Histoire de la dragéification et
du pelliculage
pharmaceutique
Turbines à dragéifier FROGERAIS LB6
André FROGERAIS
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1. Introduction
2. La dragéification
2.1- les turbines
2.2- la fabrication
2.3- la dragéification automatique
3- L’enrobag...
1. Introduction :
La nécessité de protéger, masquer le goût de certains principes actifs ou tout simplement pour améliorer...
psyllium et Avicenne (980-1037) recommande de les enrober avec une couverture argentée. A partir du
XVII ° siècle de nombr...
2.1- Les turbines :
A l’origine les cuves (que les dragéistes appellent boules) sont en cuivre, en tôle galvanisée, en ver...
Cuve « tulipe » Manesty (UK-1930) Cuve tronconique Colton (USA-1940)
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Turbine Savy Jeanjean avec cuve en verre pour l’arg...
Tonneau à lisser Stockes (USA- 1940) Tonneau à lisser Ed Frogerais (1950)
Au delà d’un certain poids de dragées l’axe cent...
Afin de diminuer les temps de process, S.Contini aux laboratoire Sandoz à Basles modifie une turbiine,
l’air est soufflé e...
Laboratoires Dausse (Ivry-sur-Seine) 1896
Pharmacie Centrale de France (1902)
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Pharmacie Centrale de France (1920)
Laboratoires galéniques Vernin (Melun) 1920
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Laboratoires Clin Comar – Massy (1923)
Laboratoires galéniques Vernin (Melun) 1930
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Etablissements Goy (Bagnolet) vers 1930
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Etablissements Février Decoisy Champion (Paris) 1940
Etablissements Février Decoisy Champion (Paris) 1961
Laboratoires Mer...
2.2 - La fabrication :
- L’isolement du noyau par gommage ou vernissage :
- le gommage : il consiste à fixer sur le noyau ...
preuve d’initiatives et de décisions pour compenser les conditions extérieures d’hygrométrie et de
température, il n’exist...
L’installation peut fonctionner avec deux ou plusieurs turbines.
Groupe de pulvérisation type U-DRAG 50.2, avec 2 têtes de...
Installation pour la préparation automatique des sirops et
suspensions type U-Zama 250-S.-Pharma
En 1970 Allen Heyd et Jos...
Manesty (Liverpool- UK) fabrique en 1967 une installation baptisée Autocota qui utilise une turbine
horizontale, seul quel...
- Dragédifieurs M.G.2 P
- Installation de dragéification avec deux turbines IDA 750, production 1 500 kg par lot
- Install...
Walter Brucks (Brüggen,D) , page 13
H.Strunck (Cologne-D)
Pulvérisateur ZDS 100
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Le système de pulvérisation et de sécha...
Drageeomat de Shaper et Brümer (D)
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Dispositif d’enrobage et dragéification GS  (Bologne-Italie) :
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4. L’Enrobage à sec ou dry-coating :
Il s’agit d’une technique dérivée de la compression mis au point à partir de 1945. Le...
fabriquées par Graco, DeVilbiss. Il est plus facile d’automatiser les process d’enrobage que de
dragéification (32, 33).
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Glatt expose à l’Achéma en 1979 une turbine prototype qui travaille sous vide de capacité 60kg. (37)
Le pelliculage peut é...
La faible efficacité du séchage en turbine classique ne permet pas d’utiliser des films en solution
aqueuse, le pouvoir d’...
La machine est construite aux Etats-Unis par Thomas Engineering qui cède la licence pour le reste du
monde au britannique ...
Turbine IMA Perfima 500 Perfima LAB
De très nombreux brevets sont déposés pour des procédés et des dispositifs d’enrobage ...
6- Le contrôle des dragées et des comprimés enrobés.
Des dragées et des comprimés aimés sont cassés, abimés, collés, il fa...
Installation de dragéification DRIAM
Bibliographie :
1. Glenn Sonnedecker, George Griffenhagen, A history of Sugar Coated ...
9. Henri David et Ludovic David, Dragéification et enrobage, Journées pharmaceutiques française,
SEPES, 1952, 111-135
10. ...
30. Arthur Little, K.A.Mitchell, Dry Coating, Tablet Making, The Nothern Publishing Co, Liverpool,
1963, 31-33
31. André F...
Formulaire Edmond Frogerais (1920)
34
Vers 1920, le constructeur de machines pharmaceutiques Edmond Frogerais donnait à ses nouveaux
clients des informations po...
36
Argentage des pilules et comprimés :
Pour l’argentage la préparation doit être faite en surface au sirop de sucre, lissage...
38
Atelier de dragéification SPECIA - (Maisons Alfort) 1945
Laboratoires SITSA - Asniéres (1965)
39
Laboratoires OPODEX (La Garenne Colombes) 1965
Atelier de dragéification en Allemagne vers 1950
40
Disponible sur SLIDESHARE :
Catalogue Frogerais 1920 
Les premières machines pour la production des produits pharmaceutiqu...
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Les dragées pharmaceutiques Pharmaceutical sugar coating

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La dragéification est utilisée en Pharmacie depuis le XIX° siécle, on distingue la dragéification au sucre, l'enrobage et le pelliculage
Sugar coating has been used in Pharmacy since the 19th century after film coating is used.

