El documento trata sobre el tratamiento farmacológico presente y futuro de las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Explica que el envejecimiento de la población y el aumento de las expectativas de vida han provocado un incremento de estas enfermedades. También analiza los mecanismos fisiopatológicos que las causan y los objetivos del tratamiento farmacológico, centrándose en los inhibidores de la colinesterasa y la memantina para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer

1. Cecilio Álamo González Catedrático de Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Alcalá. Madrid Madrid 14 abril 2010 Tratamiento farmacológico: presente y futuro

2. INTRODUCCIÓN Avances científicos y la mejora de las condiciones de vida Incremento de la esperanza de vida Envejecimiento de la población Aumento de las enfermedades neurológicas y degenerativas

3. PIRÁMIDE POBLACIÓN ESPAÑOLA >85 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 15-19 10-14 5-9 0-4 >85 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 15-19 10-14 5-9 0-4 >85 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 15-19 10-14 5-9 0-4 >85 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 15-19 10-14 5-9 0-4 HOMBRES HOMBRES HOMBRES HOMBRES MUJERES MUJERES MUJERES MUJERES 1995 2005 2030 2050

4. RELACIÓN DE PERSONAS DE MAS DE 65 AÑOS Y DEPENDIENTES POR PAISES RATIO DE PERSONAS DE MAS DE 65 AÑOS O DEPENDIENTES POR CIEN PERSONAS DE EDAD COMPRENDIDAS ENTRE 15 Y 64 AÑOS

5. PREVALENCIA DE LA DEMENCIA DE ALZHEIMER EN RELACIÓN CON LA EDAD. * Brasil = todas las demencias. Edad años ESPAÑA Vilalta-Franch J (2007)

6. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS IMPLICADOS EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Patología Apoptosis Excitotoxicidad Estrés Factores Proteínas Inflamación oxidativo vasculares tóxicas Enfermedad de Alzheimer + + + + + + Enfermedad de Parkinson + + + + + Enfermedad de Huntington + + + + Esclerosis lateral amiotrófica + + + Demencia vascular + + + + Trauma + + + + Isquemia cerebral + + + + +

7. Apoptosis Excito- toxicidad Estrés oxidativo Factores vasculares Proteínas tóxicas Inflamación MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

9. VARONES 233,210 HEMBRAS 457,782 TOTAL 690,992 % SOBRE POBLACIÓN 1,57 % Tiempo medio de supervivencia en sujeto con diagnostico de E. Alzheimer 3 a 6 años PREVALENCIA DE LA DEMENCIA DE ALZHEIMER EN ESPAÑA EN EL AÑO 2006. Coste medio enfermedad de Alzheimer (persona /año) 28.198 € EA con deterioro cognitivo leve 14.956 € EA con deterioro cognitivo moderado 25.562 € EA etapas deterioro graves 41.669 €

10. NIVEL DE EVIDENCIA DE FACTORES DE RIESGO O PROTECTORES DE LA EA SEGÚN HIPÓTESIS ETIOLÓGICAS. POTENTE ALELOS DE APO  4 Agregación familiar SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA MODERADO Nivel alto educación. Actividades mentales y sociales enriquecedoras. Actividad física. PSICOSOCIAL INSUFICIENTE O LIMITADA/MIXTA Ácidos Omega-3 (pescados) vegetales Deficiencia: folatos, Vit B12, A, E, C DIETÉTICA NUTRICIONAL SUFICIENTE O MODERADO Alcohol moderado; Trat. Antihipertensivo. Aumento T.A. e IMC. Diabetes; ACV; tabaco VASCULAR INSUFICIENTE O LIMITADA / MIXTA AINE Traumatismos cerebrales, exposición ocupacional a toxinas o campos electromagnéticos. Depresión; Terapia hormonal sustitutiva OTRAS: TÓXICA; INFLAMATORIA EVIDENCIA EPIDEMIOLÓGICA FACTORES DE PROTECCIÓN FACTORES DE RIESGO HIPÓTESIS ETIOLÓGICA

11. FISIOPATOLOGÍA DE LA EA FACTORES GENÉTICOS ACUMULACIÓN DE PROTEÍNAS ANÓMALAS DAÑO OXIDATIVO INFLAMACIÓN SINTOMATOLOGÍA CLÍNICA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DISFUNCIÓN SINÁPTICA FALLO ENERGÉTICO

