1. ÉLÉMENTS DE TOXICOCINÉTIQUE
ABSORPTION
DISTRIBUTION
MÉTABOLISME (biotransformation)
EXCRÉTION
…. des xénobiotiques
février 21
Dr. François Parant
Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr

2. XÉNOBIOTIQUES - définition
Un XÉNOBIOTIQUE (du grec xenos « étranger » et bios « vie »)
est une substance présente dans un organisme vivant mais qui lui est étrangère
février 21
Médicaments
 Quelques exemples de xénobiotiques :
Bénéfiques pour la santé
Polluants atmosphériques
Contaminants alimentaires
(pesticides, colorants, …)
Nocifs pour la santé
Produits
chimiques
industriels
Poisons naturels
(mycotoxines, …)

3. TOXICOCINÉTIQUE, qu’est-ce que c’est ?
février 21
 La toxicocinétique est l’étude des EFFETS DE L’ORGANISME sur un
xénobiotique toxique
 Différentes phases :
o Absorption
o Distribution
o Métabolisme
o Excrétion du toxique
(ADME)
La toxicocinétique étudie le devenir des produits toxiques dans l'organisme juste
après l'exposition : les produits chimiques qui pénètrent dans le corps par les
différentes voies respiratoire, cutanée, digestive sont distribués dans l'organisme
par voie sanguine avant d'être transformés éventuellement par métabolisation
sous l'effet de l'action d'organes tels le foie ou les reins puis excrétés par voie
urinaire ou fécale, ou parfois accumulés dans les tissus et le lait maternel.

4. TOXICOCINÉTIQUE - TOXICODYNAMIE
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Toxicocinétique Toxicodynamie et mécanismes d’action
Concentration
environnementale
Dose interne Dose biologique effective
Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion Accumulation
Organes ou
tissus cibles
Cellules ou
molécules cibles
(récepteur, ADN, …)
Exposition
Effets nocifs
o Cytotoxicité
o Mutagénèse
o Cancérogénèse
Comment le xénobiotique est assimilé,
transformé et éliminé par l’organisme
Comment le xénobiotique agit sur
l’organisme

5. ÉLÉMENTS DE TOXICOCINÉTIQUE
ABSORPTION
DISTRIBUTION
BIOTRANSFORMATION
EXCRÉTION des xénobiotiques
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6. ABSORPTION (pénétration du toxique dans l’organisme)
Exposition
Substance
corrosive
Exposition
Effet local
L’effet nocif se
manifeste au point
de contact
Toxique
Le toxique pénètre
dans l’organisme
(phase d’ABSORPTION)
Effet nocif systémique
(systémique = passage dans
le sang puis distribution
dans différents organes)
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Toxiques à effets locaux Toxiques à effets systémiques

7. Les principales voies d’absorption
Voie
respiratoire
(inhalation)
Voie digestive
(ingestion)
Voie percutanée
ABSORPTION (pénétration du toxique dans l’organisme)
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8. ABSORPTION PERCUTANÉE
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Ensemble des mécanismes de pénétration sans effraction à travers la peau
d'une substance lui permettant d'aller de son point d'application jusqu'à la
circulation générale
N.B. Différent d’une pénétration par effraction
(=absorption transcutanée) - Ex : piqûres

9. février 21
PEAU : rappels anatomiques
Tissu cutané =
peau
Épiderme
Derme
Hypoderme
Tissu sous
cutané

10. février 21
PEAU : rappels anatomiques
Toute la peau, à l’exception de celle de la face palmaire des mains et des
doigts et de la face plantaire des pieds et des orteils, est dite « peau fine »
C’est en raison de la faible épaisseur de l’épiderme (l’épaisseur du derme et
de l’hypoderme peut, par contre, être plus ou moins grande).
 la couche cornée de
l’épiderme est épaisse

11. février 21
PEAU : rappels anatomiques
• C’est un tissu kératinisé* et stratifié qui forme une
barrière protectrice semi-perméable empêchant la
perte en eau
• Les cellules se divisent dans la couche basale puis entament leur ascension vers les couches supérieures
changeant d’apparence au fur et à mesure qu’elles se déplacent d’une couche à l’autre. Cette opération
s’étend sur deux à quatre semaines.
• Cette régénération continue permet le remplacement des cellules endommagées par des nouvelles.
Les cellules de Langerhans sont des cellules dendritiques
présentatrices d'antigènes
* La kératine est une protéine fibreuse

