1. Les directives de l’ICH
Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
current Good Manufacturing Practice (cGMP)
Conséquences d’une non-conformité
Retraits/rappels de lots
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 22
Système Qualité Pharmaceutique
Les directives de l’ICH
Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
current Good Manufacturing Practice (cGMP)
Conséquences d’une non-conformité
Retraits/rappels de lots

2. octobre 22
L’ « International Conference on Harmonisation »
et ses recommandations

3. octobre 22
Conseil international pour l’harmonisation
International Conference on Harmonisation (ICH)
L’ « International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
the Registration of Pharmaceuticals for Human Use » :
o a été créée en 1990 par :
• les autorités de réglementation pharmaceutique
• … et les laboratoires pharmaceutiques de l'Union Européenne, du
Japon et des Etats-Unis
o Son objectif :
• atteindre une HARMONISATION, le plus large possible dans le Monde
• pour assurer la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments

4. octobre 22
Lignes directrices de l’ICH
L’ICH émet des lignes directrices en matière de :
Rubriques Champs d’applications
Qualité (Quality) Q Qualité des principes actifs et des
produits finis - SMQ
Sécurité (Safety) S Études pré-cliniques in vitro et in vivo
Efficacité (Efficacy) E Études cliniques sur l’homme
Multidisciplinaire
(Multidisciplinary)
M

5. octobre 22
La directive Q10 de l’ICH
Directive « QUALITY »
… qui propose un SYSTÈME DE MANAGEMENT
permettant d’orienter et de contrôler une SOCIÉTÉ PHARMACEUTIQUE
en matière de qualité

6. octobre 22
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Lien ICH Q10
Système de Management de la Qualité
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH

7. octobre 22
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Système de Management de la Qualité
Reprend les concepts de
management de la qualité des
normes ISO 9000 et les
appliquent à l’industrie
pharmaceutique
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH
Responsabilités de la direction
Le leadership est essentiel !
Amélioration continue
+
1 2 3 4 5 6
1
Lien ICH Q10

8. octobre 22
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Système de Management de la Qualité
Reprend des concepts de
management de la qualité des
normes ISO 9000 et les
appliquent à l’industrie
pharmaceutique
1 2 3 4 5 6
1
Les sept principes fondamentaux de l'ISO 9000
Lien ICH Q10

9. octobre 22
Série des normes ISO 9000
Orientation client
Engagement de la direction
Approche processus
Amélioration continue
Directive ICH Q10
Système Qualité Pharmaceutique
Garantir la
satisfaction client
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Système de Management de la Qualité
1 2 3 4 5 6
1

10. octobre 22
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Système de Management de la Qualité
o … et étend les BPF à TOUS
LES STADES DU CYCLE DE VIE
du médicament
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH
BPF = bonnes pratiques de
fabrication
o … est destiné à être utilisé
conjointement avec les
exigences BPF régionales
1 2 3 4 5 6
2
Lien ICH Q10

11. octobre 22
Bonnes pratiques
de fabrication Pharmacopée
Contrôles et analyses requises par
les différentes Pharmacopées
Série des normes ISO 9000
Orientation client
Engagement de la direction
Approche processus
Amélioration continue
Directive ICH Q10
Système Qualité Pharmaceutique
Garantir la
satisfaction client
Garantir la
production
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Système de Management de la Qualité
1 2 3 4 5 6
2

12. octobre 22
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Système de Management de la Qualité
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH
PLANIFIER et EXÉCUTER un
SYSTÈME DE SURVEILLANCE de
la qualité des processus et du
produit
Les entreprises
pharmaceutiques doivent :
= Stratégie de contrôle
1 2 3 4 5 6
3
Lien ICH Q10

