nutricionais gerais e
específicos.
1. Desnutrição geral (primária, por privação de alimentos,
e secundária, conseqüente a doenças)
• Imunidade de mucosas - diminuição da IgA; aumen-
to dos linfócitos intra-epiteliais;
14. • imunidade humoral - número de células B normal ou
diminuído; Igs normais ou aumentadas (na vigência de
infecções); IgE elevada (na vigência de parasitoses);
• imunidade celular - atrofia tímica; linfopenia; diminui-
ção da relação CD4/CD8; resposta proliferativa a
antígenos específicos e testes cutâneos de imunidade
tardia (TCIT) negativos;
complemento - redução de vários componentes;
• fagocitose - migração, quimiotaxia, aderência e ativa-
ção do burst oxidativo diminuída; aumento espontâ-
neo do estresse oxidativo.
2. Obesidade
• Além de aumentar o risco de doença cardiovascular, fa-
vorece infecções respiratórias e sepse no pós-operatório;
diminuição da expansibilidade pulmonar;
• menor vascularização do tecido adiposo;
• maior tempo de imobilização pós-trauma;
• diminuição da atividade bactericida de neutrófilos;
• diminuição da resposta imune celular (deficiência
subclínica de ferro e zinco?).
3. Deficiência de aminoácidos (especialmente arginina e
glutamina)
• Déficit no desenvolvimento de células T;
• déficit no crescimento e integridade do timo;
• déficit energético para os leucócitos (a glutarnina é um
dos principais fontes de energia dos leucócitos).
4. Alterações de lipídios (fornecedores de ácidos graxos
poliinsaturados)
• Transporte de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K);
• fornecimento de energia pela oxidação dos ácidos
graxos;
• fornecimento de ácidos graxos essenciais, importantes
para a integridade das membranas celulares e síntese
de eicosanóides (prostaglandinas, leucotrienos, fator
ativador de plaquetas etc.).
5. Excesso de colesterol
• Interferência na função celular (alteração de fluidez
das membranas);
• diminuição da função fagocítica de macrófagos;
• diminuição da função fagocítica de neutrófilos;
• aumento da suscetibilidade a infecções.
6. Excesso de ácidos gráxos poliinsaturados
• Efeito imunossupressor (influência na fluidez da mem-
brana);
• padronização de dietas com conteúdo lipídico adequa-
do é fundamental 'para pacientes imunodeprimidos ou
grandes queimados.
7, Triglicérides de cadeia média (TCM) e de cadeia longa
(TCL)
Os TCM reduzem a produção de prostaglandinas de
macrófagos (atividade imunossupressora); os TCL alte-
ram a função quimiotática, bactericida e oxidativa de
neutrófilos. Incubação com TCM e TCL de polimorfo-
nucleares neutrófilos (PMN) induz intensa redução do
nitro azul de tetrazólio (NBT, do inglês Nitroblue
tetrazolium), portanto pode ser útil no controle de infec-
ções em pacientes imunodeprimidos.
8. Restrição de ácidos nucléicos
• Déficit de atividade NK;
• retardo na recuperação de septicemias;
• redução da resposta imunológica mediada por células,
incluindo hipersensibilidade tardia, rejeição de enxer-
CAPITULO 14
tos, produção de IL-2, proliferação de células T e da
função de polimorfonucleares.
9. Deficiência de ferro
• Alterações epiteliais (atrofia de papilas linguais etc.) -
candidíase mucosa;
• redução do metabolismo intracelular - citocromo C,
catalase, redutases e outras metaloenzimas;
• catabolismo da ribonucleotídeo-redutase - síntese de
DNA e proliferação celular;
• redução da função fagocítica e da ação da rnielope-
roxidase e geração de compostos reativos derivados
do oxigênio durante a explosão respiratória;
• redução da reação de hipersensibilidade tardia e da re-
jeição de enxertos;
redução específica da proliferação de células T do tipo 1
(Thl) mas não do tipo 2 (Th2), facilitando as doenças
por patógenos intracelulares.
10. Sobrecarga de ferro
• Diminuição da transferrina (toma o ferro livre disponí-
vel para bactérias);
diminuição da função de linfócitos T;
• interferência na atividade do interferon-gama;
• diminuição da proliferação da fito-hemaglutinina
(pHA) e concanavalina A (Con A), que são mitógenos
para linfócitos T;
• aumento de células CD8+.