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Les dragées pharmaceutiques Pharmaceutical sugar coating

  1. 1. Histoire de la dragéification et du pelliculage pharmaceutique Turbines à dragéifier FROGERAIS LB6 André FROGERAIS andrefro47@yahoo.fr mercredi 29 mars 2017 1
  2. 2. 1. Introduction 2. La dragéification 2.1- les turbines 2.2- la fabrication 2.3- la dragéification automatique 3- L’enrobage : 3.1- à la poudre 3.2- à la gélatine 4. L’enrobage à sec 5. Le pelliculage 6. Bibliographie Atelier de confiserie 2
  3. 3. 1. Introduction : La nécessité de protéger, masquer le goût de certains principes actifs ou tout simplement pour améliorer l’aspect du médicament c’est imposée aux premiers apothicaires. La couverture s’adresse aux comprimés, pilules, capsules, granulés, graines, suppositoires, pastilles. On distingue trois méthodes : - la dragéification : la couverture est réalisée avec du sucre qui provient de la cristallisation par évaporation et dessiccation du sirop de sucre plus ou moins concentré - l’enrobage : il consiste à fixer sur le support une poudre au moyen d’une solution adhésive. On utilise le talc, le lactose, le sucre glace, le glucose, la poudre de chocolat et autrefois les métaux en feuille ou en poudre.- - le pelliculage : on procède par utilisation de solution dans un solvant, cette méthode permet de voir le noyau et la gravure. 2. La dragéification : La dragéification consiste à enrober un noyau avec un sirop de sucre. Elle est utilisée en confiserie depuis le XIV° siècle et à partir du XIX° siècle en pharmacie. Elle est réalisée à l’origine dans une cuve en cuivre suspendue au plafond par trois chaines placées au dessus d’un feu. La cuve est animée manuellement d’un mouvement rotatif qui permet aux noyaux de se couvrir de sucre. Cette méthode est dite à la « branlante ». Les pharmaciens sont confrontés aux problèmes de conservation des pilules, à la nécessité de masquer le goût et les odeurs désagréables et d’éviter que les pilules collent. Ils imaginent de les enrober de différentes façons selon des procédés artisanaux. Razès (850-922) enrobe les pilules d’un mucilage de 3
  4. 4. psyllium et Avicenne (980-1037) recommande de les enrober avec une couverture argentée. A partir du XVII ° siècle de nombreux procédés de couverture de pilules sont décrits, des brevets sont déposés au cours du XIX siècle. En 1845 le confiseur parisien Mouleforme imagine une machine constituée d’une cuve qui tourne mécaniquement au tour d’un axe incliné, on la désigne en français sous le nom de turbine de dragéification. L’année suivante Joseph Jacquin améliore la machine, Peysson et Delabart déposent le brevet n° 2 980 le 10 février 1846. Selon d’autres auteurs la première turbine aurait été construite en 1840 à Nîmes par le confiseur Jacquot. Grâce à cette invention la dragéification va s’industrialiser et être utilisée en pharmacie. . Turbine Henri Négre (1890) Elle est appliquée aux pilules par Charles Fermond en 1832. En 1837 Louis- Adolphe Fortin dépose un brevet pour des dragées au baume de Copahu (n° 7943), de nombreuses spécialités sont dragéifiées comme les dragées ferrugineuses de Robiquet (1, 2). En 1844 une monographie concernant les dragées figure dans l’Officine de Dorvault, la Pharmacie Centrale de France en fabrique à partir de 1867. En 1892 le Professeur Ambroise Andouard leur consacre un chapitre dans son traité de galénique alors qu’en 1894 le Professeur Edmond Dupuy décrit toujours la dragéification à la branlante (3, 4) La dragéification au sucre avec l’invention des turbines se présente comme une solution industrielle efficace et compétitive, les comprimés, les capsules molles et les granulés sont également dragéifiés. Atelier de dragéification de la Pharmacie Centrale de France (Paris-1894) 4
  5. 5. 2.1- Les turbines : A l’origine les cuves (que les dragéistes appellent boules) sont en cuivre, en tôle galvanisée, en verre pour la métallisation. Il existe différentes formes, les allemands et les français privilégient la forme oignon, les anglo-saxons la forme tulipe ou tronconique. La transmission est d’abord assurée par un simple jeu de poulies et de courroies puis par des pignons d’angle et des engrenages à vis sans fin montés dans des carters étanches fonctionnant dans un bain d’huile. Turbine Leclerc avec serpentin vapeur Turbine Edmond Frogerais (1912) avec chauffage par une rampe à gaz La capacité varie de quelques kilos à 100 kilos, elle augmente progressivement : 120, 200 et 300 kilos. Les cuves sont chauffées par une rampe à gaz, un serpentin de vapeur puis par une soufflerie fonctionnant électriquement. L es constructeurs de machines à fabriquer les pilules et les comprimés produisent des turbines. En France Henri Négre et ses successeurs, Edmond Frogerais, Kustner ,Ratti, Savy Jeanjean, ainsi que Colton et Stockes aux Etats Unis, Manesty en Grande Bretagne, Courtoy en Belgique, Kilian en Allemagne… Cuve oignon Ed.Frogerais (France-1920) avec chauffage électrique Cuve sphérique Ed.Courtoy (Belgique-1920) 5
