Protamina

1. Efectos adversos de la protamina
y sus vías de administración
Emmanuel SP Meléndez
Enero 2023

2. Un día como hoy..
Elvis Presley 1954
Graba su primer
disco…
EUA
Nace Isaac Newton
1643

3. Puntos a tratar…
• Historia
• Introducción
• Farmacología
• Efectos adversos
• Vías administración
• Conclusiones

4. Antecedentes históricos
1916-18
Descubrimiento
de la heparina
• McLean, Johns
Hopkins
• (18): Howell y
Holt ”heparina”
• Agonista AT III
1936
Primeros
ensayos en
humanos
• HNF
• TEV: profilaxis y
tratamiento
Principios
S
XX
Complejo con
insulina para
prolongar
efecto,
disminuir
absorción
1937-39
Antídoto
• Chargaff y Olson
• Posible la primera
cirugía cardiaca
bajo CEC

5. Introducción
• Complejo protamina-heparina (Disociación
de heparina con antitrombina restauración de
propiedades procoagulantes de la sangre)
• 1mg de sulfato de protamina neutraliza 90-
115UI de heparina
• Inicialmente, dosis de 1-1.3mg de protamina
por c/100U de heparina Dosis excesivas
Basado en experiencia y práctica

6. Conformación
• Polipéptido policatiónico
pequeños, ↑ arginina (>70%)
• PM: 4,000-10,000 Da
• 32 aminoácidos
Br J Anaesth. 2018 May;120(5):914-927.
• Primeros usos: preparaciones de
insulina para prolongar efecto
hipoglucemiante
• Único aprobado por FDA para
reversión intraoperatoria

7. ¿Qué pasa si ponemos heparina en la
protamina in vitro…?

8. Que hay en la
bibliografía…
• Evidencia limitada y
controversial ---
• Basado en experiencias
individuales
• Regímenes de centros
especializados
• Consecuencia:
sangrado prolongado +
↑ transfusiones
Br J Anaesth. 2018 May;120(5):914-927.

9. Que hay en la bibliografía.. Pubmed?

10. Y sobre heparina

11. Mecanismo de acción
• Unión electrostática entre grupo catiónico
(protamina) + aniónico (heparina)
• Relación 1:1
Heparina (ácido) + protamina (base) 
sal neutra inactiva
• Disociación de complejo anti-
trombina/heparina  ↑AT III
Br J Anaesth. 2018 May;120(5):914-927.

12. Mecanismo de acción

13. Farmacocinética
Modelo Bicompartimental
Inicio de acción: 5 minutos
Cl: 1.4 L/min
Tiempo de vida media: 4.5 minutos
Vd: 0.066 L/Kg
M: hepático; E: renal

14. Propiedades hemostáticas
Br J Anaesth. 2018 May;120(5):914-927.

15. Mecanismo de acción
• Propiedades anticoagulantes
• Efecto sobre las plaquetas
• Interferencia con factores de coagulación
• Ruptura del coágulo
↓ agregación
plaquetaria –
dosis dependiente
↓ generación de trombina
Fibrinógeno ↓  fibrina
*Pruebas viscoelásticas
Fibrinolisis
↓ fuerza coágulo
y tiempo de lisis
*Terapia
antifibrinolítica
Br J Anaesth. 2018 May;120(5):914-927.

16. Efectos adversos
• Incidencia: 0.06– 10.6%
• Prevención:
• Periodo de infusión  15-30 minutos
• ¿Sitio de infusión?*
• ↓ Dosis
• Titulación con base en dosis total de heparina administrada
• Mínima necesaria
J Thorac Cardiovasc Surg. 1999 Aug;118(2):354-60.

17. Efectos adversos- Sitio de infusión
• They showed that administration
of protamine via the ascending
• aorta was the least associated
with blood pressure and arterial
• oxygenation changes compared
with administration through
• the central venous line, albeit
that the changes were not
• clinically relevant and
transient.74 These observations
suggest
• that the adverse effects of
protamine administration may be
• diminished by choosing a slow
infusion method and the correct
• location of infusion.

18. Efectos adversos
Efectos
hemodinámicos
Tipo 1: Hipotensión
Tipo 2:
Inmunológico
2A: Anafilaxia
2B: Anafilactoide
2C: EAP no
cardiogénico
Tipo 3: Hipertensión
pulmonar
Arch Cardiol Mex. Oct-Dec 2007;77 Suppl 4:S4-185-93.

19. Efectos adversos
Toxicidad  Células endoteliales y
miocitos cardíacos
• Depresión de función cardiaca y
vasodilatación directa
• Liberación de histamina
• Anormalidades inmunológicas
• Formación de Ac hasta 1 mes
posterior a Cx cardiaca; activación de
complemento
• Vasoplegia
• Hipertensión pulmonar
J Thorac Cardiovasc Surg. 1999 Aug;118(2):354-60.

20. Efectos adversos
• Coagulación
• Inhibición trombina
• ↑ Tiempos de coagulación
• Trombocitopenia
• ↓ Agregación plaquetaria
inducida por trombina
• Leucopenia
J Thorac Cardiovasc Surg. 1999 Aug;118(2):354-60.

21. Monitorización
• TCA
• Post-protamina: no correlaciona adecuadamente concentración residual de
heparina
• No útil para titular dosis de protamina o valor predictivo
• Pruebas viscoelásticas
• Evaluación específica de dosis residual de heparina
• Prueba sensible a protamina – prolongada en ↑ proporciones de dosis
• Adecuada interpretación independientemente de la prueba utilizada
• Resultados similares
Br J Anaesth. 2018 May;120(5):914-927.

22. Dosis
• Guiado por efecto en paciente
• Hemostasia
• Concentración plasmática de heparina
• *No basado en TCA post-CEC
• Múltiples estrategias
• Proporcional a lo administrado
• Modelo farmacocinético (algoritmo)*
• Titulado con base en [heparina]
• Evitar efecto de rebote
J Cardiothorac Vasc Anesth. 2018 Feb;32(1):88-120.

23. • Análisis del Sistema de manejo de la hemostasia (HMS) + TCA para
individualizar titulación de dosis de protamina
• ↓ protamina = ↓ sangrado, ↓ transfusiones, ↑ cuenta plaquetaria
• HMS:
• 1. Concentración circulante de heparina
• 2. Respuesta del px a la heparina
• 3. TCA basado en volumen sanguíneo y parámetros de CEC
Resultados:
0.84:1  sobre dosis iniciar
administrada, suficiente para
revertir
*Muestra pequeña (42 pacientes)
Ann Card Anaesth. Apr-Jun 2021;24(2):178-182.

24. Conclusiones
• Evitar relación heparina: protamina >1:1
• Desconocimiento sobre dosis ideal; 0.6-1
• Titular dosis con base en heparina total administrada
• Algoritmos: estrategias individualizadas para preservar hemostasia
Validar efectividad de modelos farmacológicos

25. Conclusiones
• Heparina: anticoagulante más utilizado en CEC
• Protamina sigue siendo fármaco de elección para la reversión
• Sobredosis: Efecto anticoagulante paradójico
• Inhibición de factor VW-GP 1b
• ↓ generación de trombina
• Alteración en plaquetas
• Conocer y prever posibles eventos adversos asociados a la protamina
• Uso de HMS para individualizar correcto manejo

26. •Gracias!