• diminuição da função de células NK;
• diminuição da função de macrófagos.
11. Deficiência de zinco (integrante de metaloenzimas, como
a tirnidina-quinase e polimerases, parte da ATPase e da
NADPH oxidase).
• Quimiotaxia e fagocitose diminuídas;
• hipoplasia de timo (córtex) e de honnônios tímicos;
• hipoplasia de baço e de tecido linfóide de tecido
linfóide associado ao intestino (GALT, do inglês gut
associated lymphoid tissue);
• linfopenia, testes cutâneos de imunidade tardia (TCIT)
e mitogênese diminuída.
12. Deficiência de selênio (parte do sistema antioxidante
glutation-peroxidase).
• Redução da imunidade celular e humoral;
• respostas a mitógenos e a antígenos diminuídas;
• redução da atividade fagocítica;
• potencialização da virulência de vírus benignos (por
exemplo: Coxsackievirusi.
13. Deficiência de magnésio (componente de metaloenzimas)
• Influência na citotoxicidade de linfócitos T por meio de
interações com adenosina trifosfato (ATP) e molécu-
las de adesão;
• aumento da celularidade tímica;
• aumento de eosinófilos e histamina;
• aumento de IL-l, IL-6 e TNF-alfa;
• redução de proteínas de fase aguda e do sistema com-
plemento.
14. Deficiência de vitamina A (ação antioxidante por elimi-
nação de oxigênio livre e grupos tióis; necessária para
a diferenciação e integridade de tecidos epiteliais e
mucosas e para a visão e a reprodução).
• Aumento da suscetibilidade a doenças infecciosas;
• diminuição da resposta celular;
• aumento da inflamação (aumento de IL-12 e interferon-
gama).
153
15. • mitogênese diminuída;
• diminuição da atividade NK.
15. Deficiência de vitamina B6 (necessária para a síntese de
ácidos nucléicos e proteínas).
• Dennatite de face, pescoço, lesões orais (glossite, es-
tomatite, queilite etc.) e de extremidades;
• imunidade celular - linfopenia e hipoplasia de tecidos
linfóides.
16. Deficiência de vitamina C (aumenta os níveis de GMP-
cíclico intracelular. Tem propriedades antioxidantes).
• Recuperação da quimiotaxia de granulócitos;
• resgate do burst oxidativo de fagócitos mono e poli-
morfonucleares;
• recuperação da capacidade bactericida de PMN;
• possível disfunção celular e humoral.
17. Deficiência de vitamina D3
• Aumento da produção de interIeucina I e 6;
•• diminuição da produção de interIeucina 2 (IL-2);
• diminuição da proliferação de linfócitos T;
• interferência na replicação e diferenciação celular.
18. Deficiência de vitamina E (função antioxidante fisiológica)
• Diminuição da proliferação de linfócitos;
• diminuição de interIeucina 2;
• indução da função supressora de células NK;
• interferência na função da ciclooxigenase de macrófagos;
• potencialização da virulência de vírus benignos (por
exemplo: Coxsackievirus).
Tendo em vista todas essas alterações pode-se inferir que
existe influência significativa da nutrição sobre os mais diver-
sos aspectos da resposta imunológica. Deve-se, então, pen-
sar sob um contexto mais geral, isto é, se está avaliando um
paciente em particular ou uma população.
Quando se avalia a dieta de um paciente tendo em vista
a identificação de deficiências potenciais, é importante res-
saltar que um estado nutricional deficitário pode ser decor-
rente de inúmeros fatores. Além da desnutrição e da defici-
ência de micronutrientes, vários hábitos, como o tabagismo
ou o consumo de drogas, podem afetar direta ou indireta-
mente a função imunológica.
Por outro fado, quando se avalia um grupo em um contex-
to de saúde pública, deve-se monitorar as populações huma-
nas e os recursos dos quais estas dependem, incluindo a ali-
mentação. Infelizmente, muitas populações em todo o mundo
não recebem dietas que as permitam atingir ou manter pa-
drões mínimos de saúde. As características de morbidade e
mortalidade dessas populações desnutridas são em parte re-
lacionadas com as propriedades de seu sistema imunológico.