12. La enfermedad de Alzheimer está causada, aparentemente, por la acumulación de placas de una proteína llamada beta amiloide por lo que la eliminación de esta proteína se ha convertido en el objetivo de casi toda la investigación que busca un tratamiento para esta enfermedad. PROTEINA  AMILOIDE PROTEINA  AMILOIDE

13. OVILLOS NEUROFIBRILARES EN ALZHEIMER El nº de ovillos neurofibrilares es un marcador patológico de la gravedad de la EA. La TAU estabiliza microtúbulos y vesículas. La Tau hiperfosforilada no se fija al microtúbulo y forma pares helicoidales citotóxicos y que afectan la cognición. Los ovillos pueden secuestrar filamentos de TAU y comportarse como protectores. Microtúbulos y TAU asociados. estabilización Hiperfosforilización TAU Desestabilización Microtúbulos. Alteración transporte axonal Ovillos neurofibrilares Proteína TAU hiperfosforilada Filamentos helicoidales apareados

14. FASES CLÍNICAS Y CAMBIOS HISTOPATOLÓGICOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. No demencia No demencia preclínica EA / DCL EA LEVE MODERADA GRAVE Max Min Martin-Carrasco 2009 Integridad neuronal Ovillos Neurofibrilares Placas Amiloideas

15. ETIOPATOGENIA DTA Pérdida neuronal: Precoz: -Sistema colinérgico Tardío: -Sistema dopaminérgico -Sistema noradrenérgico -Sistema serotoninérgico Reacción inflamatoria Lesiones oxidativas y mitocondriales: - Hiperexcitabilidad del sistema glutamatérgico ICE MMT

16. ABORDAJE FARMACOLÓGICO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Beneficio Riesgo

17. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Estimular la capacidad mental Evitar el aislamiento y promover sus relaciones con el entorno. Seguridad y estimulación de la autonomía personal. Estimular el autoestima Evitar el estrés Mejorar la calidad de vida del paciente, familiares y cuidadores

18. ORIENTACIÓN GENERAL DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Tratamiento etiopatogénico Aborda el deterioro cognitivo propiamente dicho ICE (Inhibidores de la colinesterasa) Memantina (Antagonista AA excitatorios) Tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos Incide sobre los síntomas psicológicos y conductuales asociados a demencia (SPCD). PSICOFÁRMACOS Trastorno psicótico Trastorno conductual Trastorno afectivo

19. ABORDAJE FARMACOLÓGICO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA Colina Acetil CoA Acetilcolina sinápsis AChesterasa R acción colin-acetil- transferasa

20. ABORDAJE FARMACOLÓGICO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA inhibidores de la acetilcolinesterasa o ICE Aumentan la acetil-colina en la sinapsis neuronal. Indicación: Tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave Donepezilo, ARICEPT (Comprimidos y Flas) Rivastigmina EXELON (Capsulas, solución oral, parche transdérmico) Galantamina REMINYL (comprimidos, solución oral, Capsulas liberación prolongada)

22. EFICACIA Y SEGURIDAD SIMILARES Los datos disponibles no justifican una preferencia por ninguno de los ICE disponibles en la EA, la selección de un fármaco u otro debe hacerse en función de las características del paciente Se deberá optar por el ICE cuyas características farmacocinéticas mejor se adapten a las patologías de base y a los tratamientos asociados. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DEMENCIA TRATAMIENTO ETIOPATOGÉNICO DE LA EA

23. ABORDAJE FARMACOLÓGICO DE LOS SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Aminoácidos excitatorios Implicados en la neurodegeneración Memantina Ebixa (Comp., gotas) Axura MEMANTINA Activación patológica de receptores NMDA Alteración neuroplasticidad Neurodegeneración crónica Señal no detectada Neurona lesionada Activación patológica de receptores NMDA Neuroprotección Por Nemantina Memantina mejora neuroplasticidad Señala detectada