13. octobre 22
Établir une stratégie de contrôle
o Contrôles des matières premières et des composants constitutifs du
produit
o Contrôles des installations et des conditions opératoires
o Contrôles des équipements
o Contrôles en cours de production
o Contrôles des spécifications du produit fini
o Etc.
Utiliser la GESTION DES RISQUES qualité pour établir une STRATÉGIE DE CONTRÔLE
GESTION DES
RISQUES
Identification
d’un risque
« résiduel »
STRATEGIE DE
CONTRÔLE
Mise en place
d’un contrôle
1 2 3 4 5 6
3
Identifier les sources de variation
affectant la performance du procédé et la qualité du produit, afin d’identifier
les axes d’amélioration continue qui permettraient de les réduire ou de les
maîtriser
+
Exemple :
• Source de variation : élévation de la t° dans une pièce affectant le bon fonctionnement d’une machine
• Maîtrise : climatisation + contrôle de la t°

14. octobre 22
Établir une stratégie de contrôle
Par des acteurs indépendants du
niveau 1
S’assurer de la fiabilité des contrôles
réalisés par le niveau 1
Par les acteurs du niveau opérationnel
Au fil de l’eau
1 2 3 4 5 6
3
Les trois lignes de maîtrise

15. octobre 22
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Système de Management de la Qualité
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH
… disposer d’un Système
d’actions correctives et
préventives (CAPA)
Les entreprises
pharmaceutiques doivent :
Corrective Action
Preventive Action
1 2 3 4 5 6
4
Lien ICH Q10

16. octobre 22
Les notions :
Actions CURATIVES, CORRECTIVES et PRÉVENTIVES
o Il s’agit d’actions visant à éliminer un défaut.
Actions CURATIVES
Exemple :
Une roue crevée.
L’action curative sera de la réparer
Actions CORRECTIVES
o Recherche et élimination des causes d’apparition du défaut.
Exemple :
Pour le cas de la roue crevée, une cause peut être la présence de clous dans mon garage.
Donc l’action sera ramasser les clous.
Une cause plus profonde sera éventuellement que mon fils a renversé une boite de clous.
Une action corrective plus pérenne sera donc de ranger les clous hors de sa portée.
Corrective Action/Preventive Action (CAPA)
1 2 3 4 5 6
4

17. octobre 22
Actions CURATIVES, CORRECTIVES et PRÉVENTIVES
Une cause plus profonde sera éventuellement que mon fils a renversé une boite de clous.
Une action corrective plus pérenne sera donc de ranger les clous hors de sa portée.
Corrective Action/Preventive Action (CAPA)
Analyse de la cause originelle
(= cause première ou racine)
Root Cause Analysis (RCA)
Méthode des « 5 pourquoi »
de Sakichi Toyoda
= méthode d'analyse des causes
profondes
Ma voiture ne démarre pas (le problème)
Pourquoi ? - La batterie n'est pas chargée.
Pourquoi (la batterie n'est-elle pas chargée) ? - L'alternateur ne fonctionne pas.
Pourquoi (...) ? - La courroie de l'alternateur est cassée.
Pourquoi ? - La courroie était usée.
Pourquoi ? - Je n'ai pas respecté les préconisations du constructeur (la cause
première).
1 2 3 4 5 6
4

18. octobre 22
Actions CURATIVES, CORRECTIVES et PRÉVENTIVES
o Cherche à éviter un défaut qui n’est pas encore apparu
Actions PRÉVENTIVES
Exemple :
En reprenant l’exemple précédent de la roue crevée,
on peut imaginer que de la même manière, mon fils pourrait
jouer avec la boite d’allumettes. Il n’a pas encore mis le feu,
le défaut est donc potentiel. Je vais mener l’action
préventive de ranger aussi la boite d’allumettes hors de sa
portée
Corrective Action/Preventive Action (CAPA)
De tels problèmes potentiels peuvent être imaginés à partir d'ANALYSES DE
RISQUES, ou par TRANSPOSITION : défaut semblable pouvant survenir sur
une autre ligne de fabrication, sur un autre produit, etc...
1 2 3 4 5 6
4

19. octobre 22
Application à l’industrie pharmaceutique
Corrective Action/Preventive Action (CAPA)
1ère étape : Détection
des problèmes
= QUALITY EVENTS  INPUTS
L'entreprise pharmaceutique doit disposer d'un système pour mettre en œuvre des mesures
correctives et préventives issues de l'enquête sur :
o les plaintes,
o les OOS*, les rejets de produits et les rappels,
o les non-conformités,
o les vérifications, les inspections et constatations réglementaires, les écarts,
o et les tendances provenant de la surveillance du rendement des procédés et de la qualité du
produit
* Out-of-Specification (OOS) results
1 2 3 4 5 6
4