12. février 21
PEAU : rappels anatomiques

13. février 21
PEAU : rappels anatomiques
• C’est la couche épaisse et vascularisée qui se
localise sous l’épiderme
• Le derme est constitué de fibres conjonctives, de
follicules pileux et de glandes sudoripares
(transpiration)
Le DERME
• Ses principales fonctions sont la nutrition, la cicatrisation
et la thermorégulation (par la sudation)

14. février 21
PEAU : rappels anatomiques
• C’est la couche sous-cutanée profonde de la peau
L’HYPODERME
• L’hypoderme est un tissu conjonctif principalement
constitué de cellules adipeuses (gras) servant à
l’isolation thermique
• Il joue le rôle de réserve énergétique mais aussi
d’amortisseur mécanique

15. ABSORPTION PERCUTANÉE DES XÉNOBIOTIQUES
L’absorption percutanée
- de toxiques
- de certains médicaments (patchs)
o pénétration sans effraction à travers
l’épiderme
… puis absorption par les vaisseaux
sanguins du derme
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o Absorption percutané des substances
liposolubles >> substances hydrosolubles
Pénétration avec effraction
(aiguille)
 Intramusculaire
 Intraveineuse
 Sous-cutané (hypodermique)
 Intradermique (dans le derme)

16. ABSORPTION PERCUTANÉE DES XÉNOBIOTIQUES
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Passage
intracellulaire
Passage
intercellulaire
Passage par les
glandes sudorales
Passage par
les glandes
pilosébacées
DIFFÉRENTS MÉCANISMES DE
PASSAGES PERCUTANÉS

17. ABSORPTION PERCUTANÉE DES XÉNOBIOTIQUES
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Organes cibles
Absorption percutanée
Exemples d’absorption
percutanée de xénobiotiques

18. ABSORPTION PERCUTANÉE DES XÉNOBIOTIQUES
L’absorption percutanée est influencée par :
- Les caractéristiques physico-chimiques du
toxique (liposolubilité, pureté, etc.)
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- des caractéristiques individuelles
(hydratation de la peau, présence de
lésions cutanées, etc.)
- … et anatomiques (endroit du corps mis en
contact avec le toxique)
Peau fine
Peau épaisse

19. LES ÉQUIPEMENTS DE PROTECTION INDIVIDUELLE (EPI)
février 21
Gants
Vêtements de protection

20. EPI – LES GANTS
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Les gants de protection contre
 les risques chimiques et biologiques : norme EN ISO 374
 les risques mécaniques : norme EN388 Les normes ISO
sont issues de
l’Organisation
internationale de
normalisation.
Les normes EN sont issues
du Comité Européen de
Normalisation.

21. EPI – LES GANTS
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Risque
chimique
Type C Type A
Niveau de protection

22. EPI – LES GANTS
février 21
Risque
biologique

23. EPI – LES GANTS
février 21
Risque
mécanique

24. ABSORPTION PULMONAIRE
février 21

25. février 21
APPAREIL RESPIRATOIRE : rappels anatomiques

26. février 21
POUMONS : rappels anatomiques
Segmentation pulmonaire
Le poumon droit est divisé en trois lobes
(supérieur, moyen et inférieur)
Le poumon gauche divisé en deux
(supérieur et inférieur)
Chaque lobe des poumons est divisé en segments pulmonaires

27. POUMONS : rappels anatomiques
L’arbre bronchique
février 21

28. POUMONS : rappels anatomiques
Sac alvéolaire
Alvéole pulmonaire
février 21

29. POUMONS : rappels anatomiques
février 21
N.B. Diamètre d’un cheveux : 50-70 µm
Diamètre d’un globule rouge : 7 µm

30. POUMONS : rappels anatomiques
février 21
Nous respirons
par jour :
20 000 litres
d’air L’important
volume d’air
auquel un adulte
est exposé
quotidiennement
La très grande surface
de contact pulmonaire
L’extrême minceur de la
paroi alvéolaire
Trois facteurs contribuent à favoriser
l’absorption des toxiques par les poumons

31. AÉROSOLS - DÉFINITION
février 21
Un aérosol est un ensemble de fines particules, solides ou liquides,
d'une substance chimique ou d'un mélange de substances chimiques, en
suspension dans un milieu gazeux.
Un aérosol est un colloïde (phase dispersée + phase dispersante)
DISTRIBUTION DES AÉROSOLS DANS L'ARBRE RESPIRATOIRE