24. EC más reciente (n=350), a pesar del benéfico que se observó en las semana 12 y 18, al final de seguimiento (24 semanas) de tratamiento no se observaron diferencias estadísticamente significativas frente a placebo en las valoración obtenidas en la SIB, ADCS-ADL19 ni CIBIC-Plus. (?) MEMANTINA INDICADO PARA EL TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA EA DE LEVE A MODERADAMENTE GRAVE. Metanálisis Cochrane. (12 EC) (EA moderada a grave) Memantina vs. placebo 6 meses de tratamiento , Dyck CH, Tariot PN, Meyers B, Malca Resnick E; for the Memantine MEM-MD-01 Study Group. A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007;2:136-43. Beneficio Significativo CONDUCTA Beneficio Significativo ACTIVIDAD COTIDIANA Beneficio Significativo IMPRESIÓN CLINICA DE CAMBIO Beneficio Significativo ESTADO DE ANIMO Beneficio Significativo COGNICIÓN MEMANTINA VS PLACEBO

25. EFICACIA CLÍNICA DE LOS FARMACOS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS DEMENCIAS EA leve moderada MEMANTINA Asociada a PKSON RIVASTIGMINA GALANTAMINA DONEPEZILO DETERIORO COGNITIVO LEVE DEMENCIA VASCULAR O MIXTA ALZHEIMER

26. INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO EN LA AUTONOMÍA FUNCIONAL Y COGNITIVA DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MEJORÍA EMPEORAMIENTO Declive cognitivo fisiológico por la edad F transitorio Intermedio Pérdida cognitivo funcional Por EA progresiva no tratada Efecto Óptimo

27. INFLUENCIA DE LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO EN LA AUTONOMÍA FUNCIONAL Y COGNITIVA DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MEJORÍA EMPEORAMIENTO Declive cognitivo fisiológico por la edad F Pérdida cognitivo funcional Por EA progresiva no tratada Efecto Óptimo Suspensión tratamiento sintomático

28. INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO EN LA AUTONOMÍA FUNCIONAL Y COGNITIVA DE LOS PACIENTES CON EA, CON FÁRMACOS FUTUROS QUE MODIFIQUEN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD MEJORÍA EMPEORAMIENTO Declive cognitivo fisiológico por la edad F Pérdida cognitivo funcional Por EA progresiva no tratada Efecto hipotético de Medicamentos que Modifican el curso de la EA

29. SÍNTOMAS PSICOLÓGICOS Y CONDUCTUALES DE LA DEMENCIA (SPCD).

30. DOLOROSA REALIDAD PARA PACIENTES, FAMILIARES, CUIDADORES Y PROFESIONALES SANITARIOS SU TRATAMIENTO ES TAN IMPORTANTE O MÁS QUE EL DE LOS SÍNTOMAS COGNITIVOS. TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEL COMPORTAMIENTO. SINTOMATOLOGÍA MUY HETEROGÉNEA LA APORTACIÓN FARMACOLÓGICA AL TRATAMIENTO REQUIERE LA EVALUACIÓN EN CADA CASO DEL BALANCE BENEFICIOS/ RIESGOS

31. INICIO Y PREVALENCIA DE SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN RELACIÓN CON EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO Beier MT. Pharmacotherapy for behavioral and psychological symptoms of dementia in the elderly. Pharmacotherapy. 27(3):399-411. 2007; -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 70 100 80 60 40 20 0 Aislamiento social Depresión Paranoia Ideación suicida Rítmos diarios Irritabilidad Agitación Agresión Alucinaciones Socialmente inaceptable Delirios Sexualidad inapropiada Cambios humor Ansiedad Acusaciones Vagabundeo Prevalencia (% pacientes) Meses antes y después del diagnóstico Constituyen la principal fuente de sobrecarga para los cuidadores y son la causa más frecuente de institucionalización.

32. Opie J, Rosewarne R, O'Connor DW. The efficacy of psychosocial approaches to behaviour disorders in dementia: a systematic literature review. Aust N Z J Psychiatry 1999;33:789-99. ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LOS SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Abordaje psicosocial es prioritario: Algunos estudios presentan limitaciones metodológicas. Revisión sistemática pone de manifiesto la eficacia de los Programas psicosociales

33. ABORDAJE FARMACOLÓGICO DE LOS SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Antes de añadir nuevos medicamentos DESCARTAR QUE LOS QUE ESTÁ RECIBIENDO NO SEAN LOS RESPONSABLES DE LA SINTOMATOLOGÍA PSICOCONDUCTUAL: Fármacos anticolinérgicos Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina) Neurolépticos fenotiazínicos (clorpromazina) Antiparkinsonianos (Benztropina) Benzodiazepinas Opioides (Tramadol)… En muchas ocasiones es posible retirarlos sin problemas. Byrne GJ. Pharmacological treatment of behavioural problems in dementia. Aust Prescr 2005;28:67–70 Cuando el abordaje psicosocial es insuficiente puede ser necesario recurrir a medicamentos

