METODOS ESTADISTICOS EN EL TRANSPLANTE

T R A S P L A N T E S S I G L O X X I
MÉTODOSESTADÍSTICOSENELTRASPLANTERENAL
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MÉTODOS
ESTADÍSTICOS EN
EL TRASPLANTE
RENAL
B i b l i o t e c a d e
TRASPLANTESSIGLOXXI
Bibliotecade
1
07.04-CEL-L05
Roche Farma, S. A.
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T R A S P L A N T E S S I G L O X X I
MÉTODOS
ESTADÍSTICOS EN
EL TRASPLANTE
RENAL
B i b l i o t e c a d e
1
Paginas iniciales 4/10/04 12:37 Página 1

Edificio Vértice Antonio López, 249 - 1º
28041 - MADRID
ISBN Obra completa: 84-96305-20-1
ISBN Primer volumen: 84-96305-21-X
D.L.:
©2004 DRUG FARMA S.L.
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin el permiso escrito del titular del Copyright.
Esta publicación se ha realizado con la colaboración de Roche Farma.
DRUG

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ÍNDICE
Presentación 7
M. Arias
Introducción 9
M. Arias
Estadística en Biomedicina: una herramienta peligrosa 11
M. Delgado, J. Llorca
Esquema general de análisis estadístico de una población
trasplantada 31
R. Escallada, M. Arias
Curvas de vida y supervivencia en el tratamiento sustitutivo
de la insuficiencia renal: diálisis y trasplante renal 67
V. Abraira, C. Quereda
El concepto de semivida como predictor de la supervivencia
a largo plazo 135
R. Escallada
De las bases de datos a los programas estadísticos 149
J. C. Ruiz San Millán
Resultados del trasplante renal: ensayos clínicos y registros 163
J. Pascual, D. Hernández

ÍNDICE DE AUTORES
COORDINADOR
Manuel Arias
Jefe de Servicio y Catedrático de Nefrología
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander)
AUTORES
Victor Abraira
Unidad de Bioestadística Clínica
Hospital Ramón y Cajal (Madrid)
Miguel Delgado Rodríguez
Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública
Universidad de Jaén
Rafael Escallada Cotero
Nefrólogo
Director Centro de Diálisis DIALSAN (Santander)
Domingo Hernández
Miembro del Grupo de Medicina Basada en la Evidencia en Trasplante Renal de la
Sociedad Española de Nefrología. Médico Adjunto
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Canarias (Tenerife)
Javier Llorca Díaz
Profesor Titular de Medicina Preventiva y Salud Pública
Universidad de Cantabria
Julio Pascual Santos
Miembro del Grupo de Medicina Basada en la Evidencia en Trasplante Renal de la
Sociedad Española de Nefrología. Médico Adjunto
Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal (Madrid)
Carlos Quereda
Servicio de Nefrología
Hospital Ramón y Cajal (Madrid)
Juan Carlos Ruiz San Millán
Médico Adjunto
Servicio de Nefrología
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander)
5

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PRESENTACIÓN
TRASPLANTES SIGLO XXI
“La imposibilidad de una obra no es siempre motivo
para no emprenderla, siempre que el autor no se haga,
con respecto a ella, demasiadas ilusiones“
(Ortega y Gasset).
Una serie monográfica y continuada sobre trasplantes plantea una serie de dificultades
que la acercan a la utopía, pero el reto está en aproximar lo más posible esta utopía a la re-
alidad. Ya en sí, es difícil definir claramente el objetivo y los fines de una serie de monogra-
fías sobre trasplante renal en estos días de avalancha de información fácilmente accesible.
Hemos valorado la conveniencia y necesidad de abordar tópicos de actualidad junto con
otros básicos que convenga poner al día. Esta biblioteca estará integrada por monografías
que tendrán principio y fin en sí mismas, desarrolladas por expertos en cada materia, y
editadas en un formato cómodo y coleccionable.
Esta idea de Roche Trasplantes se pone en marcha hoy con esta primera entrega sobre
Métodos estadísticos en trasplante renal. La continuidad de la serie depende de todos
nosotros.
Manuel Arias
Cap 01 4/10/04 12:45 Página 7

Cap 01 4/10/04 12:45 Página 8

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INTRODUCCIÓN
MÉTODOS ESTADÍSTICOS
EN EL TRASPLANTE RENAL
¿Es mejor ciclosporina que tacrolimus en el trasplante renal de cadáver?
¿Tiene valor la compatibilidad HLA en el emparejamiento actual donante-receptor en
trasplante de riñón de cadáver en pacientes hipersensibilizados?
¿La supervivencia de los injertos a largo plazo es diferente en los pacientes a los que se
les retiran los esteroides?
¿Es mejor la diálisis o el trasplante en pacientes diabéticos tipo 2?
Hablar de trasplante es hablar de estadística y de comparaciones. Nos movemos entre
decisiones que intentan equilibrar los buenos resultados con la ausencia de efectos
secundarios en un contexto de múltiples factores que intervienen sobre un paciente
concreto en el que el aislamiento de una variable no es posible como suele suceder en
el laboratorio o en los modelos animales experimentales.
Del análisis correcto de la propia experiencia se pueden deducir pautas de comporta-
miento en nuestro círculo asistencial que son exportables en el caso de suponer una
mejoría o cambio positivo sobre lo existente.
La exposición de estas experiencias propias tienen que hacerse a través de revistas
científicas y sometidas a revisión por expertos, en la que, lógicamente, el análisis esta-
dístico va a ser fundamental. Las posibilidades de error y manipulación de la estadística
en biomedicina han dado lugar a una leyenda negativa que arrastra un cierto escepticis-
mo que perjudica el rigor científico. Frases como “la estadística es la herramienta que
permite torturar los datos hasta que canten” expresan ese desencanto que muchas
veces está basado en la ignorancia o el conocimiento incompleto de las técnicas y fun-
damentos de la estadística.
La falta de formación durante generaciones, ahora en vías de mejora, ha llevado a la
adquisición desordenada de conocimientos y al autodidactismo con la consiguiente
inseguridad y falta de dominio en esta materia.
Cap 01 4/10/04 12:45 Página 9

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MÉTODOS ESTADÍSTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL
La disciplina y el rigor en la recogida de datos es el primer paso ineludible que obliga,
muchas veces, a una autocrítica sobre nuestros documentos clínicos y bases de datos
y a una permanente renovación.
Sobre la base de unos datos rigurosos y bien seleccionados, la herramienta que es la
estadística hará “cantar” a los datos sin necesidad de torturarlos sino orientados a con-
testarnos a las preguntas que nos preocupen y a proporcionarnos ayuda en la toma de
decisiones complejas en las que nada es blanco o negro.
Seguiremos necesitando el consejo de expertos, como los que he tenido la suerte de
coordinar en esta monografía, pero una puesta al día teórica, con el mayor correlato
práctico que puede permitir el formato libro, parecía necesario en el ámbito que es el
trasplante renal.
Con esta idea diseñamos el contenido de este primer volumen de la serie de monogra-
fías Trasplantes Siglo XXI en el que hemos podido contar con una serie de personas
que reúnen la condición de expertos en el tema y de ser amigos. Esta segunda cualidad
es la que ha hecho posible que acepten esta tarea, buscando un hueco entre sus
muchas ocupaciones, lo que les agradezco profundamente.
Si en algún momento este libro ayuda a alguien a solucionar o, por lo menos, a plante-
ar correctamente el análisis de una población de trasplantados renales y a analizar
correctamente los métodos empleados en trabajos y propuestas de ensayos clínicos,
nos daremos por satisfechos.
Manuel Arias
Cap 01 4/10/04 12:45 Página 10

ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA:
UNA HERRAMIENTA PELIGROSA
M. Delgado, J. Llorca
INTRODUCCIÓN
En este apartado se expondrán una serie de errores frecuentes en el análisis de datos
en la literatura médica. En lo posible, se utilizarán ejemplos sobre trasplantes, pero ello
no significa que los artículos sobre trasplantes cometan estos errores con más frecuen-
cia; ocurren también en otros campos de la investigación médica. Claro está que para la
valoración de estos errores, es imprescindible que, dentro de la sección de métodos de
un artículo, se aborde la metodología estadística empleada, y sorprende que aún haya
estudios en los que no se describen estas técnicas (Verran et al. 2001, Antonopoulos et
al. 2001).
En la primera sección, se establecen las diferencias entre asociación estadística y cau-
salidad, para lo que es necesario definir el sesgo de confusión. La segunda sección
se centra en separar los modelos predictivos de los explicativos; son dos tipos de
modelos que se obtienen como resultado de las mismas técnicas de análisis multiva-
riable, pero que deben interpretarse de forma diferente. La sección 3 aborda un pro-
blema habitual en el análisis de supervivencia: la existencia de seguimientos incom-
pletos, que obliga a introducir el concepto de “censura”; se discuten las “censuras”
informativa y no informativa y, como consecuencia, el problema de riesgos competi-
tivos de muerte, una situación en la que el análisis de supervivencia requiere técnicas
distintas de las utilizadas habitualmente. En la sección 4, se discute la asunción de
proporcionalidad que permite emplear la regresión de Cox, una técnica de uso habi-
tual para estimar supervivencia. En la sección 5, se abordan algunos errores menos
típicos que se han encontrado al revisar la literatura sobre trasplantes (uso de técni-
cas estadísticas inadecuadas, errores en la comunicación de resultados,etc.).
11
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 11