32. DISTRIBUTION DES AÉROSOLS DANS L'ARBRE RESPIRATOIRE
Particules de diamètre < 100 μm : pénètrent facilement dans les fosses
nasales Les fosses nasales constituent la partie supérieure de l’appareil respiratoire,
elles sont importantes pour réchauffer et assainir l'air inhalé. De plus, elles
contiennent les organes impliqués dans l'olfaction
Particules de diamètre entre 5 et 100 μm :
o piégées par impact dans les fosses nasales, le pharynx et le larynx
o ne peuvent suivre les changements directionnels brutaux et entrent en
collision avec les parois ou les poils
N.B. Diamètre d’un cheveux : 50-70 µm
Diamètre d’un globule rouge : 7 µm
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* Pharynx : carrefour aérodigestif
*
Plus les particules sont fines, plus elles pénètrent
profondément dans l’arbre bronchique

33. DISTRIBUTION DES AÉROSOLS DANS L'ARBRE RESPIRATOIRE
Particules de diamètre compris entre 2,5 et 5 μm :
o la plupart se déposent par sédimentation
o dans la trachée, les bronches et les bronchioles conductrices
Particules de diamètre < à 1 μm :
o parviennent jusqu'aux alvéoles
o sont agitées d'un mouvement brownien
o celles qui entrent en collision avec les parois alvéolaires s'y déposent
o les autres sont exhalées
Particules de diamètre < à 0,1 μm :
o peuvent passer la barrière alvéolo-capillaire
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* Pharynx : carrefour aérodigestif
* Particules de diamètre < à 2,5 μm :
o parviennent jusqu'aux bronchioles respiratoires

34. DISTRIBUTION DES AÉROSOLS DANS L'ARBRE RESPIRATOIRE
février 21

35. février 21
QUALITÉ DE L’AIR – MÉTROLOGIE DES « PM »
La métrologie des PARTICULATE MATTERS (PM)
fait appel dans le cas de la surveillance de la
qualité de l'air à des méthodes physiques très
sophistiquées ; la référence métrologique étant
la gravimétrie par filtration, mais qui a
l'inconvénient d'être une méthode discontinue ;
pour déterminer les « PM » en continu, on
utilise soit des micro-balances à quartz, soit des
sondes à rayons bêta.
Selon la taille des particules (diamètre aérodynamique), on distingue en métrologie les «
PM10 », les « PM2,5 » ou les « PM1 » selon la taille des particules en micromètre (µm)
• PM10 particules en suspension dans l'air, d'un diamètre aérodynamique inférieur à
10 µm
• PM2,5 dont le diamètre est inférieur à 2,5 µm, appelées « particules fines »
• PM1 dont le diamètre est inférieur à 1,0 µm, appelées « particules très fines »
• PM0,1 dont le diamètre est inférieur à 0,1 micromètre, appelées « particules
ultrafines » ou « nanoparticules »

36. février 21
DISTRIBUTION DES AÉROSOLS DANS L'ARBRE RESPIRATOIRE

37. L’EMPHYSÉME PULMONAIRE DU FUMEUR
février 21

38. Phase toxicocinétique
Phase toxicodynamique
L’EMPHYSÉME PULMONAIRE DU FUMEUR
février 21

39. MÉCANISMES DE DÉFENSE PULMONAIRES
février 21
Les SÉCRÉTIONS BRONCHIQUES
 Servent de filtre
 Composées de mucus (sécrétions visqueuses) et de protéines
bactériostatiques (antitrypsine, Immunoglobulines, lysozymes
et de lactoferrine)

40. Notion de CLAIRANCE (=épuration) TRACHÉOBRONCHIQUE des aérosols
MÉCANISMES DE DÉFENSE PULMONAIRES
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 Ascenseur muco-ciliaire
 Ascenseur muco-ciliaire après phagocytose par les macrophages
MIGRATION DES SÉCRÉTIONS BRONCHIQUES
soit dégluties
Bronches Carrefour aérodigestif (pharynx)
soit expectorées
Trachée
MÉCHANISMES
o Clairance muco-ciliaire,
rapide : complète en 24-
48 heures
o Réaction spécifique dans certains cas :
- sensibilisation – allergies
- réaction inflammatoire – bronchoconstriction
(asthme)

41. ASCENSEUR MUCO-CILIAIRE
février 21

42. MÉCANISMES DE DÉFENSE PULMONAIRES
février 21

43. LA TOUX
MÉCANISMES DE DÉFENSE PULMONAIRES
La toux est un moyen de défense des voies aériennes
C’est un mécanisme purement physiologique = reflexe défensif
• inspiration profonde,
• fermeture de la glotte (reflexe d’accolement des cordes vocales) - Phase de compression
gazeuse par la contraction violente des muscles intercostaux internes et abdominaux
avec augmentation de la pression intra thoracique et intra abdominale
• phase expulsive : ouverture brusque et incomplète de la glotte qui libère le gaz sous
pression et permet l’évacuation de la particule responsable de la toux : vitesse
maximale de 10 m/s
février 21
… et autres mécanismes de défense : métabolique, défenses enzymatiques,
macrophages, polynucléaires, etc.