34. ABORDAJE FARMACOLÓGICO DE LOS SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER INHIBIDORES DE LA COLINOSTERASA Y MEMANTINA Modificada de Martinez E. 2008; Smith 2009; NICE 2009; NO NO SI SI Interacc. CYP 450 EA moderada / grave EA leve / moderada Agitación , agresión. Depresión, ansiedad, apatía, desinhibición, alteraciones afectivas, alteraciones del sueño. Conducta motora aberrante. Menor uso de Psicofármacos Síntomas Diana Retraso síntomas conductuales. Menor uso psicofármacos. La combinación Memantina con IAChE mejora la irritabilidad, alteraciones del sueño, trastornos alimentarios, 20 mg/d 6-12 mg/d 16-24 mg/d 10 mg/d Dosis recomendada ANTAGONISTA NMDA ICE; IBuChE ICE Modulador R-NIC. ICE Mecanismo de acción MEMANTINA RIVASTIGMINA GALANTAMINA DONEPEZILO

35. Tariot P, et al. JAMA . 2004;291:317-324 EFECTO DE LA MEMANINA ASOCIADA A DONEPEZILO SOBRE SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER * * P= .002 P =.001 Cambio medio desde basal NPI BGP-Care Worsening Improvement Memantina + Donepezilo produce mejores respuestas en síntomas claves del alzheimer -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 Memantina+Donepezilo Placebo+Donepezilo empeoramiento mejoría

36. Vidal JS, Lacombe JM, Dartigues JF et al. Evaluation of the impact of memantine treatment initiation on psychotropics use: a study from the French national health care database. Neuroepidemiology. 2008;31(3):193-200. Epub 2008 Sep 25 p < 0.001 N = 4600 ptes ( 79,8 años) (Mujeres 9%) 2 años de seguimiento EVOLUCIÓN DE LA TENDENCIA DE CONSUMO DE PSICOFÁRMACOS EN UNA POBLACIÓN DE PACIENTES DE ALZHEIMER (N = 4600) DE LA Base de datos S.N.S. Francia (CNAM-TS), ANTES Y DESPUES DE LA ADMINISTRACIÓN DE MEMANTINA. SEGUIMIENTO A DOS AÑOS

37. EFECTOS ADVERSOS MAS FRECUENTES DE LOS ICE Y MEMANTINA EN LA EA PUEDEN LIMITAR SU EMPLEO DOSIS DEPENDIENTE. Colaterales a su mecanismo de acción.

39. No discriminación Las personas con demencia no deben ser excluidas de ningún servicio por su diagnóstico, edad o por las discapacidades de aprendizaje que presenten.

41. ABORDAJE FARMACOLÓGICO DE LOS SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ANTIPSICÓTICOS Beneficio Riesgo

42. INDICACIONES AUTORIZADAS EN FICHA TÉCNICA PARA FORMAS FARMACÉUTICAS ORALES DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS. DOSIS RECOMENDADAS ORIENTATIVAS PARA EL ANCIANO Esquizofrenia 10-30 mg(?) 80 mg 400 mg 200 mg 300 mg 10 mg 3 mg Demencias, Tratamiento Sintomático de Cuadros Psicóticos y Agresividad graves Episodio maníaco Episodio maníaco Episodio maníaco Episodio maníaco Aripiprazol Ziprasidona Amisulpiride Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidona

43. Antipsicótico Atípico TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS 5HT 2 EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS NEGATIVOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS AUMENTO DE PESO (¿?).  1 ANSIOLISIS (¿?) HIPOTENSIÓN ORTOSTATICA. TAQUICARDIA REFLEJA. SOMNOLENCIA. MAREOS. H 1 SEDACIÓN AUMENTO PESO. AUMENTO APETITO HIDROCARBONADOS. SOMNOLENCIA. 5HT 1a ANSIOLÍTICO ANTIDEPRESIVO M DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS S. ANTICOLINÉRGICO. (Estreñimiento, boca seca, visión borrosa, retención urinaria…) ALTERACIÓN MEMORIA. DETERIORO COGNITIVO. SOMNOLENICA  2 ANTIDEPRESIVO D 2 EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS POSITIVOS EXTRAPIRAMIDALISMOS. SECRECIÓN PROLACTINA. SINDROME DEFICITARIO.