  6. 6. Cuve « tulipe » Manesty (UK-1930) Cuve tronconique Colton (USA-1940) . Turbine Savy Jeanjean avec cuve en verre pour l’argenture Turbine H.Steinbuch (D) en forme de pneu Le polissage est réalisé dans des cuves cylindriques inclinées garnies à l’intérieur d’un feutre ou de tissu, aux Etats-Unis elles sont constituées de deux flasques réunies par des entretoises, ce sont les tonneaux à lisser. Les cuves sont de plus en plus fabriquées avec de l’acier inoxydable. Afin d’augmenter la taille des lots, le volume des cuves augmente jusqu’à 300 kilos, elles sont équipées de palles ou de bras (Brucks) qui brassent les noyaux pour assurer une bonne répartition du sirop (brevet Rottendorff DE 2 226 160 déposé le 29 mai 1970)) et basculent pour faciliter le déchargement (Brucks, Driam). 6
  7. 7. Tonneau à lisser Stockes (USA- 1940) Tonneau à lisser Ed Frogerais (1950) Au delà d’un certain poids de dragées l’axe central ne peut plus supporter une surcharge pondérale, Pietro Pelligrini en 1955 à Milan construit des turbines avec une cuve horizontale. Des brevets pour ce type de turbines sont également déposés par Dumoulin (FR 2 053 554, le 7 aout 1969), Siemer (DE 2 047 571, le 30 mars 1972) et Sauter (DE 2 212 985, le 20 septembre 1973). Turbine Pellégrini Turbine Frogerais LB6 avec soufflerie et aspiration 7
  8. 8. Afin de diminuer les temps de process, S.Contini aux laboratoire Sandoz à Basles modifie une turbiine, l’air est soufflé et aspiré au sein de la masse des noyaux, à l’aide d’un sabre construit par Hüttlin (Steinen, D) (5). Atelier de fabrication de pilules (à droite des turbines de dragéification)- Etablissement Darrasse (1881) 8
  9. 9. Laboratoires Dausse (Ivry-sur-Seine) 1896 Pharmacie Centrale de France (1902) 9
  10. 10. Pharmacie Centrale de France (1920) Laboratoires galéniques Vernin (Melun) 1920 10
  11. 11. Laboratoires Clin Comar – Massy (1923) Laboratoires galéniques Vernin (Melun) 1930 11
  12. 12. Etablissements Goy (Bagnolet) vers 1930 12
  13. 13. Etablissements Février Decoisy Champion (Paris) 1940 Etablissements Février Decoisy Champion (Paris) 1961 Laboratoires Merck, Darmstadt (D), à gauche une installation de dragéification Brucks 13
  14. 14. 2.2 - La fabrication : - L’isolement du noyau par gommage ou vernissage : - le gommage : il consiste à fixer sur le noyau une poudre dite poudre de gommage constituée de talc, gomme arabique, sucre-glace… par une solution adhésive : sirop de sucre, solution de gomme arabique, de gélatine… - le vernissage : on utilise des résines : gomme-laque, cellophane, gomme adragante… que l’on met en solution dans des liquides non aqueux : alcool isopropylique, éthanol, méthanol - Le montage et la coloration : Les deux opérations peuvent être regroupées, elles ont pour but de donner à la dragée à la fois sa forme, sa couleur et son aspect final. - Le lustrage ou polissage : c’est l’opération qui donne à la dragée son plus bel aspect. Les techniques de fabrication évoluent lentement, les galénistes cherchent à améliorer les formules afin d’accélérer le process ou remplacer le sucre par du sorbitol pour les diabétiques. Des brevets sont déposés par les Etablissements Rocquette de Lestrem (Pas de Calais) ainsi que par le façonnier Février Decoisy Champion (FR 821 632 le 9/12/1936). .2-3 : La dragéification automatique : La dragéification est une opération très difficile, La méthode traditionnelle repose essentiellement sur les dragéistes, ils sont très qualifiés et très longs à former, l’opérateur joue un rôle très important. Le métier est empirique, il nécessite beaucoup de connaissance et d’expérience. Le dragéiste doit faire 14 Le sirop est réparti sur la masse des noyaux en mouvement dans la turbine puis ils sont séchés, ils sont éventuellement saupoudrés par un mélange de poudre à base de talc. Le rapport poids de la dragée sur le poids du noyau est compris entre 1,6 et 2. Les dragées sont au cours du processus placés à plusieurs reprises dans des étuves afin d’éliminer l’eau. La dragéification comprend plusieurs stades qui ont été décrite par de nombreux auteurs (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16).