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Finalmente, en la sección 6 se aborda el recordatorio de otras consideraciones meto-
dológicas aparte del análisis de datos.
ASOCIACIÓN Y CAUSALIDAD
Uno de los objetivos más frecuentes en un estudio sobre trasplantes es medir la aso-
ciación entre dos variables. Por ejemplo, los investigadores pueden estar interesados en
comprobar si un injerto renal, procedente de un donante vivo, está más o menos aso-
ciado a la supervivencia inmediata del injerto que si procediera de un donante cadáver.
Igualmente, podría investigarse si un trasplante cardíaco tiene mejor pronóstico a largo
plazo, cuando hay compatibilidad HLA, que cuando sólo hay compatibilidad ABO.
Esta fuerza de asociación se suele medir empleando el riesgo relativo (RR) en cualquie-
ra de sus formas. En el ejemplo del injerto renal, probablemente se presentaría la razón
de odds (odds ratio, OR) obtenida por regresión logística; y en el ejemplo del pronóstico
a largo plazo, probablemente se mediría la razón de tasas (hazards ratio) mediante la
regresión de Cox. En ambos casos, la interpretación que se hace es la misma: si el RR
es mayor de 1, el factor estudiado está asociado a una menor supervivencia. Sin embar-
go, es frecuente que en la literatura médica se cometa el error de interpretar un riesgo
relativo mayor de 1 como si el factor (injerto de donante vivo o compatibilidad ABO) fuera
la causa de mayor supervivencia. Para mostrar la diferencia es necesario aclarar el con-
cepto de causa.
La existencia de asociación estadística es el punto de partida para establecer, entre dos
variables, una relación de causalidad (Rothman y Greenland, 2000). Se han enumerado
muchos criterios de causalidad pero, en definitiva, se reducen a comprobar que la causa
presumible preceda, en el tiempo, al efecto, y que la asociación observada no se deba
a la existencia de sesgos en la selección de la muestra, en la recogida de datos, en su
análisis o a que no se considere la interferencia que producen otras causas (el sesgo de
confusión). En el supuesto de que un estudio haya sido correctamente realizado (sin ses-
gos de selección, información o análisis incorrecto), el motivo fundamental, para que
exista asociación pero no causalidad, es la presencia de factores de confusión.
Factores de confusión
Para comprender qué es un factor de confusión, considérese el siguiente ejemplo hipo-
tético: se quiere comparar la mortalidad intrahospitalaria de los trasplantes cardíacos en
dos hospitales (A y B). Los resultados iniciales se presentan en la Tabla I. Se observa que
un RR = 2, lo que sugiere que la mortalidad en el hospital A es el doble que en el hos-
pital B. Sin embargo, los investigadores se dieron cuenta de que en el hospital A se rea-
lizaban más trasplantes de emergencia, los cuales tienen una mayor mortalidad quirúr-
gica. Entonces, surge la pregunta: ¿la mayor mortalidad en el hospital A se debe a que
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 12

en el mismo se hacen peor los trasplantes (relación causal)?, ¿o se debe a que los tras-
plantes se realizan en situación de emergencia (factor de confusión)? Para comprobarlo,
analizaron por separado la mortalidad en el trasplante de emergencia y en el trasplante
sin emergencia. Los resultados se muestran en la Tabla II.
En los pacientes que reciben un trasplante de emergencia, la mortalidad en el hospital A
es la misma que en el B (RR = 1,0); en cuanto a los que reciben el trasplante de forma
programada, la mortalidad en ambos hospitales es también casi la misma (RR = 1,1). Este
resultado muestra que las diferencias entre ambos hospitales no se deben al hospital
mismo (relación causal), sino que hay otra variable –la emergencia quirúrgica– que “con-
funde” la relación entre hospital y mortalidad. En este caso, se dice que la emergencia
quirúrgica es un “factor de confusión”.
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ESTADÍSTICA EN BIOMEDICINA: UNA HERRAMIENTA PELIGROSA
Análisis crudo
Muerte Supervivencia Total Riesgo relativo
intrahospitalaria
Hospital A 40 360 400
Hospital B 25 475 500
40/400
= 2,0
25/500
Tabla II. Mortalidad intrahospitalaria en el trasplante cardíaco en dos hospitales.
Análisis estratificado en función de la emergencia.
Cirugía de emergencia
intrahospitalaria
Hospital B 17 33 50
Cirugía programada (sin emergencia)
intrahospitalaria
Hospital B 8 442 450
Tabla I. Mortalidad intrahospitalaria en el trasplante cardíaco en dos hospitales.
35/100
= 1,0
17/50
5/300
= 1,1
8/450
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 13

La relación entre las tres variables (hospital, mortalidad y emergencia) se muestra en la
Figura 1. Para saber si una variable es un factor de confusión es necesario comprobar
tres criterios:
• Criterio 1: el factor de confusión es un factor de riesgo del efecto independiente de
la exposición o variable que se estudia. En nuestro ejemplo, la cirugía de emergen-
cia es un factor de riesgo de la mortalidad en cualquier hospital.
• Criterio 2: el factor de confusión está asociado al factor que se estudia. En el ejem-
plo, la cirugía de emergencia es más frecuente en el hospital A.
• Criterio 3: el factor de confusión no es una consecuencia del factor que se estudia
(ni tampoco consecuencia del efecto). En el ejemplo, este criterio se cumple si el
hospital A no demora el trasplante hasta que se produce la emergencia.
Control de factores de confusión en el análisis
¿Qué debe hacer el investigador en el análisis cuando encuentra un factor de confusión?
Hay básicamente dos alternativas: análisis estratificado (como el que se ha realizado en
este ejemplo) y análisis multivariable. El análisis estratificado, que debe realizarse siem-
pre antes del multivariable para tener un mejor conocimiento de los datos, sólo es útil
cuando hay uno o dos factores de confusión, porque puede ser inmanejable, con un
número mayor, el número de estratos. El análisis multivariable consiste en introducir
dentro del modelo (por ejemplo, de regresión logística o de regresión de Cox), la varia-
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Censura:
Vivos con función
del injerto
Fallo:
Muertos con fun-
ción del injerto
Fallo:
Vivos con fracaso
del injerto
Censura:
Vivos con función
del injerto
Censura:
Muertos con fun-
ción del injerto
Fallo:
Vivos con fracaso
del injerto
(a) (b)
Figura 1. Dos formas de analizar la supervivencia del injerto. En (a), la muerte con fun-
ción se considera fallo; en (b), la muerte con función se considera dato censurado. En
(b), la muerte actúa como un riesgo competitivo: si aumenta la mortalidad, disminuye
el riesgo de fracaso del injerto.
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 14

ble de interés y los factores de confusión. En el ejemplo que se está presentando, se
utilizaría la regresión logística en la que se relacionaría la probabilidad de muerte con el
hospital y con la cirugía de emergencia.
Un problema añadido se presenta cuando hay un gran número de variables candidatas
a ser incluidas en el modelo de regresión. ¿Cuáles de ellas deben seleccionarse? ¿Existe
alguna regla de selección? Un procedimiento que frecuentemente se utiliza de forma
errónea es la regresión paso a paso (stepwise regression). En la regresión paso a paso
es el ordenador quien decide –con la ayuda de un algoritmo estadístico– las variables
que se incluyen en el modelo; esto puede hacer que se seleccionen variables irrelevan-
tes o que no sean factores de confusión (con lo que los intervalos de confianza serán
mayores y descenderá la significación estadística), o que algunos factores de confusión
no sean seleccionados (con lo que las OR obtenidas no serán correctas: estarán sesga-
das). Es la aproximación que utilizaron Shahinian et al. (2003) en un análisis de factores
de riesgo de enfermedad linfoproliferativa tras el trasplante, con un estudio de casos y
controles, emparejados, en una relación 1:2 (20 casos y 40 controles).
La regresión paso a paso sólo debería utilizarse en tres situaciones (Katz, 1999):
a) cuando se pretende obtener un modelo predictivo con el menor número posi-
ble de variables (ver más adelante Modelos predictivos y explicativos), b) cuando
se intenta minimizar el impacto de los datos que no constan (missing data), o c)
cuando la muestra es escasa.
Si se pretende obtener una estimación ajustada de la OR o del RR, un procedimien-
to más adecuado es el sugerido por Delgado-Rodríguez y Llorca (2001):
1. Revisar la bibliografía para identificar los factores de riesgo o los protectores cono-
cidos y su posible asociación con la exposición. Cualquier variable que haya sido
identificada previamente como factor de riesgo o protector del efecto en estudio
deberá ser considerada como posible factor de confusión.
2. Eliminar los factores de riesgo o protectores que se consideren variables interme-
dias entre la exposición y el efecto.
3. Realizar un análisis estratificado: la relación entre la exposición y el efecto debe
estudiarse estratificando por cada una de las variables que han quedado después
del paso 2. Esto permite identificar los factores de confusión y las interacciones.
4. Realizar un modelo multivariable, paso a paso (exploratorio), con todas las variables
identificadas en el paso 3. Para ello, se parte de un modelo en el que el efecto es
la variable dependiente y la exposición de interés es el regresor. A continuación, se
permite la introducción progresiva de las variables que tengan una p <0,2. Cada fac-
tor de confusión debe ser introducido como una sola variable (es decir, si se pre-
tende ajustar por edad, ésta debe introducirse como variable continua, no categori-
zándola). Este procedimiento tiene el inconveniente de que trabaja solamente con
los sujetos de los que existe información completa de todas las variables.
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Cap 02 4/10/04 12:46 Página 15

5. Realizar un modelo multivariable saturado con las variables que han sido seleccio-
nadas en el paso anterior. Aunque tenga las mismas variables, este modelo puede
ser distinto del obtenido en el paso 4: suponga que en el paso 4 se intentan valo-
rar, como posibles factores de confusión, la edad, el sexo, la clase social, el consu-
mo del alcohol y el de tabaco. Aunque el modelo seleccione sólo la edad y el sexo,
los cálculos se realizarán solamente con los sujetos de los que se dispone de la
información relativa a las cinco variables. En el modelo saturado del paso 5, en cam-
bio, intervienen todos los sujetos de los que se conocen la edad y el género, aun-
que no se conozcan la clase social y el consumo de alcohol y tabaco.
6. Aproximación heurística: realizar nuevos modelos, sacando e introduciendo las varia-
bles del modelo saturado, para retener aquellas que cambian el coeficiente de la
exposición en más del 10% respecto del modelo saturado.
MODELOS PREDICTIVOS Y EXPLICATIVOS
Los modelos multivariables pueden tener básicamente dos finalidades: identificar las cau-
sas que explican un resultado (se habla entonces de modelos explicativos) o predecir el
resultado –haya o no una relación causal– (es el caso de los modelos predictivos). En ambos
casos, se utilizan las mismas técnicas multivariables (regresión logística, de Poisson, de
Cox, etc.), pero la forma de construir el modelo y de interpretarlo cambia completamente.
Modelos explicativos
Los modelos explicativos son del tipo de los presentados en la sección anterior: se
desea medir la asociación de una variable con un resultado y se introducen otras varia-
bles, en el modelo, con la finalidad de obtener estimaciones correctas (ajustadas) del
riesgo relativo. Observe que estos modelos tienen finalidad causal, por ello es necesa-
rio tener presente los factores de confusión y las interacciones e introducirlos en el
modelo siguiendo el procedimiento que se ha descrito en la sección Control de factores
de confusión en el análisis. En los modelos explicativos es incorrecto dejar en manos
del ordenador la selección automática de las variables (por ejemplo, mediante la regre-
sión paso a paso). Se trata de los modelos más utilizados.
Modelos predictivos
En ocasiones, el investigador desea elaborar un modelo que prediga cuándo se va a
producir el resultado, aunque no exista una relación causal entre las variables del mode-
lo y el resultado. Por ejemplo, los criterios de Ramson para la pancreatitis no provocan
la muerte, pero la predicen. En la elaboración de un modelo predictivo, las variables no
se seleccionan por la asociación que tengan con el resultado (la muerte, el fracaso del
injerto,etc.) sino por su capacidad para clasificar a los pacientes en dos grupos: los que
tendrán un trasplante exitoso o los que tendrán un fracaso. En el modelo predictivo, por
16
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 16

