Ce diaporama a bien été signalé.
Nous utilisons votre profil LinkedIn et vos données d’activité pour vous proposer des publicités personnalisées et pertinentes. Vous pouvez changer vos préférences de publicités à tout moment.
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 1
Αρχέγονα (ή βλαστικά) καρκινικά κύτταρα (Cancer stem cells).
Κατηγορίες, μηχανισμοί δρά...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 2
Εικόνα 1: Προέλευση καρκινικών βλαστικών κυττάρων
Υπάρχουν διάφορα μοντέλα που προσπαθο...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 3
Εικόνα 2: A, το στοχαστικό μοντέλο, Β, το ιεραρχικό μοντέλο. [12]
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 4
Εικόνα 3: Το ιεραρχικό μοντέλο.
Εικόνα 4: Στο μοντέλο αυτό μόνο τα CSCs έχουν την ικανό...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 5
Χαρακτηριστικά καρκινικών βλαστικών κυττάρων
Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα έχουν υψηλό δυν...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 6
Πίνακας 1: Τύποι καρκίνου και κυτταρικοί βιοδείκτες.
Tumor type Cell surface biomarker ...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7
Εικόνα 6: Τύποι καρκίνου και κυτταρικοί βιοδείκτες.
Οι βασικές τεχνικές απομόνωσης των ...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Βιοδείκτες
CD133 (prominin 1) είναι μια πέντε διαμεμβρανική γλυκοπρωτείνη που εκφράζετα...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Χρησιμοποιώντας αντισώματα για το βιοδείκτη CD44 anti-CD44 H90 και A3D8
επάγουν την από...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Αντισώματα για τον υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα
2 (VEGFR2) ...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Στην μετάσταση παίζει ρόλο το μονοπάτι Wnt. Παρατηρείται απώλεια της
μεμβρανικής πρωτε...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Μονοπάτια
BMI-1
Το Polycomb group transcriptional repressor είναι ένα ογκογονίδιο ενερ...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
Εικόνα 8: Σηματοδοτικά μονοπάτια που ρυθμίζουν τους μηχανισμούς
αυτοανανέωσης και διαφ...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
Εικόνα 9: Σχηματική αναπαράσταση των Wnt, Shh και Notch.
A. Wnt signaling pathway: Οι ...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 10: Μονοπάτια μεταγωγής σήματος που εμπλέκονται στην αυτοανανέωση
και διατήρηση...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 11: A. φυσιολογικά κύτταρα ιστουύ, B. μετάλλαξη σε γονίδια που
εμπλέκονται σε μ...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
Βιβλιογραφία
1. Bomken S, Fišer K, Heidenreich O, et al. Understanding the cancer stem...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
12. Li-Sha Chen, An-Xin Wang, Bing Dong, Ke-Feng Pu, Li-Hua Yuan, and Yi-Min
Zhu. A ne...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
23. Pan J, Zhang Q, Wang YA, et al. 26S proteasome activity is down-regulated in
lung ...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
36. Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, Radovanovic I, Ruiz i Altaba A (2007)
HEDGEHO...
Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
47. Sanaz Tabarestani, Soudeh Ghafouri-Fard. Cancer Stem Cells and Response
to Therapy...
