Este documento resume la relación entre el autismo y la epilepsia. Explica que el autismo tiene bases biológicas y puede estar causado por múltiples factores, incluidos factores genéticos. Aproximadamente el 30% de los casos de autismo están asociados con alguna condición cromosómica o genética. También discute la relación entre el autismo y la epilepsia, señalando que el 25% de las personas con trastornos del espectro autista pueden desarrollar epilepsia en algún momento de su vida

1. ACTUALIZACIÓN SOBRE LA GENÉTICA
DEL AUTISMO y LA EPILEPSIA
Madrid
Noviembre 2011
DRA CLAUDIA ARBERAS
Jefe Sección de Genética Médica
Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”
carberas@gmail.com

2.  ¿Qué es el Autismo?
 Relación entre Autismo y Epilepsia
 ¿Qué es la Epilepsia?
 Relación entre Epilepsia y Autismo
 Síndromes Cromosómicos y monogénicos que
asocian Autismo + Epilepsia
 Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo

3. ¿Qué es el Autismo?
El autismo es una afección con
bases biológicas.
Producido por múltiples
causas.
Probado origen genético
En un 30 % de casos podemos
distinguir en los afectados
alguna entidad cromosómica, o
genéticamente determinada o
alguna condición prenatal que
motiva el trastorno

4. Trastornos Generalizados del Desarrollo
(según el DSMIV-R)
 Autismo
 TPD no específico (TPD-NOS)
 Desorden de Asperger
 Desorden Desintegrativo del
Desarrollo
 Síndrome de Rett *
* Solo el S. de Rett presenta una
etiopatogenia perfectamente reconocida
(gen MecP2)

5. Trastornos Generalizados del Desarrollo
(según el DSMIV)
 Autismo Trastornos
 TGD no específico (TGD-NOS) del espectro
 Desorden de Asperger Autista
(TEA)
 Desorden Desintegrativo del Desarrollo
 Síndrome de Rett *

6. DESORDENES NEURO-PSIQUIÁTRICOS
HEREDABLES
• Autismo 90 %
• TDAH 80 %
• TOC 60-80 %
• Desorden Bipolar 60-70 %
• Esquizofrenia 50-60 %
• Pánico 30-40 %
• Adicción Nicotina 50 %

7. Trastornos del espectro autista
(TEA)
Frecuencia 1 cada 110
Relación sexos  varón 4 : mujer 1
En el 35 al 75% co-existe con RM
En el 15 al 30 % con Epilepsia
Otras condiciones médicas:
Trastornos del sueño, ansiedad, trastornos
gastrointestinales, obesidad, microcefalia,
macrocefalia, dismorfias, etc.
Fombonne E. Wiley 2005
Gillberg & Coleman 200; Chakrabarti & Fombonne 2001; Fombone 2003
Canitano R, LuchettiA, Zappetta M J.Child Neurol 2005, 1, 27-31.
Reinhold JA, Molloy CA, Manning-Courtney P. J Neurosci Nurs, 2005, 37. (3) 136-138.

8. TEA
30 %
Formas Sindrómicas:
Patologías Cromosómicas reconocidas,
Síndromes Mendelianos o monogénicos o
Teratógenos
70 %
Formas no Sindrómicas:
Sin dismorfias Esenciales 70%
Con Dismorfias Complejas 30%

9.  Qué es el Autismo?
 Relación entre Autismo y Epilepsia
 Características propias de la Epilepsia
 Relación entre Epilepsia y Autismo
 Síndromes Cromosómicos y monogénicos que
asocian Autismo + Epilepsia
 Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo
 Conclusiones Finales

10. Leo Kanner, psiquiatra infantil austríaco,
nacido en 1943, describe el autismo y
estudia esta afección en los EU.
El describe 11 niños con autismo, uno de
ellos presentaba epilepsia.
En 1972 revisa los hallazgos en estos
pacientes, ya adultos y dos de ellos
mostraban epilepsia.