  15. 15. preuve d’initiatives et de décisions pour compenser les conditions extérieures d’hygrométrie et de température, il n’existe pas dans ces conditions de travail de mode opératoire établi. Toute la réussite de l’opération repose sur l’habileté de l’opérateur, ceci entraine des problèmes humains difficiles à résoudre. On a toute les peines du monde à savoir pourquoi une opération a été ratée. Le process dure en moyenne cinq jours, il faut ajouter beaucoup de sucre, le poids du noyau double en fin de dragéification, les conditions de travail sont difficiles par suite de la température, de l’humidité et des poussières. Le prix de revient est élevé, les opérations manuelles sont longues, elles font appel à une main d’œuvre nombreuse et très qualifiée, elles mettent en œuvre beaucoup d’excipients, nécessitent un matériel qui occupe des surfaces importantes. En conséquence la dragéification est une opération pharmaceutique qui a beaucoup d’inconvénients. Les galénistes vont chercher à diminuer ces contraintes et à se libérer des « tours de main » en automatisant progressivement la fabrication, en diminuant les quantités de sucre, en utilisant pour le séchage un air déshydraté et en extrayant efficacement l’air de l’atelier chargé d’humidité Les premières améliorations sont réalisées aux Etats-Unis à partir de 1935. - Les locaux sont climatisés, la température et l’humidité est constante - Parke Davis équipe les turbines de minuterie afin d’automatiser les quarts de tour réalisés à la fin du lissage et utilise pour le séchage de l’air déshumidifié (17). - Le sirop est pulvérisé à l’aide d’une pompe Air Less construite par la société Graco (18). Le but est de réaliser la dragéification en une seule opération et de supprimer les passages en étuve (19, 20). Le pionnier de la dragéification automatique est un constructeur allemand Gerhard Steinberg (Kressbronn/Bodensee), il utilise des turbines conventionnelles. Le gain de temps peut atteindre 70% à 50% selon le constructeur. L’installation (brevet DE 1 284 822 & 1 293 553 déposés le 10 mai 1963) comprend : - un compresseur - un réservoir mobile de liquide à pulvériser avec un agitateur et une circulation d’eau pour maintenir une température constante et des conduits avec des tètes de pulvérisation équipées d’une buse réglable - une soufflerie à la température réglable - une installation de commande avec des minuteries électriques qui permet de programmer la température de l’eau des cuves de sirop et de l’air de la soufflerie, le temps de pulvérisation et de séchage. 15
  16. 16. L’installation peut fonctionner avec deux ou plusieurs turbines. Groupe de pulvérisation type U-DRAG 50.2, avec 2 têtes de pulvérisation, souffleries d’air chaud type WL 3, turbines inclinables type F-Automatic, 60 kg. Il n’est pas toujours bon d’être précurseur, l’entreprise rencontre de nombreux problèmes techniques et finit par disparaître (21). Le sirop est fabriqué dans des installations automatisée, le dosage des constituants eau, sucre, excipients est controlé à partir d’un pupitre, les cuves qui reçoivent les sirops de montage, coloration, lissage sont fermées et hermétiques. La composition et la viscosité des sirops est constante, des facteurs indispensables au process de dragéification automatique. Le sucre est alimentée dans des cuves par le vide. 16
  17. 17. Installation pour la préparation automatique des sirops et suspensions type U-Zama 250-S.-Pharma En 1970 Allen Heyd et Joseph Kanig, utilisent la télémesure pour commander la dragéification. Ils détectent et mesurent l’humidité des noyaux par conductance à haute fréquence. Lorsque les noyaux sont secs commence une nouvelle pulvérisation (22). Driam Eriskirch (D) fondée par Ladislas Nohynek et un ancien collaborateur de Steinberg Rudolf Dunajtschik, va améliorer et fiabiliser ce procédé. La détection de l’humidité est assurée par des sondes au chlorure de lithium. Le volume de sirop augmente progressivement à chaque affusion (23). Driam va produire avec succès des installations pour la confiserie et la pharmacie. Dispositif DRIAMAT Sondes d’humidité 17
  18. 18. Manesty (Liverpool- UK) fabrique en 1967 une installation baptisée Autocota qui utilise une turbine horizontale, seul quelques exemplaires seront fabriqués. Le sirop est pulvérisé à l’aide d’une pompe péristaltique. Le volume de sirop, la température de séchage; le temps de séchage sont réglables. Un dispositif de quart de tour facilite le séchage à la fin du cycle. Dumoulin (La Varenne- France) fabrique des installations de dragéification pour turbines classiques et une turbine horizontale de 500 kg (brevet FR 1 372 939 déposé le 10 mai 1963) 18
  19. 19. - Dragédifieurs M.G.2 P - Installation de dragéification avec deux turbines IDA 750, production 1 500 kg par lot - Installation IDA 500 - Installation de dragéification IDA HP avec deux turbines TVV 1200, production 300 kg par lot 19
  20. 20. Walter Brucks (Brüggen,D) , page 13 H.Strunck (Cologne-D) Pulvérisateur ZDS 100 20 Le système de pulvérisation et de séchage est noyé dans la masse des noyaux ce qui évite la formation de brouillard (brevet Boehringer Manheim DE 2 229 839 déposé le 18 juin 1970). Le sirop est pulvérisé à froid à une pression de 10 kg à l’aide d’une pompe. Elle aspire la suspension dans un récipient ouvert et la refoule par une soupape. Une première minuterie commande le temps de pulvérisation, une seconde règle la pause et une troisième déclenche la soufflerie de séchage. Tous les accessoires sont rassemblés dans un bâti mobile. Pour une charge de 50 kg de noyaux, le temps de pulvérisation est en moyenne de 20 à 30 secondes, la pause 60 secondes et le séchage 3 à 5 minutes (24, 25).