Prochain SlideShare
Chargement dans…5
×

Cancer stem cells

646 vues

Publié le

Καρκινικά βλαστικά κύτταρα , προέλευση, ιδιότητες

Publié dans : Formation
  • Soyez le premier à commenter

  • Soyez le premier à aimer ceci

Cancer stem cells

  1. 1. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 1 Αρχέγονα (ή βλαστικά) καρκινικά κύτταρα (Cancer stem cells). Κατηγορίες, μηχανισμοί δράσης, τρόποι προσδιορισμού και προοπτικές στην αντιμετώπιση του καρκίνου. Μελέτες από το 1937 είχαν δείξει ότι ορισμένα καρκινικά κύτταρα σε μικρές ποσότητες έχουν την ικανότητα να προκαλέσουν όγκο όμοιο με αυτόν από τον οποίον προήλθαν. [1] Πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι οι περισσότεροι όγκοι αποτελούν ετερογενή ομάδα κυττάρων. Το 1997 ερευνητές απομόνωσαν καρκινικά βλαστικά κύτταρα (Cancer Stem Cells, CSCs) σε λευχαιμία CD34+CD38− τα οποία μπορούσαν να λειτουργήσουν σαν αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και να προκαλέσουν οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML). [2] Στη συνέχεια οι ερευνητές απομονώσαν CSCs από διάφορες μορφές καρκίνου: Οξεία μυελογενή λευχαιμία, χρόνια μυελογενή λευχαιμία, γλοιοβλάστωμα, καρκίνο του στήθους, του παγκρέατος, των πνευμόνων, ουροδόχου κύστεως, προστάτη, στομάχου, ωοθηκών, ηπατοκυτταρικό και σε μελάνομα. [3-9] CSC είναι ένας όρος που αναφέρεται σε καρκινικά κύτταρα που έχουν την ικανότητα διαφοροποίησης και αυτοανανέωσης, γεγονός που οδηγεί σε ανθεκτικότητα στη χημειοθεραπεία. Ο όρος δε σημαίνει όμως ότι ο καρκίνος ξεκινά από βλαστοκύτταρα. Τα CSCs είναι περισσότερο διαφοροποιημένα από τα φυσιολογικά βλαστοκύτταρα. Μερικά κύτταρα του όγκου λόγω γενετικών ή επιγενετικών αλλαγών σε μονοπάτια μεταγωγής σήματος, αποκτούν φαινότυπο παρόμοιο με βλαστοκύτταρο. Ένας άλλος όρος που χρησιμοποιείται είναι TPC (Tumor Propagating Cell). [10, 11] Εικόνα 1
  2. 2. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 2 Εικόνα 1: Προέλευση καρκινικών βλαστικών κυττάρων Υπάρχουν διάφορα μοντέλα που προσπαθούν να εξηγήσουν την σχέση ανάμεσα στον καρκίνο και τα καρκινικά βλαστοκύτταρα: α) το στοχαστικό μοντέλο, β) το ιεραρχικό μοντέλο, γ) το μοντέλο της κλωνικής εξέλιξης. Στο στοχαστικό μοντέλο οι όγκοι περιγράφονται σαν ομογενείς ιστοί, όπου εξωτερικοί ή εσωτερικοί παράγοντες ενεργοποιούν κάποια καρκινικά κύτταρα και αποκτούν φαινότυπο βλαστοκυττάρου. Στο ιεραρχικό μοντέλο, οι όγκοι και οι φυσιολογικοί ιστοί έχουν και βλαστοκύτταρα και διαφοροποιημένα κύτταρα. Το μοντέλο της κλωνικής εξέλιξης είναι παρόμοιο με το στοχαστικό ή συνδυασμός στοχαστικού και ιεραρχικού μοντέλου. Εικόνες 2, 3, 4, 5
  3. 3. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 3 Εικόνα 2: A, το στοχαστικό μοντέλο, Β, το ιεραρχικό μοντέλο. [12]
  4. 4. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 4 Εικόνα 3: Το ιεραρχικό μοντέλο. Εικόνα 4: Στο μοντέλο αυτό μόνο τα CSCs έχουν την ικανότητα να προκαλούν καρκίνο. [13] Εικόνα 5: Στο μοντέλο της κλωνικής εξέλιξης, όλα τα αδιαφοροποίητα κύτταρα έχουν την ίδια πιθανότητα να μετατραπούν σε καρκινικά κύτταρα.