11.  Si bien el Autismo parece
ser claramente una
condición clínica y
etiológicamente
heterogénea es obvio que
los pacientes con TEA
presentan un riesgo
aumentado de padecer
Epilepsia.
 Existen condiciones médicas
con autismo con alta
prevalencia de epilepsia,
mientras que otras están
libres de ella.

12.  Esto determina la diferencia de
frecuencia entre las distintas series
reportadas. (4 al 47%)
3 a 22 veces más chances de
presentar epilepsia que la población
general
 Estas cifras varían conforme la
edad de los pacientes estudiados:
Los niños con autismo muestran
epilepsia antes de los 3 años y
tienen luego un pico en la
adolescencia
El 25% de las personas con TEA
presentarán Epilepsia en algún
momento de su vida

13. Tuchman R.,reporta epilepsia en un 14% de una
serie de 302 niños.
Al excluir dishabilidades motoras o
congnitivas la tasa de epilepsia cayo al 6%.
La mayoría de los niños con autismo
muestran ciertas características particulares
en el EEG, aun sin presentar epilepsia.
Bolton 2011 en 150 niños con TEA, controlados hasta
los 21 años, 22% tenían epilepsia de inicio después
de los 10 años.
(88% TCG) (50% crisis eran semanales).
Controlables con una o dos drogas.
Mayor en mujeres, con DI, relación con pobres
habilidades
verbales.
No había mayor riesgo de epilepsia en familiares
BoltonPF. Epliepsy in Autism Br.J Psychiatry 2011, 198, 845-9
Kim et al. 2006; Spence & Schneider 2009,
Tuchman & Rapin 2002.
Tuchman R, Moshé S, Rapin I. 2009
Frye et al. BMC Pediatrcs 2011,11:37.
Sansa G et al. Epilepsia 2011Jun ; 52 (6) : 1071-5.

14. Autismo + Epilepsia
Otra característica asociada al
Autismo es la Regresión autista que
puede estar relacionada con la
epilepsia
(en cuyo caso un EEG prolongado
sería una indicación) especialmente
si existe además DI, o regresión en
forma episódica.
En 900 pacientes sin historia de epilepsia 61% mostraban EEG de
sueño anormal
Sansa G et al. Epilepsia 2011Jun ; 52 (6) : 1071-5.

15. .
Tipos de Crisis en TEA:
Espasmos infantiles, Crisis atónicas, mioclónicas, ausencias atípicas, parciales
complejas, y tónico clónicas generalizadas
Respuesta al Tratamiento:
Estudios recientes sobre tratamiento Trazado AE muestran mejoría del
Tipos de con drogas EEG:
cuadro convulsivo, sin modificaciones significativas de otros síntomas
asociados al Autismo como la comunicación, el comportamiento, el sueño y el
humor.
EEG + Autismo: alteraciones en los patrones del EEG parecieran ser más
frecuentes que la epilepsia. (18% en la serie de Hara H. de 2007)
El incremento de los registros patológicos se relaciona con la cantidad de
registros EEG realizados
ej. Kawasaki en 1997 determinó con 4 registros anomalías en el 60,8 %
en pacientes con TEA con /sin epilepsia, y 31% EEG epileptiformes en
pacientes con TEA sin epilepsia.

16.  Epilepsia ocurre en pacientes con o
sin DI pero mucho mas
frecuentemente en asociación con DI.
 Otras series vinculan a la epilepsia en
40% de los niños con Autismo + DI vs
1% en aquellos con autismo sin DI
 En el Instituto MIND en 2001, encontró
una prevalencia de epilepsia del 9.8%
en pacientes de 7 a 9 años, y 14,8%
en 17 a 19 años.

17.  Qué es el Autismo?
 Relación entre Autismo y Epilepsia
 Características propias de la Epilepsia
 Relación entre Epilpsia y Autismo
 Síndromes Cromosómicos y monogénicos que
asocian Autismo + Epilepsia
 Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo
 Conclusiones Finales

18. ¿Qué es la Epilepsia?