Dessa forma, como se deve avaliar a imunidade e a nu-
trição de um paciente ou de uma população?
AVALIAÇAO DO ESTADO IMUNOLÓGICO
DE UM INDIVÍDUO OU DE UMA
POPULAÇAo
o que se deve ter interesse em avaliar clinicamente é a
relação entre desnutrição e a capacidade do indivíduo de
responder a infecções por microorganismos ou seus cons-
tituintes antigênicos. Os mecanismos incluem redução da
atividade fagocítica e da proliferação de linfócitos, que res-
pectivamente resultam em deficiência na eliminação de
patógenos e na expansão clonal de línfócitos específicos.
Além disso, podem ocorrer alterações no ciclo celular, na
regulação da transcrição, na produção de anticorpos, na se-
154
ereção de citocinas e na proteção contra danos oxidativos.
Dessa forma, os distúrbios imunológicos relacionados com
as deficiências nutricionais variam de aumento de infecções
oportunistas a respostas deficitárias depois de vacinações.
Nesses casos, a suplementação dietética é desejável, porém
o questionamento principal é sobre quais pacientes devem
ser selecionados e como se determina a eficiência da inter-
venção nutricional.
As avaliações típicas utilizadas em um contexto clínico
genérico são as imunoglobulinas séricas, quantificação de
CD4 e CD8, complemento e algumas vezes auto-anticorpos.
Essas medições quantitativas nem sempre guardam correla-
ção significativa com a função do sistema imunológico como
um todo. Na realidade a avaliação ideal mente depende da
determinação da capacitação de resposta à exposição a
antígenos. É importante ressaltar que a capacidade de res-
posta depende da idade do indivíduo, visto que o sistema
imunológico necessita maturar-se para poder responder aos
diferentes tipos de antígenos existentes na natureza com as
formas mais adequadas de resposta nos diversos órgãos
alvo, como a pele, as mucosas etc.
Com a finalidade de avaliar a imunidade de um indivíduo
ou de uma população, pode-se utilizar um esquema hierar-
quizado pelo grau de complexidade dos exames laboratoriais
envolvidos, comopode ser visto na Tabela 14.l.
O grande desenvolvimento no conhecimento das rela-
ções entre a resposta imunológica e a nutrição ocorreu nos
anos 90, quando se pôde avaliar os diferentes mecanismos
envolvidos na imunidade e também quantificar os diversos
nutrientes necessários para um estado nutricional adequa-
do. Grande parte dos dados citados aqui foi obtida somen-
te nos últimos anos, gerando uma ferramenta potencial para
um melhor controle dos processos infecciosos e inflamató-
rios, apesar de não se conhecer ainda vários dos mecanis-
mos responsáveis pelo aumento de virulência de enteroví-
rus em indivíduos seletivamente deficientes de selênio ou de
vitamina E, por exemplo.
Na era que se iniciou após a passagem do milênio, inte-
resse cada vez maior vem se desenvolvendo nesta área. Por
exemplo, existe agora considerável conhecimento a ser ex-
plorado na análise de marcadores de superfície celular para
identificar populações específicas de linfócitos e monócitos/
macrófagos e seu estado de ativação, de modo que a dinâ-
mica e a cinética de uma resposta imunológica específica
possam ser acompanhadas em tempo real. Ainda como parte
desses estudos, as avaliações do RNA e da síntese protéica
podem auxiliar a triar a ativação dos genes durante as res-
postas imunológicas e a produção de proteínas relevantes
que medeiam as respostas do hospedeiro. O interesse nos
mecanismos regulatórios e no papel de citocinas recente-
mente descobertas no controle do estado nutricional e na
ativação imunológica continua a gerar novas possibilidades.