  5. 5. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 5 Χαρακτηριστικά καρκινικών βλαστικών κυττάρων Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα έχουν υψηλό δυναμικό πολλαπλασιασμού, ικανότητα αυτοανανέωσης, και διαφοροποίησης σε πολλές καρκινικές κυτταρικές σειρές. Το δυναμικό πολλαπλασιασμού που διαθέτουν ευθύνεται για την επανεμφάνιση του καρκίνου μετά τη χημειοθεραπεία. 1. Τα CSCs μπορούν να ξεκινήσουν καινούργιους όγκους και απαιτείται μικρή ποσότητα. 2. Τα CSCs διαθέτουν συγκεκριμένους δείκτες με τους οποίους μπορούν να απομονωθούν. 3. Τα CSCs έχουν την ικανότητα διαφοροποίησης και αυτό ανανέωσης. 4. Τα CSCs τείνουν να είναι ανθεκτικά στην παραδοσιακή χημειοθεραπεία και ραδιοθεραπεία. 5. Σε ορισμένους όγκους μπορούν να προκαλέσουν αγγειογένεση. [14-16] Τα CSCs ευθύνονται και για τη μετακίνηση και έναρξη του καρκίνου σε νέα σημεία (μετάσταση). Τα CSCs in vitro έχουν τρεις ιδιότητες: (1) Μπορούν να απομονωθούν από ειδικά επιφανειακά αντιγόνα (δείκτες), (2) δημιουργούν σφαιρικές δομές στην καλλιέργεια και (3) είναι περισσότερα χημειοανθεκτικά και παρουσιάζουν αυξημένη ικανότητα διείσδυσης από τα άλλα καρκινικά κύτταρα. [17] Ειδικές Μεμβρανικές πρωτείνες (υποδοχείς, αντιγόνα) υπάρχουν στα καρκινικά βλαστικά κύτταρα και χρησιμοποιούνται ως δείκτες. Μια σημαντική επιτυχία στην έρευνα του καρκίνου είναι η ανακάλυψη των δεικτών στους διάφορους τύπους καρκίνου. Με τη γνώση αυτή οι διάφοροι τύποι καρκίνου μπορούν να διακριθούν με μονοκλωνικά αντισώματα. Πίνακας 1, Εικόνα 6
  6. 6. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 6 Πίνακας 1: Τύποι καρκίνου και κυτταρικοί βιοδείκτες. Tumor type Cell surface biomarker and phenotype Acute myeloid leukemia CD34+/CD38− Acute lymphoid leukemia CD34+/CD19−, interleukin-3-receptor α, CD33 Breast cancer CD44+/CD24−/ESA+, CD44+/CD24low/lin−/ADH+,, CD44+/CD24low/− Glioblastoma multiforme CD133+, A2B5+,, SSEA-1+, Colorectal cancer CD133+ESAhighCD44+, CD166+, CD26+ Pancreatic cancer CD44+/CD24+/ESA+, CD133+, Prostate cancer CD44+/CD133+/α2β1Hi, CD44+ Lung cancer Sca+/CD45−/Pecam−/CD34+ (lung adenocarcinoma), ALDH+/Oct4+CD133+/ABCG2+/CXCR4+, Liver cancer CD133+/CD44+,, EpCAM+/AFP+, Bladder cancer EMA−/CD44v6+ Gastric cancer CD133+/CD44+ (primary tumor), CD44+, CD133+/CD44+/ALDH1+ (mestastasis)
  7. 7. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7 Εικόνα 6: Τύποι καρκίνου και κυτταρικοί βιοδείκτες. Οι βασικές τεχνικές απομόνωσης των καρκινικών βλαστοκυττάρων είναι η FACS (Fluorescence-activated cell sorting) και η MACS (magnetic cell sorting). Επίσης μπορεί να γίνει εντοπισμός τους και από τους βιοδείκτες στην επιφάνεια τους, όπως CD 24, CD133, ALDH1 και CD44. Στη τεχνική MACS , χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα για το βιοδείκτη CD133 (με μαγνητικές μικροσφαίρες), γίνεται μαγνητική απομόνωση. Η CD133 είναι μια ενδομεμβρανική πρωτείνη (Prominin 1) στην επιφάνεια αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. [18, 19]
  8. 8. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8 Βιοδείκτες CD133 (prominin 1) είναι μια πέντε διαμεμβρανική γλυκοπρωτείνη που εκφράζεται σε προγονικά αιμοποιητικά κύτταρα. EpCAM (epithelial cell adhesion molecule, ESA, TROP1) βρίσκεται στη βασικοπλευρική επιφάνεια των περισσότερων επιθηλιακών κυττάρωνis. CD90 (THY1) είναι μια γλυκοσυλφωσφατιδυλοινοσιτόλη γλυκοπρωτείνη και εμπλέκεται σε μεταγωγή σήματος. CD44 (PGP1) παρουσιάζει πλειοτροπική δράση στη κυτταρική σηματοδότηση, και μετανάστευση κυττάρων. CD24 (HSA) είναι μια γλυκοσυλιωμένη γλυκοσυλφωσφατιδυλοινοσιτόλη που έχει ρόλο στα Β και Τ λεμφοκύτταρα. CD200 (OX-2) είναι μια μεμβρανική γλυκοπρωτείνη που μεταφέρει σήματα αναστολής σε Τ λεμφοκύτταρα σε ΝΚ και μακροφάγα. ALDH είναι η αλδευδική δευδρογονάση που καταλύει τη οξείδωση αρωματικών αλδεύδων σε καρβοξυλικά οξέα. [20, 21] Έρευνες έδειξαν ότι η χαμηλή ενεργότητα του πρωτεοσώματος 26S διεγείρει την καρκινογένεση μέσω της ενεργοποίησης καρκινικών βλαστοκυττάρων, με αποτέλεσμα να αποτελεί στόχο για τη θεραπεία του καρκίνου. [22, 23] Vlashi et al. χρησιμοποίησαν ZsGreen πρωτείνη σαν ανιχνευτή που εντοπίζει κύτταρα με χαμηλή ενεργότητα του 26S πρωτεοσώματος, και έμμεσα εντόπισαν καρκινικά βλαστοκύτταρα. [24] Η τεχνική Magnetic resonance imaging (MRI) χρησιμοποιεί μαγνητικά σωματίδια συνδεδεμένα με αντισώματα τα οποία εντοπίζουν τα καρκινικά κύτταρα. [25]
  9. 9. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9 Χρησιμοποιώντας αντισώματα για το βιοδείκτη CD44 anti-CD44 H90 και A3D8 επάγουν την απόπτωση στην οξεία μυελογενή λευχαιμία. [26] Ένας άλλος τρόπος αντιμετώπισης των καρκινικών βλαστοκυτταρών είναι η στόχευση των συστατικών των CSC σε μονοπάτια μεταγωγής σήματος. [27] Wang et al. εντόπισαν αλλαγές στο μονοπάτι Wnt/β-catenin το οποίο οδηγεί τη μεταμόρφωση φυσιολογικών αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων σε καρκινικά βλαστοκύτταρα, το οποίο προκαλεί οξεία μυελογενή λευχαιμία. Τα λευχαιμικά κύτταρα εκφράζουν τον υποδοχέα C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4), που σχετίζεται με την μετακίνηση των καρκινικών κυττάρων και διατήρηση της βλαστικότητας τους. Στοχεύοντας στον υποδοχέα CXCR4 καταστρέφουμε το μικροπεριβάλλον των CSC. Σε καρκινικές σειρές από καρκίνο του πνεύμονα, στο ρετινοβλάστομα και σε παγκρεατικό καρκίνο βρέθηκε αυξημένη έκφραση των μεταφορέων ABC ABCA2, ABCG2, ABCB1/MDR1, και η multidrug resistance protein 1 (MRP1). [28] Θεραπεία καρκινικών βλαστοκυττάρων Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι τέσσερις: αύξηση της ευαισθησίας των CSCs σε συμβατικά φάρμακα, προώθηση της διαφοροποίησης των CSC, στόχευση στα σηματοδοτικά μονοπάτια και καταστροφή των CSCs. [29] Είναι δυνατή η χρήση RNAi για την καταστολή της γονιδιακής έκφρασης, π.χ. στην Chk1 και checkpoint kinase 2 Chk2, οδηγεί σε μείωση της αντίστασης στη χημειοθεραπεία. [30] Μια σημαντική θεραπευτική προσέγγιση είναι η καταστολή των σηματοδοτικών μονοπατιών των CSC, όπως η Akt και ο signal transducer and activator of transcription-3 (STAT-3) (μεταδότης σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής) στο γλοίωμα. [31]
  10. 10. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10 Αντισώματα για τον υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα 2 (VEGFR2) μαζί με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες μείωσαν σημαντικά των πληθυσμό των CSCs. [32] Ερευνητές βρήκαν ένα πολυσακχαροπεπτίδιο (PSP) από το μύκητα Coriolus versicolor που στοχεύει στα CSCs του καρκίνου του προστάτη. [33] Η ανάπτυξη της νανοτεχνολογίας έδωσε τη δυνατότητα για την κατασκευή νανοσωματιδίων που συνδέονται με αντισώματα έναντι των βιοδεικτών των CSCs. Έναν παράγοντα που ξεπερνούν τα καρκινικά κύτταρα είναι η απόπτωση. Έχει βρεθεί ότι η IL4 στη χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία αναστέλλει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων αυξάνοντας την έκφραση αντι αποπτωτικών πρωτεινών. Η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας μπορεί να ενισχυθεί