20. octobre 22
La mise en œuvre d’une procédure CAPA
Corrective Action/Preventive Action (CAPA)
UNE ANALYSE
DE LA
SITUATION
=
UN
PROBLÈME
UN PLAN
D’ACTION
+ UN DÉLAI
+ UN LEADER
+
Par collaboration générative*
* La vérité n’est jamais le résultat d'un seul point de vue ou d'une
seule perception. Une vérité nouvelle peut émerger des mises en
commun des vérités individuelles
La fable indienne des 6 aveugles et l'éléphant, une leçon pour managers
INDICATEUR DE
PERFORMANCE
KPI**
+
** Key Performance
Indicator
2ème étape : recherche des
causes racines (plan CAPA)
1 2 3 4 5 6
4

21. octobre 22
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Système de Management de la Qualité
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH
… disposer d’un Système de
maîtrise des changements
Les entreprises
pharmaceutiques doivent :
1 2 3 4 5 6
5
Lien ICH Q10

22. octobre 22
Système de maîtrise des changements
Il doit fournir un haut niveau
d’assurance quant à l’absence de
conséquences inattendues du fait
des changements
Les changements proposés doivent être évalués en
fonction de l’AMM
o Nécessité ou non d’un dépôt de
variations d’AMM
o ou d’une demande d’autorisation
de modification technique auprès
des autorités compétentes
Consiste à mettre en place les changements issus :
o de l’innovation,
o de l’amélioration continue,
o des activités de surveillance du processus
1 2 3 4 5 6
5

23. octobre 22
Exemple d’amélioration
1 2 3 4 5 6
5
… mais risque de confusion !

24. octobre 22
Exemple d’amélioration
1 2 3 4 5 6
5
… mais risque de confusion !
La parade : information
- Des médecins
- Des pharmaciens
- Des patients

25. octobre 22
Exemple de conséquences inattendues
Mars 2018 : commercialisation d’une nouvelle formule de
Levothyrox - Lévothyroxine (laboratoire Merck)
Ce changement de formule ne concerne que les
EXCIPIENTS*, les produits inertes du comprimé,
et visait à assurer une meilleure stabilité du
médicament
Lors du passage de l’ancienne formule à la nouvelle formule :
plusieurs dizaines de milliers de patients ont fait part d’effets indésirables
pénibles ou insupportables
* le lactose de l'ancienne formule a été remplacé par le mannitol et l'acide citrique
1 2 3 4 5 6
5

26. octobre 22
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Système de Management de la Qualité
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH
… réaliser des Revues de
direction
Les entreprises
pharmaceutiques doivent :
1 2 3 4 5 6
6
Lien ICH Q10

27. o Toutes actions de suivi relatives aux précédentes revues de direction
o Les résultats des inspections réglementaires, des audits et de toutes autres
évaluations
o Les revues périodiques qualité :
• les mesures de la satisfaction client au travers notamment des réclamations.
• les conclusions sur la performance du procédé et sur la surveillance de la
qualité du produit.
• l’efficacité des changements mis en œuvre.
octobre 22
Revues de direction
Doivent inclure :
1 2 3 4 5 6
6

28. octobre 22
Mise en place du SQP dans un environnement
global, mondialisé et très diversifié

29. octobre 22
Mise en place du SQP
dans un environnement global, mondialisé
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Les Majors sont des entreprises
multinationales
Challenge : disposer d’un système qualité homogène permettant de garantir
partout dans le monde et pour chacune des unités fabriquée, distribuée et
commercialisée les même exigences de qualité.
Système de Management de la Qualité

30. octobre 22
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Sanofi_Quality manuel
o Documents globaux et documents locaux
o Système documentaire complexe, très
hiérarchisé
Mise en place du SQP
dans un environnement global, mondialisé
Système de Management de la Qualité