As avaliações estão se tomando mais fáceis com o adven-
to das novas tecnologias de microchip array, que permitem
a análise simultânea e rápida de múltiplas vias, tanto no ní-
vel transcripcional quanto de tradução para proteína,
A revolução biológica iniciada com o Projeto Genoma
Humano e o desenvolvimento de métodos rápidos de
seqüenciamento criaram a possibilidade de identificar peque-
nas variações na seqüência de genes específicos que possam
predizer padrões de expressão das proteínas que eles codifi-
cam e, dessa forma, prever a natureza da resposta no nível de
proteína e fenótipo. Devido ao fato de que a seqüência no
CAPiTULO 14
16. Tabela 14.1
Exames laboratoriais para Avaliação da Imunidade por Grau de Complexidade
Nível Método
Hemograma completo
Testes cutâneos de hipersensibilidade tardia
Eletroforese de proteínas séricas
Quantificação de imunoglobulinas M, G e A
Sorologias para patágenos freqüentes
Avaliação de quimiotaxia, fagocitose e produção de anticorpos
Citometria de fluxo para fenotipagem celular, análise de citocinas, análise de ciclo celular
Hibridização in sítu e reação de polimerase em cadeia para análise de citocinas
Culturas de longa duração para citotoxicidade, proliferação e apresentação antigênica
Um
Dois
Três
gene revela a seqüência na proteína, uma nova ciência, a
proteôrnica, surgiu podendo dar origem a novos produtos que
potencializem, bloqueiem ou retardem a ativação, ou desviem
o lócus de ação de proteínas de uma resposta em particular.
Isto pode permitir a ativação ou inibição seletiva de vias es-
pecíficas que medeiam doenças ou respostas do hospedeiro
a desafios exógenos, tais como infecções.
No contexto da nutrição, pode ser possível determinar
os mecanismos específicos pelos quais nutrientes específi-
cos afetam o sistema irnunológico e, dessa forma, direcionar
a ativação e a regulação das vias imunológicas.
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155
17. INTRODUÇÃO: FIBRAS E CÂNCER
A relação entre a ingestão de fibras na alimentação e
a incidência de câncer tem sido objeto de estudo há vá-
rios anos em diversos centros de pesquisa. O maior inte-
resse tem se facada na incidência de câncer colorretal, já
que a presença de fibras tem efeito benéfico incontestável
na fisiologia e no hábito intestinal e seus efeitos locais se-
liam mais intensos na mucosa intestinal (para mais detalhes
sobre este tipo de câncer, consultar o capítulo Influência
da dieta na gênese do câncer colorretal). Por outro lado, es-
tudos sobre a associação entre as fibras alimentares na
dieta e o risco do desenvolvimento de neoplasias em ou-
tras localizações já têm resultados preliminares, descritos
adiante. O papel preventivo e terapêutico das fibras em ou-
tras afecções não-neoplásicas, como diabetes, obesida-
de, dislipidemias e diverticulites, está muito bem esta-
belecido 1.2.
As primeiras observações epidemiológicas de que a mi-
gração e a mudança dietética poderiam influenciar na inci-
dência do câncer colorretal foram realizadas por Burkitt. Co-
lecionando dados de hábitos dietéticos, características de
fezes e incidência de câncer do intestino grosso, Burkitt ve-
rificou que o câncer em africanos negros trabalhadores ru-
rais era menos freqüente que em ocidentais que ingeriam
dieta mais processada. Postulou, então, que a dieta tem al-
gum efeito na maior incidência de câncer colorretal na po-
pulação branca e que, de alguma forma, a dieta menos pro-
cessada e com maior quantidade de fibras teria efeito pro-
tetor na população negra'. Na verdade, o modelo africano
aponta para uma menor incidência de diferentes tipo de
câncer, além do câncer colorretal. Em áreas rurais da Africa,
o câncer de mama é muito incomum, e notoriamente há uma
baixa ingestão de gordura e alta ingestão de fibras.
A carcinogênese de câncer de cólon ainda não está to-
talmente elucidada e certamente abrange complexo sistema
de variáveis clínicas, ambientais e genéticas. Fatores gené-
156
Fibras Alimentares
e Câncer
Camila Garcia Marques
Dan L. Waitzberg
ticos (alterações somáticas familiares, mutações em genes
específicos, incluindo os genes APC e o gene de reparação
HPNCC) , localizações geográficas específicas (retocolite
ulcerativa em países do Leste Europeu e na China), fatores
externos ao organismo (meio ambiente, fumo, exposição à
radioterapia) e hábitos de vida (obesidade e sedentarismo)
também são deterrninantes no desenvolvimento do câncer
de cólon".