lo tanto, no es de interés calcular el riesgo relativo, ni tener en cuenta los factores de
confusión o las interacciones. En este caso, sí puede ser correcto dejar al ordenador la
selección de las variables paso a paso.
Por ejemplo, Smits et al. (2003), en un excelente artículo, elaboraron un modelo predic-
tivo sobre la supervivencia en la lista de espera para trasplante cardíaco en Alemania,
para ello realizaron una regresión de Cox múltiple paso a paso, utilizando los 889 pacien-
tes que entraron en la lista de espera en 1997. Hay que señalar dos datos del artículo:
1) en todo momento mantienen la interpretación del modelo como predictivo (no cau-
sal); 2) el modelo obtenido fue validado con los 897 pacientes que entraron en lista de
espera en 1998.
Debe destacarse especialmente este segundo punto; cualquier modelo funciona bien (y
mejor que otros modelos) en la muestra que se ha utilizado para elaborarlo; por ello, los
modelos predictivos deben ser validados siempre. Para la validación puede utilizarse una
muestra independiente de la que se empleó en la generación del modelo (como en
Smits et al.) o puede dividirse al azar la muestra inicial en dos grupos: un grupo se utili-
za para generar el modelo y el otro para validarlo.
Es frecuente el error de interpretar como causal un modelo predictivo. Loucaidou et al.
(2003) utilizaron un modelo de Cox para predecir la muerte en 83 trasplantes renales con
rechazo. La variable más fuertemente asociada fue la existencia de rechazo vascular; los
autores concluyeron que eran necesarios mejores medios para prevenir y tratar el recha-
zo vascular. Lo que se desea destacar en esta sección es que el modelo elegido (pre-
dictivo) no era adecuado para llegar a esa conclusión (al margen de que sea o no cierta),
era necesario un modelo explicativo en el que el riesgo relativo de cada tipo de rechazo
se ajustara por sus factores de confusión.
En el trabajo mencionado de factores de riesgo de enfermedad linfoproliferativa post-
trasplante (Shahinian et al. 2003), no queda claro a priori cuál es la actitud de los auto-
res. Da la impresión de que buscan una explicación causal, ya que la hipótesis de parti-
da es que el virus de Epstein-Barr se relaciona con la enfermedad linfoproliferativa. Sin
embargo, aclara la cuestión la forma en que construyen el modelo, mediante regresión
escalonada y permitiendo la inclusión de variables con p <0,1 (hubiera sido mejor el cri-
terio de p <0,2, tanto más cuanto la muestra es reducida). Esto indica una finalidad pre-
dictiva y no explicativa. Los autores afirman que “este estudio es el primero en demos-
trar que, tras el control de otros factores de riesgo potenciales, los pacientes que son
negativos al virus de Epstein-Barr se enfrentan a un riesgo duradero de una enfermedad
linfoproliferativa en un periodo más allá de un año”. En el modelo escalonado entraron
tan sólo dos variables: la seronegatividad al virus y el sexo (la única variable por la que
se ajustó). En realidad, no hicieron una aproximación correcta para hacer la afirmación,
ya que no trataron al sesgo de confusión de manera adecuada.
17
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TIPOS DE CENSURA Y RIESGOS COMPETITIVOS
DE MUERTE
En el seguimiento de trasplantados, el tipo de análisis más utilizado es el de supervi-
vencia (por ejemplo, curvas de Kaplan-Meier, test log-rank, regresión de Cox). En este
tipo de análisis -que será desarrollado en detalle por un capítulo posterior en este libro-
se estudia el tiempo transcurrido entre dos fenómenos: el que marca la incorporación
del paciente al estudio (por ejemplo, la recepción del injerto) y el que determina el fallo
o la variable de finalización –end point– (por ejemplo, la muerte del receptor). Una de las
características, que hacen especial el análisis de supervivencia, es que el seguimiento
de algunos pacientes no está completo: hay pacientes que continúan vivos en el
momento de finalizar el estudio o hay otros pacientes cuyo seguimiento se ha perdido.
Se dice que estos pacientes están censurados por la derecha.
La primera condición para que un análisis de supervivencia sea correcto es que la com-
pleción del seguimiento sea similar en los grupos que se comparan, esto es, que un
grupo no sea seguido durante más tiempo que otro. Por ejemplo, en un estudio sobre
trasplantes de donantes vivos de riñones, con evidencia arteriográfica de enfermedad
renovascular leve, se emparejaron este grupo de pacientes (n = 28) por edad del donan-
te y del receptor (sin especificar el intervalo de emparejamiento), con un grupo de tras-
plantados con riñones normales. No se dan datos de seguimiento, pero éste fue clara-
mente diferencial en los dos grupos: hubo diez censuras en el primer grupo, antes de los
cuatro años de seguimiento, frente a tres en el grupo de comparación (Hiramoto et al.
2002), probablemente debido a que fueron posteriores en el tiempo los trasplantes con
riñones afectados. Esto puede sesgar completamente la comparación.
Falta de descripción del mecanismo de censura
Un error frecuente es realizar el análisis de supervivencia sin aclarar en qué consiste la
censura. Por ejemplo, en el seguimiento de trasplantados es frecuente que se analice
como variable de finalización el fracaso del injerto. El problema es: ¿los pacientes que han
muerto, se consideran fallos o se consideran datos censurados? Otero et al. (2003) com-
pararon las curvas de supervivencia (obtenidas por Kaplan-Meier) de dos grupos de tras-
plantados: 40 de donantes con latido cardíaco y 20 de donantes sin latido cardíaco. Las
curvas de supervivencia se realizaron con dos variables de finalización alternativas: la
muerte del paciente o el fracaso del injerto. No constan detalles sobre cómo se hicieron
las censuras. Obsérvese en la Figura 1 que, en este ejemplo, la supervivencia hasta el
fracaso del injerto puede estudiarse de dos formas distintas: en la primera (a la izquierda
de la figura), el efecto es el fracaso del injerto; la muerte y continuar vivo con injerto fun-
cionante se consideran como datos censurados. En la segunda (a la derecha de la Figura
1), el end point es el fracaso del injerto o la muerte del paciente; los únicos datos cen-
surados son los de los pacientes que continúan vivos y con función del injerto. Con los
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datos del artículo no se puede conocer cuál de las dos opciones se ha utilizado. En cam-
bio, Loucaidou et al. (2003) y Sánchez-Fructuoso et al. (2003) sí especifican que la super-
vivencia del injerto se hizo censurando la muerte con función del injerto.
Riesgos competitivos
En este apartado se trata de un problema muy frecuente en los estudios clínicos (Llorca
y Delgado-Rodríguez, 2000), y especialmente, en los trasplantes: los riesgos competiti-
vos de muerte. Los riesgos competitivos ocurren cuando dos o más efectos “compiten”
por el mismo paciente. Por ejemplo, en el hospital A se sigue a 200 pacientes en los que
se ha realizado un trasplante de médula ósea como tratamiento de una leucemia. La fina-
lidad del estudio es conocer la tasa de recidiva. Si en este grupo se presentara un núme-
ro anormalmente alto de muertes por sepsis, el número de recidivas sería menor (se dice
entonces que la sepsis compite con la recidiva). Si estas cifras se comparan con las del
hospital B –en el que se evitan las sepsis– se tendrá la falsa impresión de que en B hay
mayor tasa de recidivas. El problema fundamental es que el análisis de supervivencia
debe realizarse por métodos diferentes cuando existen riesgos competitivos.
Las técnicas habituales de análisis de supervivencia asumen que las censuras no son
informativas, es decir, que si los sujetos pudieran seguirse más allá del momento en que
se han censurado, tendrían la misma tasa de mortalidad que los pacientes no censura-
dos (Lee et al. 1997). Otra forma de expresar lo mismo es diciendo que la censura ocu-
rre al azar, con independencia de la variable de finalización. Esta no es una asunción
insignificante.
El ejemplo de la Figura 1b, muestra una situación especialmente frecuente en el estu-
dio de trasplantes. Al estudiar como variable de finalización el fracaso del injerto, hay
dos tipos de censura: pacientes que continúan vivos con función y pacientes que han
muerto con función del injerto. Realmente, estos dos tipos de censura: ¿se comportan
igual? ¿Se cumple en ambas situaciones la asunción de independencia? Probablemente,
sea fácil admitir que los pacientes vivos con función, si el estudio continuara, tendrían
fracaso del injerto con la misma tasa que los pacientes que ya lo han sufrido. Sería, por
lo tanto, una censura no informativa y se podrían utilizar los métodos habituales de aná-
lisis de supervivencia. En cambio, es difícil creer que los pacientes fallecidos, si hubie-
ran continuado vivos, habrían tenido la misma tasa de fracaso.
Si se suponen, por ejemplo, dos causas de muerte que ocurren mientras el injerto sigue
funcionando: un paciente muere atropellado por un coche y otro paciente muere por una
sepsis secundaria a una infección del órgano trasplantado. Claramente, la primera muer-
te sería independiente del fracaso del injerto, pero la segunda no. Los pacientes con
infección del injerto tendrán otros factores asociados que se relacionan con el fracaso
del órgano (mayor tiempo de isquemia, mayor tiempo quirúrgico, mayor edad, etc.).
19
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 19

Este ejemplo muestra que algunos tipos de censura son informativos, es decir, si los
pacientes con esa censura (muerte con función, en este caso) hubieran continuado en
el estudio, habrían tenido una tasa de fracaso distinta de los pacientes que se han podi-
do seguir completamente (Prentice et al. 1978). En este caso, los métodos habituales
de análisis de supervivencia (Kaplan-Meier, por ejemplo) son inadecuados porque tratan
ambos tipos de censura como si fueran iguales (Leung et al. 1997).
La Figura 2 muestra los resultados de una simulación con 1.000 pacientes, utilizando
tasas de fracaso del injerto de 10/1.000 pacientes-año y de mortalidad con función de
5/1.000 pacientes-año. Con el análisis de Kaplan-Meier (que trata la mortalidad con fun-
ción como censura no informativa), la probabilidad de padecer un fracaso del injerto
antes de los diez años es del 66%; en cambio, con el método de decrementos múlti-
ples (que analiza la mortalidad como riesgo competitivo), este riesgo desciende hasta el
54%. Esta es la regla general: no tener en cuenta los riesgos competitivos de muerte
aumenta la proporción de fracasos (Yan et al. 2000).
Las alternativas para el análisis de supervivencia en presencia de riesgos competitivos son
varias: método de decrementos múltiples (Nelson 1969, Aalen 1978), el uso de cadenas
20
Figura 2. Probabilidad de fracaso de un injerto. Con la estimación de Kaplan-Meier
(curva superior) se acumula el 66% de fracasos en diez años. Con el método de decre-
mentos múltiples, que tiene en cuenta la muerte como riesgo competitivo (curva infe-
rior) se acumula sólo el 54% de fracasos.
Probabilidad
Tiempo (en años) tras el trasplante
54,1% 65,8%
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 20