19. Las funciones cognitivas y el comportamiento normal dependen
de mecanismos de control de Homeostasis neuronal muy
precisos
Existen Genes involucrados en la conformación de la Trama
neuronal y del desarrollo cerebral normal.
Sus fallas determinan diferentes Afecciones del
Neurodesarrollo.
Diferentes categorías de genes:
1. Factores de transcripción neuronal
2. Formación y mantenimiento de las sinapsis
3. Proteínas de ubiquitination
4. Remodelado de la cromatina

20. El potencial de membrana neuronal en el SNC :
 Mecanismos inhibitorios  GABA
 Mecanismos excitatorios  Glutamato y Aspartato.
Su desbalance permite el desarrollo de epilepsia.

21. Durante la maduración cerebral
La morfología del SNC
La liberación de neurotrasmisores
El estado o conformación de los receptores sufren
modificaciones
Rol clave en la temporalidad de algunos cuadros
epilépticos (niñez, infancia, adolescencia, etc)

22. Causas de Epilepsia
 E. Idiopáticas: Sin lesión neurológica evidenciables
 E. Sintomáticas: secundarias a un defecto cerebral
 E. Criptogénicas: posible causa orgánica, aunque no
sea evidenciable

23. Epilepsia
Factores genéticos están presentes en los tres grupos.
Existen Condiciones:
 Cromosómicas (Ej.: S. de Angelman) (S. de Wolf)
 Monogénicas (Convulsiones neonatales Benignas)
(Ej.: S. de Dravet - S. de West ligado al X)
 Poligénicas donde interjuegan factores genéticos +
ambientales facilitadores o gatillo (Ej.: Epilepsia
Mioclónica Juvenil)

24.  SÍNDROMES GENÉTICOS CON EPILEPSIA
 ALTERACIONES CORTICALES Y EPILEPSIA
 SÍNDROME EPILÉPTICOS CON BASES GENÉTICAS
En los tres grupos se ha descripto Autismo como parte o
consecuencia del defecto epiléptico

25.  Qué es el Autismo?
 Relación entre Autismo y Epilepsia
 Características propias de la Epilepsia
 Relación entre Epilepsia y Autismo
 Síndromes Cromosómicos y monogénicos que
asocian Autismo + Epilepsia
 Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo
 Conclusiones Finales

26. AUTISMO EPILEPSIA
Autismo + Epilepsia

27. TEA
30 %
Formas Sindrómicas:
Patologías Cromosómicas reconocidas,
Síndromes Mendelianos o monogénicos o
Teratógenos
54% presentan EPILEPSIA 70 %
Formas no Sindrómicas:
Sin dismorfias Esenciales 70%
Con Dismorfias Complejas 30%

28.  Qué es el Autismo?
 Relación entre Autismo y Epilepsia
 Características propias de la Epilepsia
 Relación entre Epilepsia y Autismo
 Síndromes Cromosómicos y monogénicos que
asocian Autismo + Epilepsia
 Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo
 Conclusiones Finales

29. Causas Cromosómicas

30. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS en EPILEPSIAS 30
Cromosomopatías :
 Las Cromosomopatías se asocian fuertemente a
defectos anatómicos en el SNC, que se evidencias
como DI y Epilepsia.
 La epilepsia es interpretada como secundaria a
defectos anatómicos subyacentes, o a anomalías
en Neurotrasmisores y/o sus receptores.
 Se han asignado alteraciones génicas específicas
en relación a los locus génicos comprometidos por
la cromosomopatía.
 En estos casos se observa un patrón uniforme de
presentación y un registro EEG característico

31. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS en TEA
• El 3 al 10 % de los TEA presentan anomalías
cromosómicas
• Nuevos métodos de estudio como la HGC han
mejorado la capacidad de detección (x3)
Microdeleciones /Microduplicaciones 17- 19 % de
los casos que presentaban cariotipos normales
Defecto recurrente microdeleciones /
microduplicaciones de 500 kb en:
1q21.1, 15q13.3, 16p11.2, 16p12.1 y 16p13.11
Se estima que contienen genes involucrados en los
procesos normales del neurodesarrollo
Brunette-Pierri 2008, Hannes 2009, van Bon 2009, Girirajan 2010

32. RECONOCIMIENTO DE SÍNDROMES ESPECÍFICOS
Cromosómicos en TEA / Epilepsia
TEA
Deleción 1p 36.3 EPILEPSIA
Deleción 1p 36.3 76 %
Deleción 4p
Deleción 4p16.3 76 %
Delecion 5p Trisomía 8 en mosaico 19 %
Deleciones 7q31 Trisomía 9p 14 %
Trisomía 8 en mosaico S. De Pallister Killian 36 %
S. Pallister Killian(Tetrasomía 12p) Duplicación 13q 56 %
S. de Angelman S. de Angelman (mat 15q13) 92 %
S. de Prader Willi Prader Willi (pat15q13) 10 %
Tetrasomía /dup 15q Tetrasomía /Dup 15q13 68 %
S. Miller Dieker S. Miller Dieker 70 %
S. de Smith Magenis (del 17p) S. Smith Magenis (del 17p) 16 %
S. de Potocki Lupski (dup 17p) Anillo 20 92 %
CATCH 22q /Velo cardio Facial 13%
CATCH 22 q / Velo-Cardio-Facial
S. de Turner 45, XO

33. S. de Wolf- Hirshhorn, 4p- ( p21-13) 33
 1 cada 50.000 nacimientos. 2:1 Mujer / Varón
 RM severo / profundo (65%) +
 Fenotipo específico
Epilepsia en un 50 a 100%.
Espasmos tónicos, Mioclónicos, Crisis parciales complejas, Status epiléptico
Defectos estructurales en SNC en 80% : Afinamiento Cuerpo calloso, disminución
volumen de la sustancia blanca, agrandamiento ventrículos laterales, atrofia
cortical)
Gen candidato -> Receptor A. Gamma-aminobutírico Alfa 4 GABRA4
Gen candidato para Autismo + convulsiones

34. S. de Miller Dieker deleción 17p13.3 (Gen LIS 1) 34
Defecto citogenético que compromete el gen LIS 1
(80% de novo)
Lisencefalia, microcefalia, fenotipo característico con RM
profundo. Hipotonía axial, con espasticidad distal.
Pobre conección con el medio.
Encefalopatía con espasmos infantiles 80%,
epilepsia en 90% de los casos
 EEG actividad de alto voltaje, rápido con frecuencias
beta.
Salvas de ondas agudas alternadas c/ períodos de
depresión

35. S. de Angelman 35
Pérdida del segmento
15q11.2-q12
Deleción del homólogo materno o
Disomía uniparental paterna.
 Nulisomía de 1 o varios genes cuya
copia paterna está “switched of”
(Imprinting) gen candidato UBE3a /
GABAR B3
 CC: Encefalopatía grave , Micro /
Braquicefalia
 Retardo de crecimiento
 RM severo - No lenguaje
 Pseudoalbinismo (deleciones gen IP,
o OCA2 metabolismo tirosina)
 Macrostomía / Diastema dentario
 Mandíbula prominente

36. Síndrome de Angelman

37. Síndrome de Angelman + Epilepsia
MRI cerebral muestra signos de atrofia y moderada
desmielinización.
Suelen estar sobremedicados por confundir los
movimientos típicos de la afección con convulsiones.
Los pacientes con deleciones muestran fenotipo
más severo
DUP 15q : Cuadro clínico menos grave, aunque la
epilepsia es más leve pero universal + Autismo
TTO: Contraindicado: Vigabatrin o Tigabine
ya que incrementan los niveles cerebrales de GABA