DEFINIÇÃO E COMPOSIÇÃO QUÍMICA
DE FIBRAS
O material orgânico mais abundante do planeta é uma fi-
bra: a celulose, não-digerível por mamíferos'>. O termo "fi-
bra" envolve uma ampla variedade de substâncias. Mas a
principal característica da fibra dietética é justamente a sua
resistência à digestão pelas secreções gastrintestinais.
Pode-se também classificar substâncias como fibras por
meio da cromatografia e outros métodos enzimáticos utiliza-
dos para sua análise'.
Diversas definições e classificações das fibras dietéticas
podem ser encontradas na literatura. Em geral, as fibras são
divididas entre os .polissacárides (celulose, hemicelulose,
pectina, gomas, mucilagens) e não-polissacárides, como a
lignina':", o amido resistente, a cutina e a suberina. Estas úl-
timas poderiam ser chamadas de carboidratos complexos".
As características físico-químicas de fibras, como solubi-
lidade aquosa e fermentação, são variáveis conforme o tipo
de fibra" e podem modificar o seu impacto na carcinogênese.
O estudo sobre o papel protetor das fibras contra o câncer
envolve, no entanto, muitas variáveis que podem ser
confundidoras. A presença de outros componentes identifi-
cados em vegetais, frutas, legumes e grãos, fontes de fibras
(como vitaminas, antioxidantes e fitoquírnicos específicos)
também pode influenciar na carcinogênese? Muitas vezes
dissociar o efeito protetor da fibra destes componentes é im-
possível em estudos de observação.
CAPiTULO 15
18. Os efeitos protetores dos grãos integrais e os refinados
são distintos devido à quantidade de fibras ofertada por
cada um desses alimentos. Há maior quantidade de fibra nos
grãos integrais que nos refinados, pois, nestes últimos, de-
vido ao processo de refinamento, há remoção de grande
proporção das fibras, principalmente das insolúveis", Por
isso, sabe-se que o consumo de grãos refinados resulta em
menor efeito protetor contra o câncer. Estudo realizado na
população da área mediterrânea mostrou que a ingestão de
grãos refinados está associada a aumento de risco de cân-
cer gástrico, colorretal, de mama, do aparelho digestivo alto
e da tiróide": o.
FIBRAS E CARCINOG~NESE
Admite-se que substâncias potencialmente carcino-
gênicas, em contato prolongado com a mucosa colônica, se-
riam capazes de iniciar e promover o câncer colorretal. O maior
volume de massa fecal teria efeito diluente e o trânsito intes-
tinal mais rápido reduziria- o tempo de contato de carcinó-
genos com o epitélio. Sabemos que há relação inversa entre
o peso fecal e a duração do trânsito fecal. Portanto, para evi-
tar contato prolongado de eventuais substâncias potencial-
mente carcinogênicas presentes na dieta, é necessário estimu-
lar a velocidade do trânsito intestinal e a formação de maior
bolo fecar. Fibras insolúveis tendem a aumentar o bolo fecal
e a reduzir o tempo de trânsito intestinal, enquanto fibras so-
lúveis têm efeito contrário'. Em estudo epidemiológico, mos-
trou-se relação direta entre ingestão diária de polissacarídio
não-amido e peso de fezes e relação inversa entre peso de fe-
zes e incidência de câncer de cólon .
Existem vários mecanismos pelos quais as fibras pode-
riam atuar para proteger o epitélio colônico de mecanismos
carcinogênicos". Os diferentes efeitos apontados não são
exclusivos e podem ser aditivos ou mesmo sinérgicos. Os
diversos tipos de fibras podem ter efeitos de intensidade
distinta. Por exemplo, celulose e fareI o de trigo reduzem a
concentração de ácidos biliares, enquanto aveia e farelo de
milho aumentam esta concentração", A fermentação de fi--
bras resulta na produção de ácidos graxos de cadeia curta,
que diminuem o pH intestinal; isso faz reduzir a conversão
de ácidos biliares primários a secundários. Ácidos biliares
secundários são promotores da proliferação celular. Algu-
mas fibras são capazes de diluir os ácidos biliares, inibindo,
portanto, uma proliferação celular acelerada que pudesse
envolver a replicação de mutações".