de Markov (Llorca y Delgado-Rodríguez 2001) o el método de Lin que, además, aporta una
forma de comparar curvas de supervivencia en lugar del –inadecuado en esta situación–
test de log-rank (Lin 1997). Los artículos científicos de metodología sobre riesgos compe-
titivos han derivado, en gran medida, del campo de los trasplantes (Pepe et al. 1993).
REGRESIÓN DE COX
Y ASUNCIÓN DE PROPORCIONALIDAD
La regresión de Cox (Cox 1972) es el método más usado para medir los riesgos relati-
vos en el análisis de supervivencia. El punto más problemático de la regresión de Cox
es que es necesario que las funciones de riesgo sean proporcionales, en otras palabras,
si durante el primer año los pacientes mayores de 65 años tienen tres veces mayor ries-
go de morir que los menores de 65 años, en el segundo año también deberían tener tres
veces más riesgo (obsérvese que esto no significa que la mortalidad en el primer año
sea igual que en el segundo). Un ejemplo clásico es la comparación entre el trasplante
de médula ósea y la quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda no linfoblás-
tica (Appelbaum et al. 1984); durante el primer año la supervivencia de los pacientes con
quimioterapia era mayor pero, a partir del año y medio, esta tendencia se invertía: no se
cumplía la asunción de proporcionalidad, y por tanto, la regresión de Cox habría sido
inadecuada.Una de las formas de comprobar la asunción de proporcionalidad, se pre-
21
Figura 3. Comprobación gráfica de la asunción de proporcionalidad mediante transfor-
maciones logarítmicas. Las curvas son paralelas, lo que sugiere que la asunción de
proporcionalidad se cumple y se puede utilizar la regresión de Cox.
-In(-In(Probabilidaddesupervivencia))
In (tiempo de seguimiento)
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 21

senta en las Figuras 3 y 4. Se representan las curvas de supervivencia y el tiempo de
seguimiento transformados logarítmicamente. En la Figura 3, las curvas son paralelas,
lo que indica que se cumple la proporcionalidad y se puede utilizar la regresión de Cox.
En la Figura 4, las curvas se cortan, esto es, no se cumple la asunción de proporciona-
lidad y la regresión de Cox no debería utilizarse.
La asunción de proporcionalidad puede comprobarse tanto por métodos gráficos (Hess
1995) como por métodos numéricos (Grambsch y Therneau 1994). La mayoría de los artí-
culos revisados elaboran modelos de Cox sin justificar la asunción de proporcionalidad
(Loicaidou et al. 2003, Meier-Kriesche et al. 2003, Smits et al. 2003). Sánchez-Frutuoso et
al. (2003) sí señalan explícitamente que la comprueban, aunque no indican por qué méto-
do. En el uso de la regresión de Cox se pueden encontrar otros errores. Loicaidou et al.
(2003) estimaron un modelo de Cox multivariable, introduciendo doce variables sin selec-
cionar por ningún procedimiento. Siete de ellas tenían valores de p mayores de 0,4 (y cua-
tro, mayores de 0,7). Sólo dos variables tenían p <0,05. La muestra estaba formada por
83 trasplantes renales con rechazo; no consta cuántos murieron en el seguimiento. Esto
plantea un problema importante de tamaño de muestra. Clásicamente se recomienda
que, en el estudio, haya al menos diez muertes (fallos) por cada variable que se desee
introducir en el análisis multivariable; en este estudio de Loicaidou et al., para introducir
doce variables habrían sido necesarias, al menos, 120 muertes. Además, una variable con
22
Figura 4. Comprobación gráfica de la asunción de proporcionalidad mediante transfor-
maciones logarítmicas. Las dos curvas se cruzan, con esto se descarta la asunción de
proporcionalidad y no se debe utilizar la regresión de Cox.
-In(-In(Probabilidaddesupervivencia))
In (tiempo de seguimiento)
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tres categorías mutuamente excluyentes (rechazo: borderline, celular y vascular) tiene las
tres categorías en el modelo; esto no es ni siquiera un error. Es completamente imposi-
ble, lo que hace pensar que los autores realmente no han llevado a cabo una regresión
multivariable, sino doce regresiones simples. Por último, en la presentación de resultados
se utiliza, equivocadamente, el término hazard, cuando se debería emplear hazards ratio.
MISCELÁNEA DE ERRORES ESTADÍSTICOS
A continuación, se presentan algunos ejemplos de errores u omisiones metodológicas
típicas, extraídos de la literatura científica sobre trasplantes. La lista no es exhaustiva y
puede presentarse, igualmente, en otros campos de la investigación médica.
Significación estadística e importancia clínica
Es frecuente que la presentación de resultados estadísticos se limite a determinar si hay
o no significación estadística sin considerar la importancia que pueda tener para la clíni-
ca el resultado. Por ejemplo, en un estudio en el que se comparara la fracción de eyec-
ción ventricular (FEV), tras el trasplante en pacientes mayores y menores de 65 años, la
significación estadística dependería de: a) el tamaño de muestra, b) la variabilidad de la
FEV en esa muestra (medida por su varianza), y c) la diferencia de la FEV media en los
dos grupos estudiados. Si el número de sujetos en el estudio fuera muy grande y la
varianza de la FEV fuera pequeña, una diferencia de 3% en la FEV podría llegar a ser
estadísticamente significativa (valor p <0,05), aunque esta diferencia tuviera muy poca
importancia clínica. En cambio, un estudio con pocos pacientes podría encontrar una
diferencia del 20% en la FEV (mucho más importante clínicamente), pero que no fuera
significativa estadísticamente. En la mayoría de los estudios, el objetivo debería ser
obtener una medida del efecto (diferencia de medias, RR, etc.). El valor de p no es un
objetivo en sí mismo, sino que complementa la medida del efecto indicando la probabi-
lidad de que el efecto se deba al azar.
La presentación del valor de p es llamativa, en muchos artículos se presenta el valor
numérico sólo si está por debajo de 0,05, y si está por encima se presenta como “no
significativo”(Jose et al. 2003, Omoto et al. 2003, Liu et al. 2003, Sadeghi et al. 2003,
Bartosh et al. 2003). El valor 0,05 es completamente arbitrario y se continúa utilizando
sólo por tradición; realmente hay poca diferencia entre p = 0,04 y p = 0,06. Una prácti-
ca más adecuada es informar del valor de p (cualquiera que sea) y dejar que el lector juz-
gue si es relevante o no para interpretar el estudio.
Errores en la selección de la prueba estadística
En un estudio, 21 ratas Lewis recibieron un trasplante renal. A continuación, fueron ale-
atorizadas en tres grupos y cada uno recibió un tratamiento (clodronato encapsulado en
23
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 23

liposomas, liposomas con suero salino fosfatado y suero salino). Se midieron los nive-
les de varios anticuerpos. Mediante un análisis de la varianza (ANOVA) se compararon
las medias y los porcentajes entre los dos primeros grupos; no se hizo comparación con
el tercer grupo (Jose et al. 2003). En este estudio hay varios errores: en primer lugar, el
ANOVA no se puede utilizar para comparar porcentajes; en segundo, el tamaño de la
muestra (siete en cada grupo) es muy pequeño para emplearlo; por último, en el estu-
dio hay tres grupos y se ha excluido uno de ellos de la comparación.
Más adecuados fueron los análisis de Sánchez-Fructuoso et al. (2003) y Thervet et al.
(2003) que utilizaron el método de Kruskal-Wallis. Thervet et al. compararon la dosis dia-
ria de tacrolimus en 80 pacientes con trasplante renal, dividiéndolos en tres grupos
según el genotipo CYP3A5. El test de Kruskal-Wallis permitió comparar simultánea-
mente los tres genotipos.
Woeste et al. (2003) siguieron a un grupo de receptores de trasplantes renal y pancreá-
tico simultáneos, y compararon la supervivencia entre los que desarrollaban una infección
abdominal y los que no. Aplicaron una prueba estadística para comparar las medias de
supervivencia (68,4 meses con infección abdominal y 87,6 meses sin ella). Esta compa-
ración carece de sentido ya que es característico de los análisis de supervivencia que
existan datos censurados, es decir, hay pacientes para los que el seguimiento no se ha
completado porque continúan vivos al finalizar el estudio. En cambio, para calcular la
media es necesario disponer del tiempo hasta la muerte de todos los pacientes: la media
no puede calcularse con datos censurados (salvo que se haya utilizado un modelo para-
métrico, la regresión de Weibull, por ejemplo). Lo que realmente parece haberse calcu-
lado en este estudio es la media de seguimiento, pero el seguimiento no sólo depende
de la fecha de la muerte, sino también de la fecha del trasplante. Los pacientes tras-
plantados en el último periodo han tenido menor seguimiento, aunque continúen con
vida; si en ese periodo se produce un aumento de las infecciones abdominales, se encon-
trará que el seguimiento de los infectados es menor que el de los no infectados.
Los estudios de casos y controles no son frecuentes en el literatura científica sobre tras-
plantes, aunque también se realizan. Con frecuencia, estos diseños son emparejados
(ver por ejemplo, Shahinian et al. 2003, Marcén et al. 2002). En estos diseños el análi-
sis multivariable adecuado es la regresión logística condicional y no la convencional.
Omisión de información
Es bastante frecuente que no se dé información suficiente en la sección de métodos
sobre el tipo y condiciones de uso de las pruebas estadísticas. Oscila desde la ausencia
absoluta (con ejemplos dados al comienzo de este capítulo), pasando por problemas de
índole menor, como no especificar el tipo de análisis multivariable realizado (Humar et al.
2001), o incluso, ser críptico en lo que se realiza, por ejemplo, en un artículo se men-
24
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ciona que “se utilizaron ecuaciones de estimación generalizadas para evaluar la signifi-
cación de las variables independientes y se usaron técnicas de modelación mixta para
el examen de los datos longitudinales, incluyendo medidas repetidas” (Chueh y Kahan
2003).
Uno de los problemas que más frecuentemente se encuentra, es la no mención de la
predeterminación del tamaño de la muestra. Es recomendable en general, pero pre-
ceptiva en los ensayos clínicos por razones éticas; hay que utilizar tan sólo los pacien-
tes necesarios para dirimir una duda razonable entre dos tratamientos. Es llamativa la
frecuencia con la que no se hace referencia a este aspecto (Goggins et al. 2003,
Dresske et al. 2003, Van Gelder et al. 2003, Matl et al. 2003) o no se da información sufi-
ciente para comprobar si la estimación es correcta (Charpentier et al. 2003).
En los ensayos clínicos se realizan con frecuencia análisis antes de finalizar el ensayo
(análisis intermedios). Se realizan para ver si se ha alcanzado el beneficio esperado o si,
por el contrario, es poco probable que se observen diferencias al final. Estos ensayos
deben realizarse siguiendo una regla estadística preespecificada (análisis secuencial,
regla de O’Brien-Fleming, etc.), que debe figurar en los métodos y que, sin embargo, no
se aprecia (Stratta et al. 2003).
Conviene dar los números y no sólo ofrecer porcentajes. Por ejemplo, en una encuesta
sobre profilaxis infecciosa renal en centros trasplantadores estadounidenses, Batiuk et al.
(2002) indican que respondieron claramente menos los centros que realizaban menos
de 25 trasplantes, pero no se menciona en ningún momento su número, por lo que no
se puede cuantificar la repercusión de esta falta de respuesta.
OTRAS CONSIDERACIONES METODOLÓGICAS
Los errores estadísticos son fácilmente solucionables pero lo que no tiene solución en
un estudio son los problemas en la selección de la muestra y los problemas de recogi-
da de información. La imposición de la llamada medicina basada en la “evidencia”
(mejor traducida por “pruebas”) ha dado lugar a listados de verificación para publicar y
evaluar lo publicado, pero que en definitiva contribuyen a la formación en metodología
de investigación. En estos listados se incluyen aspectos estadísticos y de diseño gene-
ral de un estudio.
La primera de estas listas ha sido la declaración CONSORT (Altman et al. 2001) para
ensayos clínicos aleatorizados, un tipo de estudio especialmente frecuente en el campo
del trasplante. Se comprueba que es escaso el grado de aproximación entre lo publica-
do en el campo del trasplante renal y las recomendaciones CONSORT. Aspectos esen-
ciales como la aleatorización (cómo se ha hecho, no sólo decir que se aleatorizó), si es
ocultada su secuencia, etc., no se mencionan con mucha frecuencia.
25
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 25