38. S. de Angelman 38
 Ataxia - Movimientos de los miembros
 Risas inmotivadas
 Epilepsia que se inicia entre 6 y 18 meses como: mioclónicas o ausencias de difícil control
EEG
1. Paroxismos gral. de ritmos rápidos.
2. Descargas gral. de ondas lentas polipunta y punta-onda
Genes candidatos
UBE 3A degradación proteínas
GABAR B3 radio de excitación/ inhibición en sistemas sensoriales, mnémicos, sociales y emocionales
 Modelo animal ratón ( Cr 7) con deleción presenta epilepsia y con duplicación del segmento EEG
característico

39. S. Cardio Velo facial o CATCH 22
 Cardiopatía Cono-truncal
 Facies
 Hipoplasia timo con déficit
inmunidad celular
 Hipoparatiroidismo con
hipocalcemias en los RN
SHANK3 uno de los genes
responsable de la lesión
en el SNC
31% Autismo
44% TDAH
16% Fenotipo combinado
13 % Epilepsia

40. Síndrome de Pallister Killian
 RM + fenotipo
característico
 DEA con conductas
estereotipadas
 Tetrasomía 12 p
 Sólo se hace diagnóstico si
se busca en fibroblastos u
otros cultivos de tejidos
 56% Epilepsia

41. RECONOCIMIENTO DE SÍNDROMES
ESPECÍFICOS
Monogénicos
MECP2 patías
S. de Martin Bell o X Frágil
Complejo Esclerosis Tuberosa
S. de Moebius
Hipomelanosis de Ito
NF1
Cornelia de Lange
S. de Sotos
S. de Joubert
Neurofibromatosis tipo I
S. de Cohen
S. de Cowden
Fenilcetonuria no tratada
S. de San Filipo
S. de Smith Lemli Opitz
ARX mutaciones
S. de Timothy (QT prolongado)

42. MECP2 patías
Conjunto de desordenes:
 S. de Rett y sus variantes
 S. con retardo mental
 Encefalopatías en varones
 Psicosis maníaco depresiva,
 Síndrome de Parkinsonismo con macro-orquidismo
o PPM-X

43. 43
Síndrome de Rett
 Descripta inicialmente por Andreas Rett en 1966,
constituye el 3% de las causas de Retardo mental, y
el 10% de las causas de RM en niñas.
 Presentan epilepsia en el 90%
 Cuadro clínico característico
 Etiología determinada

44. Síndrome de Rett 44
Desorden del desarrollo, que afecta a niñas,
que muestran inicio un desarrollo
normal hasta 6 meses a 1 año
Luego devienen el período de regresión rápida
Con estereotipias en manos,
movimiento de lavado de manos que
reemplaza al uso propositivo de las manos.
Finalmente el cuadro se estabiliza
en un grado de deterioro usualmente
severo, con falta de lenguaje, marcha
autónoma, y escoliosis severa.
Otros signos: Llanto incontrolable,
Bruxismo, apneas episódicas con
hiperpneas, epilepsia, marcha atáxica,
Temblores, alteraciones urinarias, digestivas
osteoporosis
Microcefalia.

45. Síndrome de Rett
 Convulsiones han sido reportadas en el 90% de los
casos con S. de Rett
 Convulsiones TC generalizadas, atónicas, parciales
complejas, entre las más frecuentes.
 EEG, si bien no típico, ayuda en el diagnóstico:
“Enlentecimiento del ritmo occipital, con espigas u
ondas agudas en sueño”
 Episodios de apneas
 Muerte súbita secundaria a QT prolongado,
anomalías en la onda T, etc.