Além disso, as fibras poderiam, eventualmente, agir tam-
bém na dinâmica do ciclo celular das células epiteliais intes-
tinais. Ao serem fermentadas no cólon, fibras produzem áci-
dos graxos voláteis, acetato, propionato e butiratov'<". O
butirato sódico tem a capacidade de induzir o fenômeno da
apoptose, ou morte celular programada':" e também, indire-
tamente, de reduzir o pH intestinal", Em altas concentrações
e em tempo prolongado em contato com a mucosa, poderia
afetar o processo de proliferação compensatória celular
colônica. Existem evidências experimentais sugerindo que
os ácidos graxos de cadeia curta, em particular o butirato,
promovem fenótipo normal no colonócito e possuem ação
antineoplásica-".
Um mecanismo que pode explicar a associação da alimen-
tação rica em vegetais com o risco diminuído para o câncer é
a indução ou inibição de enzimas biotransformadoras, que
são enzimas com a função de desativar numerosos xeno-
CAPITULO 15
bióticos (do grego xenos = estranho e bios = vida, significa
um componente estranho ao organismo, como drogas, car-
cinógenos etc.)16.17.Os vegetais do gênero brássica, por exem-
plo, são eficientes em induzir a glutationa S-transferase (GST),
um tipo de enzima biotransformadora. A GST constitui uma
família de enzimas que, na sua maior parte, desativam
carcinógenos, tendo papel protetor".
INGESTÃO DE FIBRAS E CÂNCER:
DESENHO DE ESTUDOS
Embora a lógica e a ótica epidemiológica indiquem que
o consumo de fibra poderia estar associado a menor incidên-
cia de câncer colorretal, isto não é suficiente para estabele-
cer relação de causa e efeito. Uma das dificuldades em se
comparar dados dietéticos, por exemplo, é que a análise de
dados epiderniológicos vale-se de tabelas de composição de
alimentos, cuja eficiência e padronização podem afetar a
confiança do estudo". As metodologias disponíveis até o
momento implicam, por vezes, fatores de confusão que po-
dem limitar a interpretação dos resultados. Um exemplo é o
estudo canadense em que a ausência de correlação obser-
vada entre consumo de fibra oriunda de cereais e recorrência
de pólipos colorretais'? pode ter ocorrido por falta de ajus-
tes nas variáveis confusionais, como ingestão de gorduras
e carnes. Normalmente, a exposição a elementos da dieta é
quantificada por meio de inquéritos alimentares e tabelas de
composição de alimentos. O maior problema com este tipo
de estudo é o erro que surge quando os pacientes com cân-
cer modificam sua percepção sobre hábitos dietéricos, pois
o estudo deixa de refletir a realidade a que os indivíduos fo-
ram expostos.
Em estudos de coorte há o recrutamento de grande
quantidade de voluntários, e a ingestão de fibras é
quantificada por inquéritos e tabelas de composição ali-
mentar. A coorte é acompanhada de forma sistemática e
prospectiva e os casos de adenoma, lesões precursoras e
câncer colorretal são identificados. O maior problema des-
ses estudos é a desatualização progressiva dos inquéritos
dietéticos ao longo do tempo e a possibilidade de partici-
pantes abandonarem o estudo antes de seu término. Exis-
tem também dificuldades em valorizar adequadamente a
ingestão de amido resistente, e de técnicas distintas de
processamento dietético. Alguns desses estudos encon-
traram risco para câncer colorretal não associado a diferen-
tes quantidades de fibras ingeridas e de fibras de diferen-
tes fontes (frutas ou outros vegetais)":". Estudos caso-
controle também têm encontrado evidências de risco redu-
zido de câncer colorretal em associação à maior ingestão
de fibra alimentarê-",
Modelos animais de carcinogênese colorretal permitem
isolar o efeito de fibra dietética, assim como combinar com
outros fatores de risco e estudar distintos tipos de fibras.