44. Reducción de la agresión , pero no mejoró la agitación ni los síntomas neuropsiquátricos . El doble de pacientes suspendieron el tratamiento por efectos adversos (síntomas extrapiramidales y somnolencia). Agresión EFECTIVIDAD DE HALOPERIDOL VS PLACEBO PARA EL TRATAMIENTO DE LA AGRESIVIDAD Y PSICOSIS EN ALZHEIMER (Cochrane 2008)

45. Haloperidol Seguridad: Los neurolépticos atípicos han reemplazado a los convencionales, debido a su más favorable perfil de efectos adversos. Suspensión por efectos adversos ABORDAJE FARMACOLÓGICO DE LOS SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA EA CON ANTIPSICÓTICOS

46. EC, doble ciego; pacientes (n=421) con EA y SPCD ( psicosis, agresión o agitación). TTMTO. 36 semanas. Olanzapina (dosis media 5.5 mg/día), Quetiapina (dosis media 56.5 mg/día), Risperidona (1.0 mg/día), Placebo Eficacia: NO diferencias en: CGIC entre los grupos ni en la variable principal (Tº hasta suspensión del tratamiento por cualquier causa). Schneider LS, Tariot P, Dagerman KS, Davis SM, Hsiao JK et al. for the CATIE-AD Study Group. Effectiveness of Atypical Antipsychotic Drugs in Patients with Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2006;355;15:1525-38. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s Disease, CATIE-AD. ABORDAJE FARMACOLÓGICO DE LOS SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA EA CON ANTIPSICÓTICOS SUBPOBLACIÓN ESTUDIO CATIE

47. Schneider LS, Tariot P, Dagerman KS, Davis SM, Hsiao JK et al. for the CATIE-AD Study Group. Effectiveness of Atypical Antipsychotic Drugs in Patients with Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2006;355;15:1525-38. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s Disease, CATIE-AD. ABORDAJE FARMACOLÓGICO DE LOS SÍNTOMAS PSICOCONDUCTUALES EN LA EA CON ANTIPSICÓTICOS SUBPOBLACIÓN ESTUDIO CATIE suspensión por efectos adversos o muerte Efectos adversos superaban los beneficios observados en el tratamiento de SPCD en pacientes con demencia.

48. RIESGO DE MUERTE EN ANCIANOS (N = 22.890) TRATADOS CON MEDICACIÓN ANTIPSICOTICA: NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS VS ATÌPICOS FDA: ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (ola; risp) AUMENTAN LA MORTALIDAD EN EL ANCIANO. Wang et al ESTUDIAN TASAS DE MORTALIDAD EN ANCIANO TRATADOS CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS VS NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS Philip S. Wang, M.D., Dr.P.H., Sebastian Schneeweiss, M.D., Jerry Avorn, M.D., Michael A. Fischer, M.D., Helen Mogun, M.S., Daniel H. Solomon, M.D., M.P.H. and M. Alan Brookhart, Ph.D. Risk of Death in Elderly Users of Conventional vs. Atypical Antipsychotic Medications N Engl J Med Volume 353;22:2335-2341December 1, 2005

49. TASAS DE MORTALIDAD TRAS LA INICIACIÓN DEL TRATAMIENTO CON MEDICACIÓN ANTIPSICOTICA CONVENCIONAL O CON ATÍPICOS Wang, P. et al. N Engl J Med 2005;353:2335-2341 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 DÍAS TRAS INICIO DE MEDICACIÓN Neurolépticos convencionales Antipsicóticos atípicos Tasa de mortalidad

50. RIESGO RELATIVO (OR (CI95%) DE EFECTOS ADVERSOS GRAVES EN ANCIANOS CON DEMENCIA INGRESADOS EN RESIDENCIAS GERIÁTRICAS O VIVIENDO EN LA COMUNIDAD TRATADOS CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS O CLÁSICOS (ESTUDIO DE COHORTE 30 DÍAS) Rochon PA; Normand S, Gomes T, Gill SS et al. Antipsychotic therapy and short term serious events in older adults with dementia. Arch Int Med. 168 (10): 1090-1096. 2008. Grupo comunidad (n = 20682) Grupo residencias (n = 20559)