31. octobre 22
La directive Q8 de l’ICH
Principes de la qualité par conception
= Quality by Design (QbD)
Autres directives de l’ICH

32. octobre 22
La qualité par conception
Quality by Design (QbD)
Procédé de fabrication « traditionnel » : PROCÉDÉ FIGÉ
Matières premières de
qualité variable
Procédé de fabrication
figé
Produit fini de qualité
potentiellement variable
Procédé de fabrication par QbD : PROCÉDÉ AJUSTABLE
Matières premières de
qualité variable
Procédé de fabrication
ajustable
Produit fini du niveau de
qualité requis

33. octobre 22
La directive Q9 de l’ICH
Gestion des risques
Autres directives de l’ICH

34. octobre 22
= analyse qualitative
= analyse quantitative

35. octobre 22

36. octobre 22

37. Les directives de l’ICH
Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
current Good Manufacturing Practice (cGMP)
Conséquences d’une non-conformité
Retraits/rappels de lots
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 22
Système de qualité pharmaceutique

38. octobre 22
Les grandes étapes de fabrication d’un médicament

39. octobre 22
Autorisation de fabrication

40. octobre 22
Autorisation de fabrication
Le système d’autorisation de fabrication garantit
… dont les activités font l’objet d’inspections régulières de la part des
autorités compétentes – qui mettent en œuvre les principes de gestion
du risque qualité.
… au patient que le médicament est fabriqué / importé par un fabricant
autorisé

41. octobre 22
Processus d'inspection
des BONNES PRATIQUES DE FABRICATION (BPF)
Les BPF sont le référentiel réglementaire opposable
… lors des inspections des activités de fabrication des établissements
pharmaceutiques par leurs autorités de tutelle
= curent GOOD MANUFACTURING PRACTICE
(cGMP)

42. octobre 22
Les différents niveaux d’inspections
… et leurs référentiels
Les « GxP »
GMP : Good manufacturing practice
GCP : Good clinical practice
GLP : Good laboratory practice
GLP : Good pharmacovigilance
practice

43. octobre 22
current Good Manufacturing Practice (cGMP)
Pour les fabricants de médicaments à usage humain, les BPF constituent :
 Une OBLIGATION
de MOYENS
 Une OBLIGATION
de RÉSULTATS
Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
des médicaments à usage humain
Le respect BPF n’est pas une option !

44. octobre 22
Maîtrise des 5M
Main-d'œuvre Milieu
Méthode Matière Matériel
• Infrastructures de
production qualifiées
• Entretenus et nettoyés
• Suffisamment spacieux
• Lieux de stockage
appropriés
• etc.
• Identifiées
• Contrôlées
• etc.
• Formée
• Habilitée au poste
• En nombre suffisant
• etc.
• Identifié
• Entretenu
• Nettoyé
• Qualifié
• etc.
• Disponibles
• Détaillées
• Précises
• Vérifiées et validée
• etc.
Processus de fabrication
= DOCUMENTATION

45. octobre 22
APPLICATION
Maîtrise du risque « contamination croisée »
Le risque : Contamination croisée = contamination d’un produit A par un produit B
Diagramme d’Ishikawa sur le risque de contamination croisée

46. octobre 22
parue au Bulletin officiel, n° 2015/12 bis
Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
des médicaments à usage humain
Lien BPF_solidarites-sante.gouv.fr
(décision du DG de l’ANSM du 29/12/2015 - JO du
29/01/16) a été publié au Bulletin officiel N° 2015/12
bis du ministère des Affaires Sociales et de la
Santé en mars 2016
Directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de
fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain

47. octobre 22
Contenu du Guide des BPF - Mise à jour : 06/05/2019
Partie I Bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain
Partie II Bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives utilisées comme
matières premières dans les médicaments
Lien ANSM_Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication
Partie III Documents relatifs aux bonnes pratiques de fabrication
o Gestion du risque qualité (ICH Q9)
o Système qualité pharmaceutique (ICH Q10)
o Exigences internationales harmonisées pour la certification d’un lot
o Lignes directrices du 19 mars 2015 relatives à l’évaluation formalisée du
risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées
pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain
Partie IV Guide des bonnes pratiques de fabrication spécifiques aux médicaments de
thérapie innovante
NB La partie 3 reprend les textes de l'ICH Q9 (management du risque), de l'ICHQ10 (Système qualité pharmaceutique)