São úteis para investigar efeitos de fatores dietéticos na
carcinogênese. No entanto, os resultados obtidos experi-
mentalmente não podem ser extrapolados diretamente para
a espécie humana. A dieta e o trato gastrintestinal de ratos
é distinta dos de humanos, assim como os carcinógenos
usados para deflagrar a neoplasia maligna. A história natu-
ral de vários tipos de câncer experimental é diferente da hu-
mana. Em laboratório, utilizam-se fibras dietéticas de um só
tipo e em doses mais altas que as geralmente disponíveis na
dieta humana+".
157
19. CÂNCER RETAL
Há poucos estudos associando a dieta com o câncer
retal isoladamente, mas, de maneira geral, essa relação apa-
rece de forma semelhante ao câncer de cólon. Encontram-se
efeitos benéficos da dieta rica em vegetais, frutas e grãos
integrais pela diminuição do risco desses cânceres. É o que
se observa no estudo realizado por Slattery et al., em que foi
encontrada associação entre alto consumo de vegetais e
grãos integrais (todos os cereais e pães cuja matéria-prima
era farinha integral, centeio ou fareio de cereal) e redução de
28% e 30% no risco, respectivamente. Esse resultado foi o
mesmo para os dois sexos, diferenciando-se apenas com a
idade: o consumo desses alimentos com efeitos positivos
foi mais relacionado com os indivíduos mais velhos".
CÂNCER DE PRÓSTATA
Há incertezas acerca da relação entre vários tipos de cân-
cer, incluindo o câncer de próstata e a alimentação. Uma de-
las é saber quais os fatores de risco que poderiam levar à
neoplasia prostática. De acordo com diversos estudos, os
fatores mais relacionados são a idade - o câncer de prós-
tata é mais comum em homens mais velhos do que em mais
jovens+" -, a história familiar e a alimentação".
Pesquisadores têm se dedicado a investigar qual tipo de
alimento poderia diminuir os riscos de desenvolvimento do
câncer de próstata. Cohen et al. e Kolonel et al. verificaram
relação inversa entre o consumo de vegetais, especialmen-
te da família das crucíferas, legumes e frutas, e ocorrência do
câncer de próstata=". No entanto, esse papel protetor não
foi verificado por estudo realizado no Havaí. Le Marchand
et al. mostraram que o consumo de frutas e vegetais verde-
escuros e da família das crucíferas, como couve e repolho,
não está relacionado com a diminuição do risco de câncer
de próstata".
Há outros grupos de alimentos que estão associados à
mortalidade por câncer de próstata, como leite, queijos,
ovos e cames39.
40
. O aumento de risco de câncer foi encon-
trado em alguns trabalhos de literatura quando relacionado
com a ingestão de carnes em geral e com as gorduras
saturadas (de origem animal)".
CÂNCER DE MAMA
Os estudos relacionando câncer de mama e dieta começa-
ram a partir da observação da dieta dos vegetarianos, os
quais apresentavam baixa incidência desse câncer". Compa-
radas com os não-vegetarianos, essas pessoas apresentam
menor quantidade de estrógeno no sangue e maior nas fezes,
diminuindo a atividade da enzima beta-glucuronidase fecal,
que é a responsável pela reabsorção do estrógenc":". A mai-
or parte dessas alterações hormonais que ocorrem no câncer
de mama também está presente no câncer de ovarío+",
Desde então, os trabalhos realizados em diversos paí-
ses, como Austrália e Uruguai, encontraram resultados que
poderiam relacionar a dieta com fibra e a redução do risco
de câncer de mama em 52% e 49%, respectivamente. Nesses
estudos não foram encontradas diferenças entre fibras so-
lúveis e insolúveis":". Estudo de metanálise envolvendo
trabalhos caso-controle verificou que o consumo adequado
de fibra (20 gldia) reduz em cerca de 15% o risco de câncer
mamário". Há aqueles, porém, que não encontram resulta-
dos favoráveis com a ingestão de fibras para a,redução do
158
câncer, como, por exemplo, o trabalho de coorte realizado
durante oito anos por Willet et ai.50.
No entanto, a maior parte das pesquisas sobre a ingestão
de fibras e câncer não compara os diversos tipos de fibras, o
que, teoricamente, poderia explicar os diferentes resultados.
Esses trabalhos também não mencionam variáveis de confu-
são, como componentes fitoquímicos dos vegetais".