44. février 21

45. ABSORPTION DIGESTIVE
février 21

46. février 21
VOIE DIGESTIVE
Toxicologie professionnelle Toxicologie hospitalière
(accidents de la vie courante, intoxications
volontaires, etc.)
+++
+++
Voie d’absorption peu fréquente en toxicologie professionnelle
Toxicologie environnementale
(pollution de l’air, de l’eau, des aliments, etc.)
+++

47. février 21
TRACTUS DIGESTIF : rappels anatomiques et physiologiques
Microbiote intestinale
(couramment appelé
« flore intestinale »)
Longueur
moyenne : 6 m
• La digestion : transformation mécanique et chimique des aliments en nutriments assimilables par l'organisme.
• La digestion peut aussi se définir comme étant la simplification moléculaire c’est-à-dire la transformation des
macromolécules (molécules de grandes tailles) en micromolécules

48. ABSORPTION des xénobiotiques par voie orale
février 21
Mâcher des feuilles de coca
constitue chez les populations
andines de Bolivie et du Pérou
une tradition millénaire qui s'est
perpétuée jusqu'à nos jours
Chiquer des feuilles de khât – on dit "brouter" – fait partie
intégrante de la culture , de la tradition de la corne de l’Afrique
(Éthiopie, Kenya), à la péninsule arabique (surtout Yémen)
 La cavité buccale
o est propice à l'absorption
o mais est peu impliquée dans les intoxications (sauf si toxique mâchouillé –
exemples : tabac à chiquer, feuilles de coca ou de Khât mâchées)

49. TRACTUS DIGESTIF : rappels anatomiques et physiologiques
février 21
 L'estomac
o n'est pas le lieu de l'absorption du toxique sauf exception
o c'est l'endroit où se désintègrent ou se dissolvent les aliments
o la durée de la vidange gastrique (de 30 minutes à plusieurs heures) est
variable.
o Le toxique doit franchir le pylore pour arriver dans l'intestin. L'ouverture du
pylore est rythmique et son passage est un élément déterminant de la
vitesse d'absorption des produits.
 L’œsophage
o Le transit est rapide dans l'œsophage (de l'ordre des secondes) bien qu'il
puisse être ralenti par l'adhésion des formes solides sur la paroi (position
couchée, faible volume de liquide, nombre d'unités avalées)
 La cavité buccale
o est propice à l'absorption
o mais est peu impliquée dans les intoxications (sauf si toxique mâchouillé –
exemples : tabac à chiquer, feuilles de coca ou de Khât mâchées)

50. ESTOMAC : vidange gastrique
février 21
Pylore fermé Pylore ouvert

51. TRACTUS DIGESTIF : rappels anatomiques et physiologiques
 L'absorption se fait majoritairement dans l'intestin grêle avec un temps de transit
moyen de 4-5 heures.
février 21
Surface de
l'épithélium : 300 m2
o Elle est favorisée par un flux sanguin élevé, par la surface de l'épithélium,
les sécrétions biliaire et pancréatique solubilisent certaines molécules.
o Des enzymes du métabolisme et des transporteurs sont présents au
niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle, les transporteurs
facilitent ou empêchent l'absorption intestinale des produits de façon
sélective.

52. février 21
TRACTUS DIGESTIF : rappels anatomiques et physiologiques

53. Recherche
février 21
Microbiote
Polluants
(pesticides)

54. février 21
Cycle entérohépatique
(déglucuroconjugaison des
métabolites glucuroconjugés)
Les bactéries peuvent métaboliser des
polluants (ce métabolisme peut être soit
toxifiant, soit détoxifiant)
Dysbiose (modification de la flore intestinale sous l’influence
des polluants – prolifération de bactéries nocives)
Perturbation du métabolisme
microbien (production de
substances bactériennes toxiques)
Microbiote
Polluants
(pesticides)
Quels sont les
mécanismes ?
Recherche