με αντισώματα έναντι της IL4. [34] Αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης όπως το το Gefitinib και Imatinib απενεργοποιούν τη μεμβρανική πρωτείνη ABCG2, ή οποία προετοιμάζει τα κύτταρα για πολλαπλασιασμό και επανεργοποίηση μετά τη χημειοθεραπεία. Τα γονίδια Sox7 και Sox4 έχει βρεθεί ότι είναι σημαντικά στη ικανότητα των κακρκινικών κυττάρων να μετατρέπονται σε βλαστοκύτταρα. Επίσης και τα γονίδια p53 και PTEN λειτουργούν ως ρυθμιστές της βλαστικότητας. [35] Η cyclopamine ένα μικρό αλκαλοειδές αναστέλλει το μονοπάτι HH–GLI1, που εμπλέκεται στην αυτοανανέωση των καρκινικών βλαστοκυττάρων, σε συνδυασμό με το χημειοθεραπευτικό παράγοντα temozolomide, χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του γλοιοβλαστώματος. [36]
  11. 11. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11 Στην μετάσταση παίζει ρόλο το μονοπάτι Wnt. Παρατηρείται απώλεια της μεμβρανικής πρωτείνης E-cadherin, όπου η β-catenin παίζει ένα σημαντικό ρόλο. Στον πυρήνα η β-catenin ενεργοποιεί την έκφραση γονιδίων που έχουν στόχο την E- cadherin, όπως τον αναστολέα της έκφρασης της SLUG. [37], Εικόνα 7 Εικόνα 7: Η μετάσταση των καρκινικών βλαστοκυττάρων.
  12. 12. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12 Μονοπάτια BMI-1 Το Polycomb group transcriptional repressor είναι ένα ογκογονίδιο ενεργό στο λέμφωμα και είναι ενεργό σε καρκινικά βλαστοκύτταρα σε εγκεφαλικούς όγκους παιδιών. [38, 39] Notch Το Notch pathway εμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό βλαστοκυττάρων αιμοποιητικών, νευρικών και μαστικών. Έχει βρεθεί ότι λειτουργεί και ως ογκογονίδιο στον καρκίνο του μαστού. [40, 41] Sonic hedgehog and Wnt Αυτά τα μονοπάτια είναι ρυθμιστές των βλαστοκυττάρων. Συνήθως υπερλειτουργούν σε όγκους και διατηρούν την ανάπτυξη τους. Η cyclopamine λειτουργεί ως αναστολέας. [42, 43], Εικόνες 8, 9, 10
  13. 13. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13 Εικόνα 8: Σηματοδοτικά μονοπάτια που ρυθμίζουν τους μηχανισμούς αυτοανανέωσης και διαφοροποίησης. Wnt, Shh, και Notch εμπλέκονται στην αυτοανανέωση των βλαστοκυττάρων, όταν απορυθμίζονται συνεισφέρουν στην ογκογένεση. Μεταλλάξεις συνδέονται με συγκεκριμένους όγκους όπως του παχέος εντέρου (Wnt), βασικοκυτταρικός (Shh), και λευχαιμία Τ λεμφοκυττάρων (Notch). (Images courtesy of Eye of Science/SPL and R. Wechsler-Reya/M. Scott/Annual Reviews.) [44]
  14. 14. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14 Εικόνα 9: Σχηματική αναπαράσταση των Wnt, Shh και Notch. A. Wnt signaling pathway: Οι πρωτείνες Wnt είναι γλυκοπρωτείνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά μηνύματα συνδεόμενες στον υποδοχέα frizzled. Σε απουσία σήματος η β κατενίνη σχηματίζει σύμπλοκο με τα μόρια Axin1, 2/APC/CK1a και GSK-3b. Στη σύνδεση Wnt στην πρωτείνη frizzled μαζί με το σύμπλεγμα LRP5/6 co-receptor οδηγούν σε ενεργοποίηση της κυτταροπλασματικής φωσφοπρωτείνης (DSH) που διαταράσσει το σύμπλοκο και οδηγεί στην απελευθέρωση της β κατενίνης, η οποία εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί γονίδια (OCT4, Nanog και Sox-2) που διατηρούν την ικανότητα αυτοανανέωσης. B. Shh signaling pathway: Sonic hedgehog (Shh) είναι λιπιδικά τροποποιημένο και συνδέεται στο διαμεμβρανικό υποδοχέα patched (Patch), και προκαλεί μεταγωγή σήματος, όπου ο Patch καταστέλλει τη smo, μια άλλη διαμεμβρανική πρωτείνη (μοιάζει με G πρωτείνη). Όταν συνδέεται η Shh στο Patch, η αναστολή της smo σταματά και ενεργοποιούνται GLI (GLI1, 2, 3) οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων. Στον