Geralmente, a maior ingestão de fibras significa uma me-
nor ingestão de gordura, e este fator é o enfatizado nas pu-
blicações vigentes. Algumas tentativas, no entanto, mostram
que aumento monitorado da concentração de fibras leva à
diminuição estatística significativa da concentração sérica de
estrona, testosterona e globina ligante de hormônios sexuais
(SHBG) e estradiol. A maior quantidade de fibra causa tam-
bém alongamento relativo do ciclo menstrual e da sua fase
folícular=".
Em estatística análise de 12 estudos caso-controle sobre
gordura e câncer de mama, Howe et al. puderam observar
uma relação estatisticamente significante entre dieta, estima-
tiva da quantidade de fibra ingerida habitualmente e risco de
câncer de mama entre mulheres pós-menopausadas (p =
0,02). Entre as pré-menopausadas, no entanto, a relação não
atingiu significância".
CÂNCER DE PULMÃO
Apesar de a maioria dos trabalhos referentes ao câncer
de pulmão estar relacionada com o tabagismo, que é o fator
de risco predominante", há que se considerar também que
existe uma susceptibilidade genética, portanto inata, a este
tipo de câncer". Isso quer dizer que, dentre os fatores
ambientais relacionados com a incidência aumentada de
câncer de pulmão, a dieta estaria em patamar secundário com
rela~ão ao tabagismo.
A parte o tabagismo, muitos estudos já indicaram que
fatores dietéticos contribuem para a etiologia do câncer de
pulmão. Alguns dos efeitos protetores identificados estão
relacionados com frutas e vegetaís=", assim como com al-
guns micronutrientes, como betacaroteno, vitamina C, vita-
mina E e selênio".
Portanto, não apenas a identificação dos componentes
dietéticos específicos (fibras ou micronutrientes) envolvidos
no câncer de pulmão é difícil como também já foi mostrado
que os tabagistas, principais candidatos a desenvolver a
neoplasia, têm uma dieta inadequada. Metanálise conduzida
por pesquisadores franceses (envolvendo dados de 15 pa-
íses) mostrou que fumantes têm padrões alimentares que não
são saudáveis quando comparados com não-fumantes: con-
somem mais gordura (principalmente saturada) e mais álco-
ol, mais energia e menos fibras (- 12,4%)58.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O papel da fibra em aumentar o bolo fecal e o trânsito
intestinal, favorecendo a evacuação, é incontestável.
Amparado pela massa de conhecimento de estudos expe-
rimentais e clínicos, amealhada nas últimas décadas, é possí-
vel concluir que a ingestão de alguns tipos de fibras alimen-
tares confere proteção contra o câncer colônico e retal; que
alguns dos estudos realizados, mas não todos, verificaram
associação entre consumo de vegetais e risco reduzido para
câncer de próstata e de pulmão; e que há evidência da redu-
ção do risco de câncer de mama pela ingestão adequada de
CAPiTULO 15
20. fibras. Os componentes particulares de dieta rica em fibras
que poderiam contribuir para a redução de risco incluem não
somente subcategorias de constituintes de fibras alimentares,
mas também outros componentes de alimentos ricos em fi-
bras, como vegetais, frutas, cereais, e sementes.
Para melhor estabelecer a relação entre fibras, cito-
cinética e câncer, especialmente o do cólon, são necessá-
rios rrlais estudos explorando marcadores adicionais de
apoptose, diferenciação e comunicações intercelulares.
Cabe ainda pesquisar quais os tipos de fibras que exercem
maior proteção anticarcinogênica, melhorar a eficiência de
ferramentas de avaliação de ingestão de fibras nos estudos
epidemiológicos observacionais, e conduzir novos e mais
prolongados estudos intervencionais com fibras específicas
em humanos. Finalmente, é importante lembrar que a
quimioprevenção do câncer de cólon não deve substituir a
pesquisa de sangue oculto nas fezes e exames periódicos
endoscópicos. O mesmo vale com relação à mamografia, na
detecção de lesões iniciais neoplásicas na mama. Tampouco
deve impedir a redução dos fatores de risco, como diminui-
ção do consumo de carnes vermelhas, prática de exercícios,
interrupção do hábito de fumar e controle de peso.
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