  21. 21. Drageeomat de Shaper et Brümer (D) L’appareil est conçu en Allemagne par le laboratoire Schaper et Brümer (brevet n° DE 1 268 950 déposé le 27 avril 1966), la production est confiée au britannique KING Londres). Il utilise un sirop fluide qui est pulvérisé par pistolet équipé de buses, elles sont enfermées dans un carter ou s’accumule la suspension d’enrobage. Il est équipé de palles rotatives destinées à éviter le colmatage qui sert à asperger les noyaux (26). Le sabre immergé Glatt (Binzen-Allemagne) L’appareil est constitué d’un sabre placé dans le lit des noyaux qui à son extrémité souffle et aspire l’air,il est utilisé avec des turbines traditionnelles, (brevet FR 2 465 423 déposé le 27 mars 1981). La turbine s’inspire du sabre Sandoz à Basles (27) 21
  22. 22. Dispositif d’enrobage et dragéification GS  (Bologne-Italie) : Cette installation est destinée aux turbines Pellégrini, elle s’inspire du dispositif précédent. L’air chaud est soufflé au centre de la cuve et est aspiré par deux sabres perforés placés dans le lit de noyaux, elle est utilisée pour la dragéification au sucre et l’enrobage par film, dans le premier cas le sirop est pulvérisé avec une pompe Airless, dans le second avec une pompe haute pression (Brevet Angelo Scipioni EPO 131 152 déposé le 5 juin 1984). Ce matériel est fabriqué par le Groupe IMA (Bologne, Italie). Des brevets sont déposés pour des procédés de dragéification en continu : Dow Chemical n°US 3 606 860 déposé le 2& septembre 1971, Steinberg n° DE 2 139 154, ils n’ont pas été exploités (28). 3. L’enrobage : 3.1- à base de poudre insoluble : C’est une alternative à la dragéification au sucre. La couverture est le résultat de la fixation de la poudre au moyen d’une solution adhésive de talc, amidon, sucre-glace, gomme arabique ou de gélatine. Cette technique a été peu utilisée, elle est difficile à mettre en œuvre, très polluante et génère beaucoup de poussières. On la réserve aux enrobages gastro-résistants. Elle est réalisée avec de la gomme laque, de la gélatine ou du gluten. Le laboratoire Opodex en est le spécialiste, il fabrique selon ce procédé le Bronchoseptol Lauriat des laboratoires Sidel. 3.2- L’enrobage des pilules par la gélatine : En 1838 le pharmacien Garrot se voyant refuser par Mothes et Dublanc la vente de capsules vides cherchent une alternative , il a l’idée d’ enrober de couches de gélatine de spilules en les plongeant dans une solution gélatineuse chaude après les avoir piquées sur une épingle.Ce procédé permettait d’obtenir des pilules sans saveur ni odeur tout en utilisant de la gélatine, il est réalisable par tous les pharmaciens qui sont libérés de la tutelle de Mothes. Ce procédé est utilisé aux Etats-Unis. Un appareil automatique est fabriqué par Arthur Colton, il existe trois modèles, le plus performant permet d’enrober 80 000 pilules en 10 heures avec une personne (brevet n ° US 540 538 du 4 juin 1895). Les pilules sont rangées verticalement sur un plateau perforé ; celui-ci est placé dans un cadre sous vide qui maintient en place les pilules. Il est immergé dans un bain de gélatine et maintenu au bon niveau 22
  23. 23. grâce à un poids, la moitié inférieure des pilules est enrobée. Les pilules sont ensuite séchées à l’air chaud. Le portoir est retourné et selon le même procédé la seconde partie de la pilule est enrobée. Machines Colton Laboratoires Parke Davis Pour permettre l’enrobage de comprimés sensibles à l’humidité et pallier aux inconvénients de la dragéification, les galénistes vont chercher des alternatives. 23
  24. 24. 4. L’Enrobage à sec ou dry-coating : Il s’agit d’une technique dérivée de la compression mis au point à partir de 1945. Le comprimé interne ou noyau est enrobé par compression d’une couverture interne (le manteau (29) 5. Le pelliculage : En 1953 aux Etats Unis les laboratoires Abbott vont inventer une nouvelle technologie : le pelliculage des comprimés par un film cellulosique (brevet US n° 2 881 085 A déposé le 9 novembre 1953). ll est réalisé à l’aide de produit filmogène en solution organique et va progressivement se substituer à la dragéification. On utilise désormais le terme de pelliculage. Cette méthode est plus rapide, plus économique, l’enrobage représente à 3 à 5% du poids du noyau ce qui permet de réaliser le lot avec une seule turbine. Différentes substances filmogènes sont progressivement développées : - dérivés cellulosique : Opadry (Colorcon), Pharmacoat (Shin Etsu), Seppifilm (SEPPIC) , Aquacoat (FMC), HP 50 et HPMC (Eastmann) - dérivés acryliques : l’Eudragit (Rhöm Pharm), Kollicoat (BASF) - dérivés vinyliques : Opadry A, Kollicoat SR30D, Suretic A l’origine le pelliculage est réalisé dans des turbines conventionnelles équipées d’une soufflerie et d’une aspiration, le matériel électrique est antidéflagrant. La pulvérisation est réalisée à l’aide d’un pistolet muni d’une buse. On utilise des pompes péristaltiques, Air Less ou Air Spray. Elles sont 24 Elle est à l’origine utilisée pour l’enrobage des noyaux de pénicilline sensibles à l’humidité. La couche externe est constituée d’un placébo. Les britanniques vont l’utiliser pour des présentations destinées aux Indes et au Pakistan. Manesty à Liverpool fabrique une machine dédiée à l’enrobage à sec par un placébo : la Drycota (30). L’enrobage à sec est trop contraignant techniquement, il va se développer pour résoudre les problèmes d’incompatibilité entre deux principes actifs et la production de formes retards. Nous avons exclu ce sujet de cette étude, il a été traité séparément (31).