51. MEDICACIÓN ANTIPSICOTICA EN EL ANCIANO CON ALZHEIMER. La prescripción de antipsicóticos en el anciano con EA, con agitación, agresividad y conductas psicóticas (auto o heterolesivas) está justificada. E.C.C. : Eficacia en agresión y síntomas psicóticos a corto plazo (6-12 s.) Menos estudios a largo plazo y resultados más modestos. E.A. graves y mortalidad más frecuentes en pacientes con EA y APs. En pacientes con síntomas psicoconductuales importantes, que no se controlan con medidas de tipo psicosocial, el empleo de antipsicóticos debe realizarse: a dosis bajas, por periodos cortos de tiempo y mantenerlos solo si los resultados clínicos son buenos. Editorial. The lancet Neurology. Jan 2009.

52. Gray KF. Clin Geriatr Med. 2004(Feb);20(1):69-82; W. K. Summers. J Alzheimers.Dis. 9 (1):69-75, 2006; E. R. Peskind, et al. Alzheimer Dis.Assoc.Disord. 19 (1):23-28, 2005; K. M. Sink, et al. JAMA 293 (5):596-608, 2005 K. N. Franco and B. Messinger-Rapport. J Am.Med Dir.Assoc. 7 (3):201-202, 2006 ALTERNATIVAS NO ANTIPSICÓTICAS PARA LA AGITACIÓN REDUCEN LA IRRITABILIDAD PERO SIN EFICACIA EN PSICOSIS ISRS: TRAZODONA VALPROATO, CARBAMAZEPINA; GABAPENTINA BENZODIAZEPINAS HORMONAS (AGRESIÓN SEXUAL) PROPRANOLOL. ESCASAS PRUEBAS DE EFICACIA Beneficio Riesgo

53. DEPRESIÓN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La prevalencia varía entre el 25 y el 50 % de EA. Si el cuidador dice que el paciente está deprimido es posible que: lo esté el paciente, lo esté el cuidador o que lo estén ambos. La depresión mayor es rara pero son frecuentes los síntomas depresivos. La depresión empeora el componente cognitivo y la capacidad funcional. Devanand DP. Treatment of Depression, Agitation, and Psychosis in Dementia. Dementia update for the practitioner. Columbia University

54. El tratamiento con ICE y la estabilización del déficit cognitivo contribuye a la mejora de muchos de los síntomas neuropsiquiátricos de la EA (también la depresión). Si no se observa respuesta debe plantearse el tratamiento específico de la depresión. Los antidepresivos tricíclicos no son fármacos adecuados o de primera elección para el tratamiento de las depresiones en las demencias, básicamente por su efecto anticolinérgico. EC con sertralina, paroxetina, fluoxetina, amitriptilina, trazodona con resultados heterogéneos en cuanto a eficacia. Seleccionar por criterios de adecuación al paciente. ANTIDEPRESIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN EN LA DEMENCIA Thompson S, Herrmann N, Rapoport MJ, Lanctôt KL. Efficacy and safety of antidepressants for treatment of depression in Alzheimer's disease: a metaanalysis. Can J Psychiatry. 2007;52:248-55.

55. EFICACIA DEL TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO VS PLACEBO EN EA. METANALISIS DE 5 ECC. (N= 165 PTES) Thompson S, Herrmann N, Rapoport MJ, Lanctôt KL. Efficacy and safety of antidepressants for treatment of depression in Alzheimer's disease: a metaanalysis. Can J Psychiatry. 2007;52:248-55.