καρκίνο του παγκρέατος ενεργοποιούν τα γονίδια FoxM1, Nanog, OCT4 και Sox2. C. Notch signaling pathway: Σύνδεση στον υποδοχέα Notch οδηγεί σε διάσπαση του εξωκυτταρικού τμήματος από μια metalloprotease TNFa converting enzyme (TACE). Συνεπακόλουθα αποκόπτεται και το ενδοκυτταρικό τμήμα από τη g-secretase, μια ενδομεμβρανική πρωτεάση και απελευθερώνεται το ενδομεμβρανικό τμήμα notch, το οποίο εισέρχεται στον πυρήνα και αλληλεπιδρά με το μεταγραφικό παράγοντα RBP και εκφράζονται τα γονίδια Epcam, CD44 και Hes1. [45]
  15. 15. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15 Εικόνα 10: Μονοπάτια μεταγωγής σήματος που εμπλέκονται στην αυτοανανέωση και διατήρηση των Cancer Stem Cell (CSC). Η ενεργοποίηση Notch επάγει τον ανάπτυξη του όγκου και αναστέλλει την απόπτωση, ιδιαίτερα σε καρκίνο του στήθους και το γλοιοβλάστωμα. Επίσης παίζει ρόλο και στην αντοχή του όγκου στη ακτινοβολία. Η χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων σε υποδοχείς Notch μπορεί να είναι αποτελεσματικά στην εξάλειψη των CSCs και στην ανθεκτικότητα του όγκου στη χημειοθεραπεία και ακτινοβολία. Υπάρχουν δυο κατηγορίες αναστολέων του Wnt: 1) μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs), όπως ασπιρίνη και 2) βιολογικοί αναστολείς όπως αντισώματα και siRNA. [46, 47]
  16. 16. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16 Εικόνα 11: A. φυσιολογικά κύτταρα ιστουύ, B. μετάλλαξη σε γονίδια που εμπλέκονται σε μεταβολικό μονοπάτι, C. έναρξη όγκου, D. αύξηση μεταλλάξεων προκαλεί ετερογένεια γενοτυπική και έναρξη μετάστασης, E. Μακροφάγα διεισδύουν στον όγκο, F. μετακίνηση cancer stem cells (CSC), G. CSCs προκαλούν φαινοτυπική ετερογένεια στα καρκινικά κύτταρα, H. CSCs αυτοανανεώνονται και προκαλούν μετάσταση. [48]
  17. 17. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17 Βιβλιογραφία 1. Bomken S, Fišer K, Heidenreich O, et al. Understanding the cancer stem cell. Br J Cancer. 2010;103:439–445. 2. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med. 1997;3:730– 737. 3. Yang YM, Chang JW. Bladder cancer initiating cells (BCICs) are among EMA(- )CD44v6(+) subset: novel methods for isolating undetermined cancer stem (initiating) cells. Cancer Invest. 2008;26:725–733. 4. Wakamatsu Y, Sakamoto N, Oo HZ, et al. Expression of cancer stem cell markers ALDH1, CD44 and CD133 in primary tumor and lymph node metastasis of gastric cancer. Pathol Int. 2012;62:112–119. 5. Schatton T, Murphy GF, Frank NY, et al. Identification of cells initiating human melanomas. Nature. 2008;451:345–U311. 6. Chiba T, Kita K, Zheng YW, et al. Side population purified from hepatocellular carcinoma cells harbors cancer stem cell-like properties. Hepatology. 2006;44(1):240–251. 7. Gilbert CA, Ross AH. Cancer stem cells: cell culture, markers, and targets for new therapies. J Cell Biochem. 2009;108:1031–1038. 8. Li C, Heidt DG, Dalerba P, Burant CF, Zhang L, Adsay V, Wicha M, Clarke MF, Simeone DM (February 2007). "Identification of pancreatic cancer stem cells". Cancer Research 67 (3): 1030–7. 9. Maitland NJ, Collins AT (June 2008). "Prostate cancer stem cells: a new target for therapy". J. Clin. Oncol. 26 (17): 2862–70. 10. Bjerkvig, R., Tysnes, B.B., Aboody, K.S., Najbauer, J. and Terzis, A.J. (2005) Opinion: The Origin of the Cancer Stem Cell: Current Controversies and New Insights. Nature Reviews Cancer, 5, 899-904. 11. Soltanian, S. and Matin, M.M. (2012) Cancer Stem Cells and Cancer Therapy. Tumor Biology, 32, 425-440.