  25. 25. fabriquées par Graco, DeVilbiss. Il est plus facile d’automatiser les process d’enrobage que de dragéification (32, 33). Le pelliculage est la solution idéale pour obtenir des formes à libération prolongée et gastro-résistantes mais elle présente une contrainte : l’usage de solvants organiques. Les turbines traditionnelles ne sont pas onéreuses mais il est nécessaire d’utiliser des installations électriques et des locaux antidéflagrants. Le process est discontinu, il faut entre chaque affusion pulvériser du talc qui génère des poussières et donne à l’enrobage un aspect irrégulier dit « en peau d’orange » (34, 35, 36). Pompe Airless Pistolet de pulvérisation Installation antidéflagrante de pelliculage avec pompe Airless IDA HP Turbine Pellegrini équipée d’une pompe Airless Gracco 25
  26. 26. Glatt expose à l’Achéma en 1979 une turbine prototype qui travaille sous vide de capacité 60kg. (37) Le pelliculage peut également être réalisé au moyen d’une nouvelle technologie : les systèmes à lit d’air fluidisé breveté par Wurster et Ritschel aux Etats-Unis (brevet n° US 3 241 520 A du 19 octobre 1964). 26 L’appareil est composé d’une chambre cylindrique percée de trous où sont placés les comprimés, la partie supérieure est reliée à une cheminée d’évacuation. Les noyaux sont soumis à un violent courant d’air qui les soulève et les met en rotation. Un injecteur de la solution d’enrobage est placé dans la partie inférieure de la cuve et dépose sur les noyaux une pellicule de résine. L’air est chauffé et le solvant s’évapore presque instantanément. Cette technique qui nécessite des investissements couteux est protégée par des brevets qui limitent son utilisation. Le procédé est ensuite développé par les fabricants de séchoirs à lit d’air fluidisé Aéromatic et Glatt. il est nécessaire de disposer de comprimés très résistants à l’effritement ce qui en limite l’utilisation. Ce procédé sera utilisé pour l’enrobage des micro-granules (38).
  27. 27. La faible efficacité du séchage en turbine classique ne permet pas d’utiliser des films en solution aqueuse, le pouvoir d’évaporation n’est pas assez important. La société américaine Ely Lilly dépose une demande de brevet le 26 février pour une nouvelle turbine qui va révolutionner les techniques d’enrobage. La cuve est perforée, une aspiration située dans la partie inférieure de la cuve où se porte la masse des noyaux en mouvement élimine les poussières et les solvants. L’air chaud est soufflé dans la partie supérieure, le courant d’air traverse le lit de noyaux. Le brevet est obtenu le 6 avril 1971 (US 3 573 966), la turbine est baptisée Accela Cota (39). Les avantages sont nombreux : - Les noyaux sont dépoussiérés en permanence - Le séchage est très efficace - Le nettoyage de la cuve est facile - L’enrobage par film aqueux s’effectue en continu, l’enrobage est réalisé rapidement 27
  28. 28. La machine est construite aux Etats-Unis par Thomas Engineering qui cède la licence pour le reste du monde au britannique Manesty puis à l’allemand Glattt. En France la première Accela Cota est achetée par le laboratoire Logeais à Issy Les Moulineaux (Hauts de Seine) en 1972 pour l’enrobage du Potassium Logeais. Boehle (D), Driam (D) Freund-Löedige (J) , Glatt (D), IMA (I) produisent également des turbines perforées (40). Turbine DRIACOATER Turbine HI COATER Marion Laboratories USA 28
  29. 29. Turbine IMA Perfima 500 Perfima LAB De très nombreux brevets sont déposés pour des procédés et des dispositifs d’enrobage automatiques. Des turbines similaires à l’Accela Cota sont construites au Canada ( O’Hara), aux Etats-Unis (Vector) et par une multitude de constructeurs asiatiques. Le directeur technique de Driam , Rudolf Dunajtschik va appliquer cette technologie à la dragéification au sucre, Driam s’impose comme le leader mondial de la dragéification en confiserie. Turbine Driacoater DRC 2000/3-K, capacité 2 tonnes 29
  30. 30. 6- Le contrôle des dragées et des comprimés enrobés. Des dragées et des comprimés aimés sont cassés, abimés, collés, il faut les éliminer. 6.1- le controle visuel: Seidenader Citus Les dragées sont contrôlées à l’aide de table, elles sont automatiquement retournées, une opératrice élimine les produits défectueux à l’aide d’une buse d’aspiration. 6.2- Dispositif automatique de contrôle des diamètre et de l’épaisseur. Ils sont fabriqués en Allemagne par Seidenader et Maschimpex. 30