Los estudios sobre pruebas diagnósticas son menos frecuentes en el campo del tras-
plante. En este campo también se ha elaborado un listado de aspectos claves, las nor-
mas STARD, para la realización y publicación de estudios en este ámbito (Bossuyt et al.
2003). Se pueden aplicar, por ejemplo, al estudio de Lobo et al. (2002), en el que se valo-
ró si los linfocitos digeridos con pronasa mejoran la sensibilidad y la especificidad en la
detección de antígenos de histocompatibilidad. Los métodos de laboratorio están per-
fectamente descritos, pero los estadísticos están ausentes. Tampoco se describe la pro-
cedencia de las muestras, aspecto clave para juzgar un estudio de este tipo.
Un diseño frecuente en el campo de la clínica es la cohorte retrospectiva, para aprove-
char la información contenida en la historia clínica. Aquí no se ha emitido por ninguna
organización ninguna lista de verificación. No obstante, hay una serie de limitaciones
que se expondrán brevemente. Se emplean con frecuencia, en los trasplantes, las
cohortes retrospectivas del tipo pre-post; por ejemplo, antes de 1994 se actuaba de una
manera y, a partir de esta fecha, de otra. Con posterioridad, se compara la superviven-
cia en esas dos situaciones, para concluir, con frecuencia, que en el segundo periodo la
supervivencia ha mejorado (ver por ejemplo, Kimball et al. 2002, Jungraithmayr et al.
2003). Este tipo de comparaciones son siempre problemáticas, ya que el efecto perio-
do (los cambios seculares en pacientes, donantes, habilidades terapéuticas) es difícil de
evitar. Siempre en estos casos hay que comparar las características basales de los
pacientes y hay que eliminar el sesgo de confusión mediante técnicas de análisis mul-
tivariable. El problema es menor, pero sigue existiendo, cuando las cohortes retrospec-
tivas se solapan en su seguimiento, hasta que la segunda opción terapéutica triunfa
sobre la primera (ver por ejemplo, Langer y Kahan 2003).
Las cohortes retrospectivas también se utilizan para ver el resultado de opciones tera-
péuticas simultáneas en el tiempo. Por ejemplo, para comprobar cómo funcionan los
pacientes urémicos diabéticos trasplantados, se compararon 42 pacientes trasplantados
sólo de riñón, con 162 con doble trasplante de riñón-páncreas y 37 trasplantados con
riñón más islotes pancreáticos (Fiorina et al. 2003). Aquí es obligado, al igual que lo afir-
mado en el párrafo anterior, realizar una comparación de las características basales de
los pacientes de los diferentes grupos que influyan en el pronóstico, y ajustar mediante
técnicas de análisis multivariable para eliminar la interferencia de las diferencias. No obs-
tante, conviene que el investigador se plantee cuáles son las razones que motivaron en
el pasado una acción concreta, porque ello puede sesgar completamente el resultado.
Un aspecto común a muchos diseños es que no se dan datos de procedencia de los
pacientes. Se asume así el carácter universal que tienen los pacientes, lo que en reali-
dad no es así. Los centros y los profesionales difieren en muchas características y pue-
den motivar que los resultados de la muestra de un hospital no sean generalizables a
los pacientes tratados en otros. Es fundamental, para juzgar un estudio, conocer de
dónde y cómo vienen los pacientes. Por ejemplo, Szládek et al. (2003) valoraron el virus
26
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 26

TT en 92 trasplantados y 66 individuos sanos, sin aclarar en ningún momento la proce-
dencia, especialmente de los llamados “sanos”. Igualmente, siguieron a 31 pacientes,
pero no se indica quiénes ni las razones que motivaron el seguimiento.
CONCLUSIÓN
El desarrollo informático ha puesto una gran cantidad de herramientas estadísticas a dis-
posición de los investigadores. Existe el peligro de que el investigador aprenda una serie
de recetas sobre cómo usar la estadística (al estilo de los manuales de preparación para
el MIR) en lugar de buscar un conocimiento estadístico específico, o que se confíe a la
ayuda del ordenador la elección del método estadístico a emplear en cada caso. De la
misma forma que un matemático armado con un bisturí no se convierte en neurociruja-
no, un médico armado con el manual del SPSS no se convierte en estadístico.
Aunque a veces se cometen errores realmente elementales, es más frecuente que el
error se deba a la aplicación rutinaria de pruebas estadísticas, sin conocer si realmente
están indicadas en esa situación. Tres ejemplos típicos son el uso de procedimientos de
regresión, paso a paso, para ajustar por factores de confusión, la utilización del método
de Kaplan-Meier en presencia de riesgos competitivos, o el empleo de la regresión de
Cox sin que se dé la proporcionalidad de riesgos.
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30
Cap 02 4/10/04 12:46 Página 30

31
ESQUEMA GENERAL
DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO
DE UNA POBLACIÓN
TRASPLANTADA
R. Escallada, M. Arias
INTRODUCCIÓN
En este capítulo, trataremos de definir cómo se debe describir correctamente una po-
blación trasplantada, así como las diferentes pruebas estadísticas que, progresiva-
mente, es necesario realizar para un análisis estadístico correcto: estadística descripti-
va, estadística comparativa básica y estadística comparativa más compleja. Para ello,
además de una breve explicación teórica, utilizaremos ejemplos basados en una serie
real de pacientes trasplantados, analizada estadísticamente con el programa informáti-
co SPSS, uno de los más usados en la actualidad (además, un tanto por ciento muy
elevado de las normas que exponemos, son perfectamente aplicables a otros progra-
mas). Este programa estadístico es muy complejo y nosotros utilizaremos, muy proba-
blemente, menos del 10% de sus utilidades para un análisis completo de una serie de
pacientes trasplantados, pero lógicamente no es propósito de este capítulo explicar
exhaustivamente el SPSS, sino dar normas básicas y prácticas para poder utilizarlo sin
conocerlo a fondo.
DESCRIPCIÓN DE UNA POBLACIÓN
TRASPLANTADA
Como en cualquier otro tipo de población o muestra en la que se estudien hechos bioló-
gicos, los datos que manejaremos serán de dos tipos: cuantitativos o variables continuas
(por ejemplo: edad, niveles sanguíneos de parámetros biológicos o de fármacos, dosis de
Cap 03 4/10/04 12:46 Página 31

32
Figura 1
CAUSAMUE
Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent
Valid ACV 155 53,3 53,3 53,3
ANX 8 2,7 2,7 56,0
OTR 4 1,4 1,4 57,4
TCE 124 42,6 42,6 100,0
Total 291 100,0 100,0
Total 291 100,0
Statistics
N
Valid Missing
CAUSAMUE 291 0
Tabla I
Cap 03 4/10/04 12:46 Página 32

fármacos, cifras de tensión arterial, etc.) y cualitativos o variables cualitativas-disconti-
nuas (por ejemplo: sexo, estado del paciente o del injerto, tipo de inmunosupresión, gra-
do de riesgo cardiovascular, etc.) (Figura 1). En cualquiera de los dos tipos de datos, la
presentación más sencilla y comprensible es la distribución de frecuencias, sobre todo
cuando el número de pacientes y/o datos es elevado, como suele ocurrir en las poblacio-
nes trasplantadas. La distribución de frecuencias en las variables cualitativas-discontinuas
es obvia y se limita a describir el número y/o el porcentaje de casos de cada clase. Con el
programa SPSS, esta distribución se realiza de la siguiente manera: hemos seleccionado
en la barra de herramientas la sección Statistics para, después, ir a las secciones que
pueden verse resaltadas en la
figura; después, únicamente
deberemos seleccionar la o
las variables cualitativas que
deseemos analizar (en este
caso, la causa de muerte del
donante) y dar OK. El progra-
ma nos responderá en una
pantalla SPSS Output de la
manera indicada en la Tabla I.
En ella podemos observar el
número de casos válidos (291),
si en alguno no se ha rellenado
adecuadamente la respuesta
(en este caso ninguno) y el nú-
mero, el porcentaje sobre el to-
tal de la serie (incluidos en su
caso, los pacientes sin res-
puesta a esta variable en con-
creto), el porcentaje sobre los casos válidos y el porcentaje acumulado. Esta información po-
demos trasformarla en un gráfico, simplemente seleccionando en la barra de herramientas
(Figura 2) la sección Graphs y eligiendo, después, el tipo de gráfico que deseemos y que sea
más adecuado para una buena compresión visual (en este caso concreto, lo más convenien-
te sería un gráfico de barras, como vemos en el ejemplo, o uno de sectores) (Figura 3).
En el caso de las variables continuas, la distribución de frecuencias consistirá en dividir
el conjunto de datos en una serie de grupos o intervalos, cuyos límites máximos y míni-
mos deberemos decidir según nuestro criterio, aunque es conveniente tener en cuenta
unos principios básicos:
• No es aconsejable que el número de intervalos sea demasiado grande (en ningún
caso, mayor de 10-15).
33
ESQUEMA GENERAL DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE UNA POBLACIÓN TRASPLANTADA
Figura 2
Cap 03 4/10/04 12:46 Página 33