  18. 18. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18 12. Li-Sha Chen, An-Xin Wang, Bing Dong, Ke-Feng Pu, Li-Hua Yuan, and Yi-Min Zhu. A new prospect in cancer therapy: targeting cancer stem cells to eradicate cancer. Chin J Cancer. 2012 Dec; 31(12): 564–572. 13. Barabé, F; Kennedy, JA; Hope, KJ; Dick, JE (Apr 27, 2007). "Modeling the initiation and progression of human acute leukemia in mice". Science 316 (5824): 600–4. 14. Deonarain MP, Kousparou CA, Epenetos AA. Antibodies targeting cancer stem cells: a new paradigm in immunotherapy? MAbs. 2009;1:12–25. 15. Tang C, Ang BT, Pervaiz S. Cancer stem cell: target for anti-cancer therapy. FASEB J. 2007;21:3777–3785. 16. Bao SD, Wu QL, Sathornsumetee S, et al. Stem cell-like glioma cells promote tumor angiogenesis through vascular endothelial growth factor. Cancer Res. 2006;66:7843–7848. 17. Gupta PB, Onder TT, Jiang G, et al. Identification of selective inhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening. Cell. 2009;138(4):645–659. 18. Ischenko, I., Seeliger, H., Jauch, K.W. and Bruns, C.J. (2009) Metastatic Activity and Chemotherapy Resistance in Human Pancreatic Cancer—Influence of Cancer Stem Cells. Surgery, 146, 430-434. 19. Scharenberg, CW; Harkey, MA; Torok-Storb, B (Jan 15, 2002). "The ABCG2 transporter is an efficient Hoechst 33342 efflux pump and is preferentially expressed by immature human hematopoietic progenitors". Blood 99 (2): 507–12. 20. Meng, E; Mitra A, Tripathi K, Finan MA, Scalici J, McClellan S, Madeira da Silva L, Reed E, Shevde LA, Palle K, Rocconi RP. (Sep 12, 2014). "ALDH1A1 Maintains Ovarian Cancer Stem Cell-Like Properties by Altered Regulation of Cell Cycle Checkpoint and DNA Repair Network Signaling.". Plosone 9 (9): e107142. 21. Visvader, JE; Lindeman, GJ (October 2008). "Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions". Nature Reviews Cancer 8 (10): 755–68. 22. Frankland-Searby S, Bhaumik SR. The 26S proteasome complex: an attractive target for cancer therapy. Biochim Biophys Acta. 2012;1825:64–76.