  31. 31. Installation de dragéification DRIAM Bibliographie : 1. Glenn Sonnedecker, George Griffenhagen, A history of Sugar Coated Pills and Tablets, Journal of the American Pharmaceutical Association, Vol 18, N°8, August 1956, 487-488 & Vol9, September 1957, 553-555 2. Liliane Pariente, Les dragées médicamenteuses, Naissance et évolution de quinze formes pharmaceutiques, Edition Louis Pariente, Paris 1996, 119- 124 3. A.Andouard, Nouveaux éléments de Pharmacie, JB Baillière, Paris 1892, 914-916 4. Ed.Dupuy, Cours de Pharmacie, L.Battaille, Paris 1894, 5. U.E Matter, H.Hüttlin, D.Lenkeit, J.F.Pickard, S.Contini, Entwicklung einer neuen Dragiertechnologie, Die Pharmazeutische Industrie, 1973, 815-816 6. Charles Jouve, Examen radioscopiques et radiographiques d’enrobage pilulaire, Thèse pour l’obtention du diplôme d’état de l’Université de Paris, 1928 7. T.H.Rowell, The Art of Coating Tablets, Drug and Cosmetic Industry, 1948, 63, 308-310, 459-460 & 1949, 64, 300-301, 362-363, 374-375 8. R .Clarkson , Tablet Coating, Drug and Cosmetic Industry, 1951 31
  32. 32. 9. Henri David et Ludovic David, Dragéification et enrobage, Journées pharmaceutiques française, SEPES, 1952, 111-135 10. Wilhelm Daum, Betrachtungen und Amreguhgen zur Normung von Arzneitabletten, Die Pharmazeutisch Industries, 1956, 18, 467-468 11. Isabelle Souterbicq-Merlay, Contribution à l’étude de la dragéification des comprimés dans l’industrie pharmaceutiques, Thèse Universitaire Pharmacie Paris, 1981 12. Albert Couvreur, Les enrobages modernes des dragées et des pilules, Vigot Fréres, Paris 1954 13. Jean Franc, Aperçu sur la couverture des comprimés, Journées pharmaceutiques française, SEPES, 1958, 23-39 14. Anonyme, L’Enrobage des formes pharmaceutiques, Labo Pharma, n°169, Septembre 1968, 42-44 15. A & Joike, H Meiners, Silesia Confiserie Manual No.1: Handbook For The Sugar Confectionery Industry Hardcover – 1969 16. Dale Doerr, E.R.Serles, D.L.Deardorff, Tablet Coating : Cellulosic Hight Polymers, The American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 1954, 43, 433-436 17. Joseph Spoulding, Automation techniques in tablet coating, Drug and Cosmetic Industry, 1956, 79, 766-767 18. G.Krause, T.Iorio, Application of sugar coating and confections by means of an automated Airless Spray System, Journal of Pharmaceutical Sciences, 57, 7, 1968, 1223-1226 19. Denys Gerbail, La dragéification, la technique classique sera-t-elle remplacée par l’automatisation ?, Conférence du 8 février 1965, Institut de Pharmacier Industrille, Faculté de Pharmacie de Montpellier 20. Eberhard Nürnberg, Fortschritte auf dem Gebiet der Herstellung von Tabletten, Die Pharmazeutische Industries, 1966, 28, 291-295 21. G.Steinberg, Automatisation de la fabrication des dragées pharmaceutiques, Labo- Pharma ,n°122, Mai 1964, 39-43 22. Allen Heyd, Joseph Konig, Automated Tablet Coating System, Journal of Pharmaceutical Sciences, 59, 1970, 1171-1174 23. A.Frogerais,Dragéification automatique : le procédé Driam, Labo-Pharma, n°272, Janvier 1978, 59-60 24. Peter Rieckmann, la dragéification automatique, Labo-Pharma, n°127, Novembre 1964, 63-64 25. Karl Heinz Kunze, DiePraxis des automatischen Sprühdragierum, Die Pharmazeutische Indutries, 1966, 28, 75-77 26. F.Fried, G.Niediek, Ein Beitrag zur vollautomatischer Dragierung (Drageeomat) , Pharmazeutische Indistrie, 30, 1961, 429-431 27. Stuart Potter, Tablet Coating, Drugs and Cosmetic, 1981, 40_42 28. T.T Luong, Evolution technologique de l’enrobage, Labo Pharma, n°237, Nov 1974, 951-958 29. Bernard Douhairie, Comprimé et matériel de compression, Labo Pharma, 1963, 35- 32
  33. 33. 30. Arthur Little, K.A.Mitchell, Dry Coating, Tablet Making, The Nothern Publishing Co, Liverpool, 1963, 31-33 31. André Frogerais, Les comprimés enrobés à sec, disponible sur Internet 32. Léon Lachman, Jack Cooper, A programmed automated film-coating process, Journal of Pharmaceutical Sciences, 52, 1963, 490-496 33. Dhirag Mody, Morton Scott, Herbert Lieberman, Development of a simple automated film- coated procedure, Journal of Pharmaceutical Sciences, 53, 1964, 949-952 34. J.R.Cloche, L’Enrobage par film, Labo Pharma, 157, Juillet 1967, 41 35. Anonyme, L’enrobage des formes pharmaceutiques, Labo Pharma, 169, Septembre 1968, 44- 46 36. David Huberfield, Tablet Coating is it an art or science, Drug and Cosmetic Industry, 1976, 46-49, 139-141 37. Anonyme, Schéma 79, Die Pharmazeutische Industrie, 41, n°7, 1979, 707 38. Dale E.Wurster, Air-Suspension Technique of Coating Drug Particles, Journal of the American Pharmaceutical Association, Vol 48, 8, 1959, 451-45 39. Herbert Grass, Transformulation to film coating, Drug and Cosmetic, 1960, 86, 170-171, 264, 288-291 40. Anonyme, Nouvelle technique d’enrobage pour les comprimés (l’Accela Cota), Labo Pharma, n°190, Juillet 1970, 43 41. Stuart C.Porter, Tablet Coating, Drugs and Cosmetic Industries, 1981, 129, 40-42 33