48. octobre 22
Contenu du Guide des BPF - Mise à jour : 06/05/2019
ANSM_Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication

49. Les directives de l’ICH
Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
current Good Manufacturing Practice (cGMP)
Conséquences d’une non-conformité
Retraits/rappels de lots
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 22
Système de qualité pharmaceutique

50. octobre 22
Médicaments :
Criticité potentielle d’une non-conformité
Faible détectabilité
par le patient
Le patient ne peut pas détecter que :
• Ce n’est pas le bon principe actif
• Ce n’est pas la bonne dose
• Le médicament est contaminés par une substance
dangereuse
• La date de péremption est fausse
• La notice est inexacte
• Etc…
Forte criticité potentielle
d’une non-conformité
Criticité : (indice de gravité) × (indice de détectabilité) × (indice de fréquence)
Forte gravité potentielle
d’une non-conformité

51. octobre 22
Conséquences d’un défaut de qualité
Retraits/rappels de lots
 Soit étendu aux médicaments
déjà dispensés
 Soit un retrait/rappel du circuit du
médicament
Officines
Établissements de soin
Circuit de distribution (grossistes)
Au regard de la gravité du motif
Des impuretés, la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et la N-nitrosodiéthylamine (NDEA)
(classées comme potentiellement cancérigènes), ont été retrouvées dans la substance active
valsartan et ont conduit à rappeler les lots des médicaments concernés une première fois en
juillet 2018, puis en novembre 2018
Lien Dossier Valsartan - ANSM
Exemple d’incident majeur récent
Le respect BPF n’est pas une option !

52. octobre 22
Conséquences d’un défaut de qualité
Retraits/rappels de lots
Le respect BPF n’est pas une option !

53. octobre 22
Procédure des Retraits/Rappels de lots
A partir du 3 novembre 2011 …
Une information en temps réel
les retraits et rappels de lots passent par le système du DOSSIER
PHARMACEUTIQUE (DP)
Le dispositif DP-Alertes
, sur tout le territoire*
* métropole, DOM et Nouvelle-Calédonie
Concrètement, le pharmacien responsable du laboratoire exploitant concerné communiquera directement
l’information, validée par l’ANSM, à l’hébergeur du Dossier Pharmaceutique. Celui-ci la relaiera sans délais à
l’ensemble des pharmacies (métropole et DOM) connectées au dispositif DP. Les pharmaciens prendront
connaissance des retraits et rappels de lots de médicaments dans les minutes suivantes par un message bloquant sur
tous leurs écrans d’ordinateur

54. octobre 22
https://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Retraits-de-lots-et-de-produits
Les exigences de santé publique
nécessitent, en cas d’incident ou
d’accident sur un lot de
médicaments, son retrait rapide,
exhaustif et tracé du marché.

55. • 7 lots non conformes aux spécifications du
test de stérilité (lots non libérés)
• Principe de précaution : tous les lots retirés !

56. Informations sur les Retraits/Rappels de lots

57. octobre 22
Informations sur les Retraits/Rappels de lots
lien ANSM - retraits de lots

58. octobre 22
Informations sur les Retraits/Rappels de lots
lien ANSM - retraits de lots
Incidents qui arrivent (trop) souvent

59. octobre 22
Informations sur les Retraits/Rappels de lots
lien ANSM - retraits de lots

60. octobre 22
Informations sur les Retraits/Rappels de lots
lien ANSM - retraits de lots

61. octobre 22
Informations sur les Retraits/Rappels de lots
lien ANSM - retraits de lots

62. octobre 22
Informations sur les Retraits/Rappels de lots
lien ANSM - retraits de lots
Dispositifs
médicaux

63. octobre 22
Informations sur les Retraits/Rappels de lots
lien ANSM - retraits de lots
Réactifs