56. Gabapentina. Únicamente series de casos hasta el momento han mostrado una escasa respuesta en el control de la agitación y en aquellas series de casos de mayor seguimiento (6 meses) se observó un empeoramiento de los pacientes. Carbamazepina. Los EC controlados con placebo tienen resultados heterogéneos. En uno de los ensayos de corta duración carbamazepina mejoró la agitación en un 77% de los pacientes frente al 21% con placebo; mientras que en el segundo no se observaron diferencias estadísticamente significativas (56% frente 58% con placebo). En ambos ensayos la incidencia de efectos adversos y la retirada por esta causa fue estadísticamente superior con carbamazepina. Valproico. Los EC no ha demostrado eficacia frente a placebo en el tratamiento de los síntomas neuropsiquátricos asociados a demencia, con un mayor número de efectos adversos (sedación). Además, el uso de valproato se ha limitado por su asociación con casos de parkinsonismo reversible e incluso deterioro cognitivo con su uso crónico. ANTIEPILÉPTICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LA DEMENCIA RESULTADOS NO CONCLUYENTES

57. Todos los pacientes con EA leve a moderadamente grave deberían recibir tratamiento. La respuesta a los ICE es dosis dependiente y limitada por efectos adversos. La respuesta se compara con el teórico estado clínico del paciente sin tratamiento. Se debe valorar la mejoría, la estabilización o un menor declive en función global, NE En cognición, actividades de la vida diaria o comportamiento. El tratamiento debe continuar por lo menos un año. Si hay respuesta mantenerlo hasta que desaparezca la respuesta (paciente grave con estado de postración en cama sin hablar con nadie). Se recomienda la interrupción de la terapia durante un plazo de 4 semanas. Si hay un rápido declive, el tratamiento debe ser reanudado de inmediato. RECOMENDACIONES PARA LA TERAPIA A LARGO PLAZO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CON INHIBIDORES DE LA COLINOSTERASA (ICE). Modificado de Johanssen 2004.

58. INSTRUCCIONES GENERALES PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO LA DEMENCIA Evaluación de los síntomas psicoconductuales presentes Identificar los factores individuales que exacerban la expresión de los síntomas o que pueden ayudar al tratamiento. Eliminar o bajar la dosificación de fármacos que pueden contribuir al trastorno psicoconductual. Usar dosis bajas y escalado de dosis. Los efectos de un medicamento pueden cambiar con el tiempo. Reevaluar periódicamente la consecución de los objetivos y la posibilidad de reducción progresiva del tratamiento”.

59. ¿existen beneficios? ¿justifica el síntoma el tratamiento farmacológico? ¿responde el síntoma al tratamiento farmacológico? ¿existen riesgos? Beneficio Riesgo

61. – Inhibidores de la Acetilcolinesterasa. – Inhibidores de la Butirilcolinesterasa. – Liberadores de acetilcolina. – Agonistas receptor nicotínico alfa4beta2. – Agonistas parciales R-nicotínico alfa 7. – Agonistas del R-muscarínico M1. – Antagonistas del R-muscarínico M2. – Antagonistas del R-muscarínico M3. – Agonistas inversos del R-histaminérgico-3 – Antagonistas del R-histaminérgico-3 – Moduladores de los receptores GABA. – Agonistas del receptor 5-HT1A. – Antagonistas del receptor 5-HT3. – Agonistas parciales del receptor 5-HT4. – Antagonistas del receptor 5-HT6. – Inhibidores del transporte de la serotonina. – Antagonistas de NMDA. – Moduladores de los receptores AMPA. – Agonistas del adrenoceptor Alfa-1 – Ligandos del receptor sigma 1. – Moduladores de NFK Beta. – Promotores de la producción de interleuquina. – Recaptadores de radicales libres. – Moduladores de citoquinas. . – Inhibidores agregación de proteína beta-amiloide. – Inhibidores de la Gamma secretasa. – Inhibidores de la Beta secretasa. – Agentes quelantes. – Fármacos que disuelven depósitos beta-amiloide. – Inhibidores de la fosfodiesterasa IV. – Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. – Inhibidores de la peroxidación lipídica. – Inhibidores de la producción de óxido nítrico. – Inhibidores de MAO-B. – Inhibidores de VEGF. – Moduladores de los canales de calcio. – Inmunoglobulinas. – Anticuerpos monoclonales. – Terapia con células madre. – Antagonistas del receptor de la progesterona. – Inhibidores de GSK3 beta. – Activadores del R- crecimiento de fibroblastos (FGFR1). – Agonistas de los receptores PPAR. – Plantas medicinales. – Terapia génica. – Vacunas. PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL TRATAMIENTO DEL ALZHEIMER

62. Luis Monje Arenas, departamento de fotografía de la UAH. Eclipse anular de Sol. 03/10/2005 . GRACIAS