  34. 34. Formulaire Edmond Frogerais (1920) 34
  35. 35. Vers 1920, le constructeur de machines pharmaceutiques Edmond Frogerais donnait à ses nouveaux clients des informations pour utiliser ses machines. Elles figurent dans un cahier d’écolier écrit à la plume sergent major par un préparateur M.Marchais retraité des Etablissements Darrasse. Nous en reproduisons les pages consacrées à la dragéification. Notes sur la dragéification au sucre Les noyaux à dragéifier doivent toujours être bien secs avant d’être dragéifiés. Certains noyaux doivent subir une préparation de vernissage, surtout ceux qui sont à base d’extraits pour empêcher l’humidité de pénétrer dans le noyau. Les noyaux de toutes sortes doivent être gommés avant la dragéification suivant les formules ci-dessous. Gommage des noyaux : Solution de gomme au tiers Gomme arabique entière …. 5 kg Eau … 10 litres Faire dissoudre la gomme, passer au tamis N°40 Poudre pour gommage : Mouiller les noyaux avec la solution ci-dessus, poudrer avec la poudre ci-dessous Farine de blé … 5 000 g Amidon de maîs …… 5 000 g Gomme arabique pulvérisée ….. 3 000 g Talc …. 10 000 g 35
  36. 36. 36
  37. 37. Argentage des pilules et comprimés : Pour l’argentage la préparation doit être faite en surface au sirop de sucre, lissage le plus fin possible (lissage à froid) Une bombe en verre est nécessaire pour ce travail, vitesse de 40 à 45 tours/mm. Mixture pour argenter : Colle gélatine extra …. 90 gr Eau distillée 160 gr Acide acétique cristallisée 125 gr Eau 125 gr Faire absorber l’eau par la gélatine, dissoudre au bain-marie, ajouter les 125 g d’acide acétique puis enfin les 125 g d’eau. Faire la solution par petites quantités, la solution ancienne ne valant rien. Dragéification en blanc et en couleur : Les deux ou trois gommages étant faits sur les noyaux avec les formules ci-dessus, la dragéification se continue avec du sirop de sucre tenu toujours chaud au bain-marie à la densité de 10 kg de sucre en morceaux pour 4 litres d’eau, car au début il faut couvrir et blanchir les noyaux, on est même souvent obligé d’ajouter de l’amidon cuit au sirop pour aider au blanchissage. Pour la coloration des dragées, les noyaux doivent être bien blancs et complètement couverts et bien lisses. Ajouter au sirop de sucre la couleur désirée en fonçant plus ou moins selon l’échantillon (Couleurs spéciales pour sirops, Maison Klotz Paris). On doit terminer une dragéification à tiède et même à froid, après le sirop de plus en plus clair, en blanc comme en couleur. Une fois bien blanc et bien couvert employer la formule suivante : sucre 10 kg, eau 5 litres. Vernissage des dragées : Cire blanche 50 gr Ether 10 l 37
  38. 38. 38
  39. 39. Atelier de dragéification SPECIA - (Maisons Alfort) 1945 Laboratoires SITSA - Asniéres (1965) 39
  40. 40. Laboratoires OPODEX (La Garenne Colombes) 1965 Atelier de dragéification en Allemagne vers 1950 40
  41. 41. Disponible sur SLIDESHARE : Catalogue Frogerais 1920  Les premières machines pour la production des produits pharmaceutiques en France Histoire des comprimés pharmaceutiques en France, des origines au début du XX siècle William Brockedon , Biographie  La fabrication industrielle des pilules  Pierre Broch (1909-1985) et la pénicilline  Henri Wierzbinski : le pionnier français des machines de conditionnement Histoire de la fabrication des saccharures granulés  L’Aspirine en France : un affrontement franco-allemand Les façonniers pharmaceutiques : la première génération (1920-1970) A.Savy Jeanjean , constructeurs de machines pour les industries alimentaires, pharmaceutiques et chimiques Les comprimés enrobés à sec / Dry Coating Les comprimés effervescents Les comprimés disparus : les triturés et les comprimés hypodermiques La fabrication industrielle des comprimés en France : 1°partie, des origines à 1945 La fabrication industrielle des comprimés en France : 2° partie, 1945-1970 La fabrication industrielle des cachets pharmaceutiques Histoire de la dragéification et du pelliculage pharmaceutique La confiserie pharmaceutique Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule n°1 , dispositifs manuels et machines semi automatiques Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule 2, machines à comprimer alternative La fabrication industrielle des capsules molles La fabrication industrielle des gélules Histoire de la fabrication industrielle des pommades Histoire de la fabrication des suppositoires 41
  42. 42. 42

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