• En general, es conveniente
que los intervalos sean de
igual magnitud, es decir,
homogéneos (por ejem-
plo, intervalos de edad de
10 en 10 años), aunque a
efectos estadísticos es
perfectamente válida la
comparación entre grupos
no homogéneos (por
ejemplo, pacientes meno-
res de 15 años vs. pacien-
tes entre 15 y 50 años vs.
pacientes mayores de 50
años).
• Los límites de cada interva-
lo deben tener la misma
precisión numérica que
los datos introducidos: por
ejemplo, si utilizamos un decimal para introducir los valores de creatinina plasmáti-
ca, la división de los diferentes intervalos también deberá ser un decimal (por
ejemplo, menor de 1,5 mg/dL, entre 1,5 y 3,0 mg/dL, mayor de 3,0 mg/dL).
• Los intervalos nunca deben solaparse lo que, aunque parece obvio, es uno de los
errores más frecuentes. Así, es muy habitual ver tablas o gráficos en los que la dis-
34
Figura 3
CAUSA MUERTE DONANTE
TCEOTRANXACV
%
60
50
40
30
20
10
0
Figura 4
Cap 03 4/10/04 12:46 Página 34

tribución de grupos es, por ejemplo, de este tipo: edad entre 0-20, 20-40, 40-60 y
60-80. Esto conlleva un error primario, ya que no sabremos en qué grupo se han in-
cluido los casos con valores límite; por ejemplo, los pacientes que tienen 20 años,
¿en qué grupo están, en el primero o en el segundo? Lo correcto hubiera sido ha-
cer la distribución de esta manera: edad entre 0-20, 21-40, 41-60 y 61-80.
La forma idónea de presentar estos intervalos es mediante una tabla que debe incluir
siempre el número total de casos y el de cada grupo, y el porcentaje (aunque si el nú-
mero es pequeño, es
preferible indicar las ci-
fras absolutas, por ejem-
plo, 6/10 en vez de 60%)
sobre el total de la
muestra.
La representación gráfi-
ca más útil de la distribu-
ción de frecuencias de
una variable continua es
el histograma, muy fácil
de realizar con el progra-
ma SPSS: en la barra de
herramientas seleccio-
namos la sección Sta-
tistics y, a continuación,
las que se ven en la
Figura 4.
Automáticamente, el pro-
grama nos mostrará el
histograma de la variable
que hayamos selecciona-
do; en este ejemplo, la creatinina plasmática al primer año, con o sin la curva de distribu-
ción normal (Figura 5). Una vez descritos de manera genérica los datos de cada variable,
el siguiente paso es la definición del conjunto de los mismos, analizando su tendencia y
su dispersión.
El análisis de la tendencia se realiza, fundamentalmente, mediante la media y la media-
na (otra medida es la moda, pero es mucho menos utilizada al tener un interés muy li-
mitado). La media tiene como principal ventaja su fácil comprensión y cálculo, y que es
con mucho la medida más utilizada para realizar las comparaciones estadísticas, ya que
los test más precisos y comunes se basan en ella. Su gran desventaja es que está fuer-
35
Figura 5
Creatinina 1º año post-trasplante
5,004,504,003,503,002,502,001,501,00
%
100
80
60
40
20
0
Cap 03 4/10/04 12:46 Página 35

temente influida por los valores extremos, en especial en las series de datos cortas (se
da la circunstancia en muchas ocasiones de que un solo dato, excesivamente alto o ba-
jo, hace que un porcentaje muy elevado de los valores estén por encima o por debajo
del valor de la media), por esto, es muy interesante complementar la información que
nos proporciona con la mediana, que no es más que el valor equidistante entre los ex-
tremos de la serie de datos, de tal manera que la mitad de los mismos son inferiores a
ella y la otra mitad superiores, por lo cual no está influida por los valores extremos. Sin
embargo, no es habitual en la comparación de poblaciones al haber muy pocos test que
la utilicen, por lo que está prácticamente limitada a su uso como parámetro descriptivo.
Una vez conocida la tendencia de una serie de datos, deberemos analizar su dispersión
o variación. Lógicamente, la primera y más obvia medida de variación es el rango de la
muestra, es decir, los valores máximo y mínimo y su diferencia, pero carece de valor pa-
ra realizar pruebas estadísticas y únicamente tiene valor informativo. Sin duda alguna, la
medida de dispersión
más frecuentemente
usada en estadística
médica, es la desvia-
ción estándar de la
media, cuyo valor in-
fluye decisivamente
en la existencia real de
diferencias entre dos
poblaciones. Además,
de manera indirecta,
nos puede resultar
muy útil para depurar
valores no reales por
errores en la introduc-
ción de los datos (lo
cual no es raro, sobre
todo en series gran-
des) y que nos pueden
alterar de manera significativa la media, y por tanto, las comparaciones posteriores. Por
ejemplo, es fácil confundirse al teclear el valor de cualquier parámetro con decimales,
simplemente con olvidar la coma, el valor se multiplica por 10 o por 100 (glucemia: 90,8
ó 908 mg/dL; ácido úrico: 7,26 ó 726 mg/dL). Teniendo en cuenta que, en una serie de
datos con una distribución relativamente simétrica (media y mediana con valores muy
cercanos), la media ±2 desviaciones estándar supone aproximadamente el 95% de las
observaciones, todos los valores que estén por encima o por debajo deberían ser com-
probados en la fuente original de los datos. En resumen, la descripción de todas las va-
riables cuantitativas de una serie trasplantada debe incluir, necesariamente, el cálculo
36
Figura 6
Cap 03 4/10/04 12:46 Página 36

de la media, la mediana y la desviación estándar de la media. Estos cálculos son muy fá-
ciles y rápidos con el SPSS ya que, no solamente podemos realizar todas las pruebas a
la vez, sino que además nos permite hacerlo con varias variables al mismo tiempo, tal y
como puede verse en el ejemplo posterior, en el que vamos a calcular los parámetros ci-
tados en la evolución de la función renal: creatinina plasmática y aclaramiento de la cre-
atinina al séptimo día, primer, tercer y sexto mes, y primer año.
De nuevo y, como en casos anteriores, deberemos ir a la sección Statistics y, a conti-
nuación, las que se ven en la Figura 6.
A continuación, elegiremos las variables que deseemos analizar, teniendo en cuenta
que este programa las ordena por orden alfabético y no por el orden en que nosotros las
hemos colocado en la tabla de datos, y seleccionaremos los parámetros estadísticos
mencionados, como en la Figura 7.
Después de pulsar Continue y OK el programa nos mostrará la siguiente tabla y datos
(Tabla II).
En ella podemos ver el número de casos válidos y en los que no existen datos, la media
y la mediana, y las medidas de dispersión: desviación estándar, rango y valores máximo
y mínimo. Como puede verse en este caso, la muestra no es demasiado homogénea,
sobre todo en lo que respecta a valores máximos y mínimos, por lo que sería muy con-
veniente comprobar si son correctos todos los valores que estén por encima y por de-
bajo de la media ±2 DE (por ejemplo, en el caso del aclaramiento de la creatinina a los
seis meses, deberíamos asegurarnos de que son ciertos todos los valores >131, aun-
37
Figura 7
Cap 03 4/10/04 12:46 Página 37

38
que no sería necesario hacerlo con los valores más bajos, ya que la media 2 DE es infe-
rior al valor mínimo. De este modo, podemos estar seguros de trabajar con una muestra
depurada y de calidad.
ESTADÍSTICA BÁSICA
A no ser que estemos ante un trabajo epidemiológico meramente descriptivo, lo habi-
tual es que queramos hacer comparaciones entre grupos de diversos parámetros, con
el fin de saber si existen diferencias reales entre ellos. Dependiendo del tipo de pará-
metro que queramos analizar, deberemos utilizar un tipo de test estadístico u otro.
Comparación simple de medias
Utilizaremos preferentemente el test t de Student al ser la prueba más precisa y usada
habitualmente para este fin. Esta prueba, sin embargo, tiene una condición para su uso
correcto y es que debe ser aplicada en poblaciones con una distribución normal, lo cual es
asumible, en la práctica, cuando el tamaño de la muestra es razonable (más de 30 casos).
En los casos de poblaciones pequeñas, deberíamos comprobar si efectivamente la distri-
bución es normal o no, lo cual es muy sencillo con el SPSS. Por ejemplo, queremos saber
si los valores de creatinina sérica, en el primer mes post-trasplante, suponiendo que no tu-
viéramos una muestra superior a 30 pacientes, tiene una distribución normal y, por lo tan-
to, se pueden utilizar los test que describimos a continuación. Únicamente debemos se-
leccionar los campos que se ven en la Figura 8 y marcar en Test Distribution el campo
Normal. El resultado nos indicará si la variable tiene una distribución normal o no (Tabla III).
Dependiendo del tipo de poblaciones que queramos comparar, utilizaremos en el pro-
grama SPSS distintos tipos.
N
Valid Missing Mean Median Std. Range Minimum Maximum
Deviation
CLCR180 249 42 68,65 66,11 32,29 267 6 273
CLCR30 280 11 55,76 54,96 26,04 146 1 147
CLCR360 236 55 73,60 69,44 33,13 257 20 277
CLCR7 291 0 33,95 29,17 27,80 134 0 134
CLCR90 267 24 66,00 64,17 31,32 204 3 208
CR180 249 42 1,702 1,500 0,781 5,6 0,6 6,2
CR30 280 11 2,079 1,700 1,276 9,7 0,7 10,4
CR360 236 55 1,699 1,500 0,679 4,1 0,8 4,9
CR7 291 0 4,237 3,200 2,874 11,9 0,8 12,7
CR90 267 24 1,753 1,500 0,844 7,4 0,8 8,2
Tabla II. Statistics.
Cap 03 4/10/04 12:46 Página 38

Comparación de dos poblaciones independientes
En este caso, comparamos los valores medios de uno o más parámetros en dos series
de casos, cuyos individuos no son los mismos: por ejemplo, el valor de la creatinina
plasmática al primer año post-trasplante de los pacientes que han sufrido rechazo agu-
do o no. El proceso de análisis en el SPSS es el que se observa en las pantallas de la
Figura 9.
Una vez seleccionado el test, como se ve en la figura, se seleccionan la o las variables
que queramos comparar (Test Variables) y la variable que define los individuos de cada
grupo (Grouping Variable), en este caso, los pacientes con rechazo agudo o no (Figura 10).
El resultado nos da la correspondiente información en la Tabla IV.
39
CR30
N 280
Normal Parameters Mean 2,079
Std. Deviation 1,276
Most Extreme Absolute 0,218
Differences
Positive 0,218
Negative -0,167
Kolmogorov-Smirnov Z 3,654
Asymp. Sig. (2-tailed) 0,000
a. Test distribution is Normal
b. Calculated from data
Tabla III. One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test.
Group Statistics
RA N Mean Std. Deviation Std. Error Mean
CR360 Sí 56 1,964 0,827 0,111
No 127 1,583 0,577 5,116E-02
Independent Samples Test
Levene’s t-test for Std.
Test for Equality of Sig. Mean Error
Equality F Sig. Mean t df (2-tailed) Difference Difference
CR360 Equal 8,960 0,003 3,589 181 0,000 0,382 0,106
variances
assumed
Equal 3,132 79,484 0,002 0,382 0,122
variances
not assumed
Tabla IV
Cap 03 4/10/04 12:46 Página 39