  19. 19. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19 23. Pan J, Zhang Q, Wang YA, et al. 26S proteasome activity is down-regulated in lung cancer stem-like cells propagated in vitro. PLoS One. 2010;5 24. Vlashi E, Kim K, Lagadec C, et al. In vivo imaging, tracking, and targeting of cancer stem cells. J Natl Cancer Inst. 2009;101:350–359. 25. Lee J, Yang J, Ko H, et al. Multifunctional magnetic gold nanocomposites: human epithelial cancer detection via magnetic resonance imaging and localized synchronous therapy. Adv Funct Mater. 2008;18:258–264. 26. Deonarain MP, Kousparou CA, Epenetos AA. Antibodies targeting cancer stem cells: a new paradigm in immunotherapy? MAbs. 2009;1:12–25. 27. Wang Y, Krivtsov AV, Sinha AU, et al. The Wnt/beta-catenin pathway is required for the development of leukemia stem cells in AML. Science. 2010;327:1650–1653. 28. Ho MM, Ng AV, Lam S, et al. Side population in human lung cancer cell lines and tumors is enriched with stem-like cancer cells. Cancer Res. 2007;67:4827–4833. 29. Garvalov BK, Acker T. Cancer stem cells: a new framework for the design of tumor therapies. J Mol Med. 2011;89:95–107. 30. Tang C, Ang BT, Pervaiz S. Cancer stem cell: target for anti-cancer therapy. FASEB J. 2007;21:3777–3785. 31. Binello E, Germano IM. Targeting glioma stem cells: a novel framework for brain tumors. Cancer Sci. 2011;102:1958–1966. 32. Folkins C, Man S, Xu P, et al. Anticancer therapies combining antiangiogenic and tumor cell cytotoxic effects reduce the tumor stem-like cell fraction in glioma xenograft tumors. Cancer Res. 2007;67:3560–3564. 33. Luk SU, Lee TKW, Liu J, et al. Chemopreventive effect of PSP through targeting of prostate cancer stem cell-like population. PLoS One. 2011;6:e19804. 34. Rich, J.N. and Bao, S.D. (2007) Chemotherapy and Cancer Stem Cells. Cell Stem Cell, 1, 353-355. 35. Meletis K, Wirta V, Hede SM, Nister M, Lundeberg J, Frisen J (2006) p53 suppresses the self-renewal of adult neural stem cells. Development 133: 363–369
  20. 20. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20 36. Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, Radovanovic I, Ruiz i Altaba A (2007) HEDGEHOG–GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity. Curr Biol 17: 165–172. 37. Conacci-Sorrell, M; Simcha, I; Ben-Yedidia, T; Blechman, J; Savagner, P; Ben- Ze'ev, A (Nov 24, 2003). "Autoregulation of E-cadherin expression by cadherin-cadherin interactions: the roles of beta-catenin signaling, Slug, and MAPK". The Journal of Cell Biology 163 (4): 847–57. 38. Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ (October 2003). "Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor proliferation". Nature 425 (6961): 962–7. 39. Hemmati HD, Nakano I, Lazareff JA, Masterman-Smith M, Geschwind DH, Bronner-Fraser M, Kornblum HI (December 2003). "Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (25): 15178–83. 40. Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). "Role of Notch signaling in cell-fate determination of human mammary stem/progenitor cells". Breast cancer research : BCR 6 (6): R605– 15. 41. Diévart A, Beaulieu N, Jolicoeur P (October 1999). "Involvement of Notch1 in the development of mouse mammary tumors". Oncogene 18 (44): 5973–81. 42. Beachy PA, Karhadkar SS, Berman DM (November 2004). "Tissue repair and stem cell renewal in carcinogenesis". Nature 432 (7015): 324–31. 43. She M, Chen X (2009). "Targeting signal pathways active in cancer stem cells to overcome drug resistance". Chin J Lung Cancer 12 (1): 3–7. 44. Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke& Irving L. Weissman. 2001 Stem cells, cancer, and cancer stem cells. NATURE | VOL 414 p105-11 45. Arokia Priyanka Vaz1, Moorthy P. Ponnusamy1, Parthasarathy Seshacharyulu1, and Surinder K. Batra. A concise review on the current understanding of pancreatic cancer stem cells. Journal of Cancer Stem Cell Research (2014), 2:e1004 46. Takahashi-Yanaga, Kahn M. Targeting Wnt signaling: can we safely eradicate cancer stem cells? Clin Cancer Res. 2010 Jun 15;16(12):3153-62.
  21. 21. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21 47. Sanaz Tabarestani, Soudeh Ghafouri-Fard. Cancer Stem Cells and Response to Therapy. Asian Pacific J Cancer Prev, 13 (12), 5947-5954. 48. Anja van de StolpeAm. On the origin and destination of cancer stem cells: a conceptual evaluation. J Cancer Res 2013;3(1):107-116.

×