40
Figura 8
Figura 9
Figura 10
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 40

Como vemos en la tabla, el programa nos indica el valor de t y su significación esta-
dística tanto para el caso en que la varianza de los dos grupos sea igual (en este caso
p = 0,000), como distinta (p = 0,002). Usaremos los resultados para varianzas iguales
si el tamaño de las muestras es igual; en caso contrario, se debe comprobar si es sig-
nificativo el test de igualdad de varianzas (F). En caso afirmativo, se utilizan los valores
de varianzas desiguales y, en caso negativo, los de las varianzas iguales. En nuestro
ejemplo, al ser las muestras desiguales, debemos ver el resultado de F que, en este
caso, es significativo por lo que debemos concluir que la creatinina al primer año es
mayor en el grupo de pacientes con rechazo agudo (1,96 ± 0,83 vs. 1,58 ± 0,58) con
una significación estadística de p = 0,002).
Comparación de dos poblaciones pareadas
En este caso, se compara un mismo parámetro en la misma población, pero en dos mo-
mentos distintos. Por ejemplo, queremos saber si, en nuestra serie, existen diferencias
entre la creatinina del primer mes y la del primer año cuando el paciente ha tenido algún
episodio de rechazo agudo. Para ello, lo primero que debemos hacer es seleccionar es-
te subgrupo de pacientes (Figura 11).
Una vez seleccionados los casos, procederemos de manera semejante al apartado an-
terior, pero seleccionando el test para muestras pareadas y la o las parejas de variables
que queremos analizar (Figura 12). El resultado se expresa en la Tabla V.
41
Figura 11
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 41

La conclusión que podemos ex-
traer, es que la creatinina al año es
menor que en el primer mes (1,96
± 0,83 vs. 2,41 ± 1,22), que existe
una correlación significativa entre
ambas (p = 0,001) y que la diferen-
cia es estadísticamente significati-
va (p = 0,005).
Comparación de tres o más
poblaciones independientes
El caso típico es la comparación de
un parámetro en una serie de pa-
cientes que puede dividirse en tres
o más grupos. Por ejemplo, en nues-
tra serie queremos saber si existe
diferencia en la creatinina al primer
año, dependiendo del número de
episodios de rechazo agudo. Para
ello, utilizaremos el análisis de la va-
rianza de un sentido (One-way ANO-
42
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 CR30 2,409 56 1,217 163
CR360 1,964 56 0,827 0,111
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 CR30 & CR360 56 0,442 0,001
Paired Samples Test
Paired Std. Std. 95% t df Sig.
Differences Deviation Error Confidence (2-tailed)
Mean Mean Interval
of the
Difference
Lower Upper
Pair 1 CR30- 0,445 1,129 0,151 0,142 0,747 2,947 55 0,005
CR360
Tabla V
Figura 12
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 42

VA), de la manera indicada
en las Figuras 13 y 14.
El SPSS nos permite, ade-
más, la comparación de los
grupos entre sí, para saber
entre cuáles exactamente
hay diferencias significati-
vas y con qué grado de sig-
nificación. Para ello, como
vemos en las imágenes,
debemos seleccionar el bo-
tón Post Hoc... y, en la ven-
tana que se abre, los test
estadísticos que deseamos
utilizar. Cada uno de ellos
tiene, teóricamente, sus
ventajas e inconvenientes y
su aplicación más correcta
a determinadas poblacio-
nes, pero su explicación de-
tallada escapa al propósito
de este capítulo. Única-
mente, indicar que los más
usados y que se adaptan
mejor a la mayor parte de
las poblaciones que vamos
a estudiar en series de tras-
plantes, son los test de
Bonferroni, Tukey, Scheffe
y el de Stephen-Newman-
Keuls (este último, sólo pa-
ra comparaciones aparea-
das).
Los resultados que nos pro-
porciona el programa, tie-
nen la estructura mostrada
en la Tabla VI.
En esta primera tabla, se
nos indica el resultado de la
43
Figura 13
Figura 14
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 43

ANOVA, con el valor de F y la significación estadística que, en este caso, es p = 0,000.
Por tanto, ya podemos afirmar que el número de rechazos agudos influye significativa-
mente en la creatinina plasmática al primer año.
En la Tabla VII se nos indica el resultado de la comparación múltiple entre los grupos,
mediante una tabla en la que podemos ver el test estadístico correspondiente, los di-
44
ANOVA
CR360
Sum of Squares df Mean Square F Sig.
Between Groups 12,371 2 6,186 15,021 0,000
Within Groups 95,949 233 0,412
Total 108,320 235
Tabla VI
Multiple Comparisons
Dependent Variable: CR360
(I) NºRA (J) NºRA Mean Std. Sig. 95%
Difference Error Confidence
(I-J) Interval
Lower Upper
Bound Bound
Tukey HSD 0 1 -0,346 0,095 0,001 -0,568 -0,124
2 -1,417 0,325 0,000 -2,178 -0,656
1 0 0,346 0,095 0,001 0,124 0,568
2 -1,071 0,331 0,003 -1,847 -0,296
2 0 1,417 0,325 0,000 0,656 2,178
1 1,071 0,331 0,003 0,296 1,847
Scheffe 0 1 -0,346 0,095 0,002 -0,579 -0,112
2 -1,417 0,325 0,000 -2,217 -0,617
1 0 0,346 0,095 0,002 0,112 0,579
2 -1,071 0,331 0,006 -1,887 -0,256
2 0 1,417 0,325 0,000 0,617 2,217
1 1,071 0,331 0,006 0,256 1,887
Bonferroni 0 1 -0,346 0,095 0,001 -0,574 -0,117
2 -1,417 0,325 0,000 -2,200 -0,634
1 0 0,346 0,095 0,001 0,117 0,574
2 -1,071 0,331 0,004 -1,869 -0,274
2 0 1,417 0,325 0,000 0,634 2,200
1 1,071 0,331 0,004 0,274 1,869
Tabla VII
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 44

versos cruces entre ellos y el resultado de la significación o no de cada cruce. En nues-
tro ejemplo, podemos observar cómo existen diferencias significativas entre todos los
grupos y con cualquier test aplicado. Lógicamente, el valor de p puede ser diferente se-
gún el test, pero suele haber muy pocas diferencias como observamos en nuestro
ejemplo.
Comparación de proporciones
En muchas ocasiones tenemos la necesidad de comparar, en dos o más poblaciones in-
dependientes, el porcentaje de pacientes que tienen una característica determinada con
el porcentaje de los que cumplen determinados criterios, por ejemplo, en nuestro ejem-
plo nos podría interesar saber si el porcentaje de injertos no funcionantes se ve influido
por la causa de la muerte del donante. También existe la posibilidad de que necesite-
mos comparar porcentajes en muestras apareadas, es decir, si hay un cambio significa-
tivo en el porcentaje de un parámetro en la misma población de pacientes cuando cam-
bia una característica de ese
mismo grupo, por ejemplo, el
porcentaje de pacientes con
hipercolesterolemia tras una
intervención terapéutica (cam-
bio de tratamiento inmunosu-
presor, tratamiento con hipoli-
pemiantes, etc.).
El método estadístico más uti-
lizado para este tipo de com-
paración es el test CHI cua-
drado, que en el SPSS se rea-
liza de la manera expuesta en
las Figuras 15 y 16.
En este ejemplo, queremos
comprobar si la causa de
muerte del donante influye en la superviencia del injerto de manera global. El resultado
del test CHI cuadrado se muestra en la Tabla VIII.
Como vemos en la primera tabla, la diferencia más importante existe entre los injertos
no funcionantes (N): el 20,2% procedían de donantes por ACVA vs. el 11,5% de donan-
tes por TCE. En la segunda tabla, podemos comprobar que esta diferencia es estadísti-
camente significativa: p = 0,034. En esta misma tabla observamos que el programa rea-
liza, de manera automática, la prueba exacta de Fisher; este test se debe tener en
cuenta únicamente si las frecuencias esperadas, no las reales, son pequeñas (<5 en al-
45
Figura 15
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 45

46
Figura 16
CAUSAMUE Total
ACV TCE
SITUACIO F Count 85 87 172
Expected 92,8 79,2 172,0
Count
% of Total 33,7% 34,5% 68,3%
N Count 51 29 80
Expected 43,2 36,8 80,0
Count
% of Total 20,2% 11,5% 31,7%
Total Count 136 116 252
Expected 136,0 116,0 252,0
Count
% of Total 54,0% 46,0% 100,0%
Chi-Square Tests
Value df Asymp. Sig. Exact Sig. Exact Sig.
(2-sided) (2-sided) (1-sided)
Pearson Chi-Square 4,514 1 0,034 – –
Continuity Correction 3,956 1 0,047 – –
Likelihood Ratio 4,563 1 0,033 – –
Fisher’s Exact Test – – – 0,042 0,023
N of Valid Cases 252 – – – –
Tabla VIII. SITUACIO * CAUSAMUE Crosstabulation.
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 46

guna de las casillas de la primera tabla), lo cual no ocurre en nuestro ejemplo. En mu-
chas ocasiones esta circunstancia se interpreta erróneamente y lleva a pensar, equivo-
cadamente, que no puede utilizarse la prueba CHI cuadrado cuando hay un valor real ce-
ro o muy pequeño, por lo que
debemos insistir en que son
los valores esperados los que
influyen en el test estadístico.
La prueba CHI cuadrado tam-
bién puede utilizarse cuando
hay más de dos grupos en una
o las dos variables compara-
das, por ejemplo, analizar si
existen diferencias en el por-
centaje de injertos funcionan-
tes al primer año, dependien-
do del régimen inmunosupre-
sor, que habitualmente tiene
más de dos alternativas. El
método que debemos utilizar,
es exactamente igual al des-
crito para una comparación
2x2 y los resultados, en el
SPSS, se presentan de mane-
ra muy similar. Desde luego,
cuanto mayor sea el número de categorías de las variables, mayor deberá ser el tamaño
de la muestra para que se puedan conseguir diferencias significativas: si algunas de las
frecuencias son menores de dos o más de la mitad son menores de cinco, deberemos
agrupar casos, en caso de que conceptualmente sea posible, o bien, descartar algún
grupo por tamaño de muestra insuficiente.
Comparación de dos poblaciones con distribución
NO normal
En el caso de tener un tamaño de muestra pequeño y que no se ajuste a una distribu-
ción normal, lo que hemos comprobado de la manera descrita anteriormente, debere-
mos utilizar pruebas estadísticas no paramétricas, siendo las más extendidas el test
de Mann-Whitney y el test de Wilcoxon, que realizaremos como muestran las
Figuras 17 y 18.
En este ejemplo, queremos comparar la creatinina sérica al primer año post-trasplante
entre los pacientes que tuvieron uno o dos episodios de rechazo agudo, para lo cual
47
Figura 17
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 47

hemos seleccionado en Noparametric
Tests el apartado 2 Independient sam-
ples, la variable cr360 y el nºra 1 ó 2, ya
que el número de pacientes con dos re-
chazos agudos es de cuatro (n muy baja
y sin distribución normal). El resultado
que nos da el programa (Tabla IX) es
que las diferencias no son significativas
(p = 0,112).
De una manera muy similar deberemos
trabajar si la muestra es apareada, es
decir, la misma población de pacientes
en dos momentos distintos de evolu-
ción. Siguiendo con el mismo ejemplo,
queremos saber si existen diferencias
entre la función renal, al primer mes y al
primer año, en aquellos pacientes con
dos episodios de rechazo agudo (Fi-
guras 19 y 20).
En este caso seleccionaremos en
Noparametric Tests el apartado 2 Related
Samples, el Test de Wilcoxon y las varia-
bles cr30–cr360. El resultado, que tam-
poco es estadísticamente significativo,
se nos presenta en la Tabla X.
48
Figura 18
Figura 20
Figura 19
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 48

Comparación de tres o más poblaciones
con distribución NO normal
En el caso de que el número de grupos de pacientes sea mayor de dos, deberemos uti-
lizar otro tipo de prueba estadística pero con una metodología, en el SPSS, muy similar:
49
Ranks
NºRA N Mean Rank Sum of Ranks
CR360 1 63 33,04 2081,50
2 4 49,13 196,50
Total 67
Test Statistics
CR360
Mann-Whitney U 65,500
Wilcoxon W 2081,500
Z -1,603
Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] 0,112
a. Not corrected for ties
b. Grouping Variable: NºRA
Tabla IX
Ranks
N Mean Rank Sum of Ranks
CR360 - CR30 Negative 3 2,00 6,00
Ranks
Positive 1 4,00 4,00
Ranks
Ties 0
Total 4
a. CR360 <CR30
b. CR360 >CR30
c. CR30 = CR360
Test Statistics
CR360 - CR30
Z -0,365
a. Based on positive ranks
b. Wilcoxon Signed Ranks Test
Tabla X
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 49

en Noparametric Tests seleccionaremos el apartado K Independent Samples... y el Test
de Kruskal-Wallis, seleccionando la o las variables a analizar y la que define los subgru-
pos. En este ejemplo, queremos saber si existen diferencias en la función renal, al pri-
mer año, dependiendo del nú-
mero de episodios de rechazo
agudo (Figuras 21 y 22).
El resultado es que existe di-
ferencia estadísticamente sig-
nificativa (p = 0,000) a pesar
de tener un grupo de pacien-
tes bajo (únicamente cuatro
casos con dos episodios de
rechazo agudo) (Tabla XI).
Otra posibilidad es que quera-
mos analizar si existen dife-
rencias en una población que
no se ajusta a una distribución
normal en tres o más momen-
tos de su evolución, para lo
cual deberemos utilizar el test
de Friedman que, en el SPSS,
se realiza de la siguiente ma-
nera: en Noparametric tests
seleccionamos K Related Samples y, en la ventana siguiente, las variables que quera-
mos comparar y el test de Friedman. En este ejemplo, queremos analizar si hay diferen-
cias en la función renal de los pacientes con dos o más rechazos agudos en cuatro mo-
mentos de su evolución a lo largo del primer año post-trasplante (Figuras 23 y 24).
50
Figura 21
Figura 22
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 50

El resultado, en este caso concreto, es que no hay diferencias significativas (p = 0,417)
a lo largo de la evolución de estos cuatro pacientes (Tabla XII).
Correlación y regresión
Otro de los puntos básicos en el análisis estadístico de una población trasplantada, es
estudiar si existe relación significativa entre dos parámetros, para lo cual utilizaremos
los test de correlación y regresión que tienen mucho en común, pero con conceptos de
análisis distintos. En el caso de la correlación, lo único que buscamos es saber si existe
una relación significativa entre dos variables cuantitativas, mientras que con la regresión
51
Ranks
Nº RA N Mean Rank
CR360 0 169 107,94
1 63 142,15
2 4 192,00
Total 236
Test Statistics
CR360
Chi-Square 16,315
df 2
Asymp. Sig. 0,000
a. Kruskal Wallis Test
b. Grouping Variable: NºRA
Tabla XI
Descriptive Statistics
N Mean Std. Deviation Minimum Maximum
CR30 4 3,025 1,617 1,8 5,4
CR90 4 2,325 1,147 1,4 4,0
CR180 4 3,375 1,889 1,5 5,5
CR360 4 3,000 1,519 1,5 4,9
Test Statistics
N 4
Chi-Square 2,842
df 3
Asymp. Sig. 0,417
a. Friedman Test
Tabla XII
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 51

estudiamos si un parámetro varía (parámetro que denominamos variable dependiente) a
medida que varía otro (variable independiente). Como puede verse, la diferencia con-
ceptual es muy sutil, pero queda
más clara con dos ejemplos: en
una población trasplantada quere-
mos saber si existe relación entre
las cifras de glucemia y las de co-
lesterol plasmático; como, en prin-
cipio, ninguno de los dos paráme-
tros es dependiente del otro, utili-
zaremos el cálculo de la correla-
ción para saber si la relación es
significativa o no existe relación.
Sin embargo, si queremos saber si
la relación entre las dosis de ci-
closporina y sus niveles plasmáti-
cos es estadísticamente significa-
tiva, utilizaremos la regresión line-
al, ya que debemos suponer, lógi-
camente, que los segundos au-
mentan a medida que aumenta-
mos la dosis.
En el SPSS, tanto
su cálculo como su
representación grá-
fica son sencillas de
realizar. En nuestra
serie, por ejemplo,
nos interesa saber
si la creatinina del
séptimo día tiene
relación con el tiem-
po de isquemia fría
(Figura 25).
El coeficiente de co-
rrelación más usado es el de Pearson y nos servirá en la gran mayoría de las ocasiones.
El resultado se nos presenta de la siguiente manera en la Tabla XIII.
Como podemos ver, existe una correlación positiva (coeficiente de Pearson = 0,212) en-
tre ambas variables que es estadísticamente significativa p = 0,01, es decir, podemos
52
Figura 24
Figura 23
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 52

53
Figura 25
Figura 27
Isquemia fría (horas)
4842363024181260
Creatininasérica7ºdiapost-trasplante(mg/dl)
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Figura 28
Figura 26
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 53

afirmar que en esta serie, a medida que aumenta el tiempo de isquemia fría, mayor es
el valor de la creatinina plasmática al séptimo día. La representación gráfica se consigue
como indican las Figuras 26 y 27.
El gráfico resultante (Figura 28) puede modificarse fácilmente de manera similar a otros
tipos de programas gráficos.
Debemos recordar que la correlación no significa necesariamente causalidad, como po-
dríamos inferir del ejemplo anterior, sino que dos variables tienden a estar relacionadas.
Esta relación puede deberse efectivamente a que una de ellas influye en la otra (como
muy probablemente ocurra en este caso) o porque alguna otra variable, o más de una,
influyan en las dos relacionadas en el mismo sentido.
En cuanto al cálculo de la regresión, el método es muy similar, por ejemplo, en nuestra
serie queremos saber si efectivamente existe una tendencia a elegir receptores de más
edad a medida que el donante es mayor (Figuras 29 y 30).
54
Correlations
CR7 ISQFRI
CR7 Pearson Correlation 1,000 0,212
Sig. (2-tailed) 0,0 0,001
N 252 246
ISQFRI Pearson Correlation 0,212 1,000
Sig. (2-tailed) 0,001 0,0
N 246 246
** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed)
Tabla XIII
Figura 29 Figura 30
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 54

El resultado se refleja en la Ta-
bla XIV.
Como podemos comprobar, la
variable dependiente (edad del
receptor) aumenta (coeficiente
de regresión R positivo = 0,493)
a medida que aumenta la edad
del donante (variable indepen-
diente o predictora) de manera
estadísticamente significativa
(p = 0,000).
La representación gráfica, aun-
que puede seleccionarse directa-
mente cuando se realiza el test
estadístico, en el SPSS es mucho más sencillo realizarla, de la misma manera que hi-
cimos con la correlación. El resultado en este caso concreto se muestra en el gráfico
de la Figura 31.
55
Variables Entered/Removed
Model Variables Entered Variables Removed Method
1 AGEDON , Enter
a. All requested variables entered
b. Dependent Variable: AGEREC
Model Summary
Model R R Square Adjusted R Std. Error
Square of the Estimate
1 0,493 0,243 0,240 11,84
a. Predictors: (Constant), AGEDON
ANOVA
Model Sum of df Mean F Sig.
Squares Square
1 Regression 11269,981 1 11269,981 80,421 0,000
Residual 35034,447 250 140,138
Total 46304,429 251
a. Predictors: (Constant), AGEDON
b. Dependent Variable: AGEREC
Tabla XIV
Edad del donante
80706050403020100
Edaddelreceptor
80
70
60
50
40
30
20
10
Figura 31
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 55

ESTADÍSTICA AVANZADA
En muchas ocasiones, las pruebas estadísticas para comparar o relacionar variables que
hemos descrito anteriormente, no nos responden a todas las preguntas que nos plantea
un análisis estadístico completo de una población trasplantada, fundamentalmente
cuando, sobre uno o varios parámetros, puede influir más de una variable (el ejemplo tí-
pico es el análisis de factores de riesgo; sobre la aparición de cardiopatía isquémica pue-
den influir la edad, el sexo, la tensión arterial, la hipercolesterolemia, etc.). La cuestión a
responder desde el punto de vista estadístico es si todas las variables que influyen tie-
nen la misma significación estadística, si unas influyen, a su vez, sobre otras, por lo que
estas últimas pierden importancia, y cuáles son las que realmente tienen peso estadísti-
co por sí mismas.
Para analizar todo lo planteado anteriormente tenemos que recurrir a métodos estadísti-
cos para variables múltiples que conocemos genéricamente como análisis multivarian-
te. En este capítulo, describiremos la forma de realizar las dos pruebas más usadas en
la estadística médica: la regresión múltiple y la regresión logística.
Regresión múltiple
Este método estadístico se utiliza
para investigar si, sobre una varia-
ble numérica continua y simple,
influyen varias variables indepen-
dientes y cuáles de ellas alcanzan
significación estadística. Para rea-
lizarla seguiremos los pasos si-
guientes: en primer lugar, iremos
al apartado Regression de estadís-
ticas y elegiremos Linear, tal y co-
mo vemos en la Figura 32.
En la siguiente ventana, elegire-
mos la variable que deseamos
analizar (dependiente) y después
todas aquellas que pensamos que
puedan influir en ella (independientes). En nuestro ejemplo, queremos analizar si la
edad del donante, el tiempo de isquemia fría, el número de incompatibilidades, el título
de anticuerpos, la edad del receptor y el número de rechazos (variables independientes)
influyen, y cuáles en la función renal al primer año (variable dependiente). Para ello colo-
caremos cr360 en la casilla Dependent, y todas las demás en la casilla Independent(s)
(Figura 33). El resultado se refleja en la Tabla XV.
56
Figura 32
Cap 03 4/10/04 12:47 Página 56

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