46. MECANISMO DE FUNCIONAMIENTO DEL MECP2
El gen MECP2 cuenta con dos regiones la MBD que se une al dinucleótido CpG y el
Dominio Transcripcional represor (TRD) que actúa con el represor Sin3A reclutando
juntos Histonas de-Acetiladas.
Las lisinas de las Histonas H3 y H4 deacetiladas generan cambios en el ADN que
se vueve inaccesible a la maquinaria trascripcional.
El tejido cerebral es muy vulnerable a la función del MECP2, mostrando distintos
niveles de exresión .
Silencia a: Genes neurotróficos cerebrales, Hairy2A, Dlx5 y sgk.
En suma el fenotipo S. de Rett es consecuencia de la disfunción de un selecto
grupo de genes

47. COMPLEJO ESCLEROSIS TUBEROSA 47
CST afecta a 1: 6.000 a 10.000 individuos
Desorden multisistémico :
Autosómico Dominante
TSC1 9q34 : Hamartina – 85 – 90 % familiares
TSC2 16p13.3 : Tuberin – 70% esporádicos
Actúan como genes supresores tumorales
Complejo TOR
Piel: máculas hipopigmentadas en piel, angiofibromas, parches de
shagreen, fibromas ungueales.
SNC: tubers corticales, nódulos subcorticales y tumores células
Gigantes
CC: pleomórfico,
Epilepsia , Espasmos infantiles.
Correlación RMN y foco EEG
.

48. 48
Baja Energía
Tuberi
na
Hipoxia Hamarti
na
Rapamici
na
Ciclo
Celular
Fase M
Síntesis Ciclo
Proteica celular

49. TEA
30 %
Formas Sindrómicas:
Patologías Cromosómicas reconocidas,
Síndromes Mendelianos o monogénicos o
Teratógenos
54% presentan EPILEPSIA 70 %
Formas no Sindrómicas:
Sin dismorfias Esenciales 70%
Con Dismorfias Complejas 30%

50. Teorías Genéticas del AUTISMO
 1. Heterogeneidad Genética: defectos en diferentes
genes pueden causar el mismo fenotipo.
Se estima que podrían existir más de 140 genes
potencialmente responsables
 2.Heterogeneidad Alélica: diferentes defectos en el
mismo gen pueden producir fenotipo distintos
Ej.: MECP2 S. de Rett / Otros cuadros diferentes como
RM + Autismo en varones

51. Selección de los hallazgos de estudios de
Ligamiento
Si se separan las muestras de acuerdo a diferentes
características fenotípicas:
7q y 13q : Retraso en comienzo lenguaje /
Dificultades lectura
2q : Retraso en la adquisición de frases
7q35, 3q, 17q : Edad de emisión de la 1er. Palabra
15q11-q13 : Comportamiento repetitivo
21 q , 7q : Historia de regresión en el desarrollo
(pérdida del lenguaje adquirido u
otros logros comunicativos)

52. GENES CANDIDATOS QUE MOSTRARON ASOCIACIÓN con
TEA
GEN Función Putativa Locus
AVPR 1a Arginina Vasopresina Receptor 12 q
Involucrado en conducta social
ADA Adenosina Deaminasa - 20q13
Metabolismo purina - Respuesta
inmune-peptidasa
ENGRAILED 2 Factor Homeobox transcriptor. 7q36
(EN2) Desarrollo del cerebro medio
GABRB3 Receptor GABA B3 15q
Glutamato Neurotransmisor excitatorio 6q21
receptor 6 involucrado en aprendizaje y
(GluR6) memoria
SCL6A4 Transportador de Serotonina 17q
HOXA A1 Desarrollo del Bulbo y cerebro 7p15.3 / 17q21
HOXA B2 medio
RELN Proteína de la matriz extracelular 7q22
migraciones celulares / sinapsis

53. GEN Función Putativa / Síndrome Locus
FMR1 S. De Martin-Bell o X-Fragil X q27
Formación terminales dendríticas SNC
– memoria - aprendizaje
WNT2 Wingless-type MMTV integration site 7q31
family member 2
UBE3A UBIQUITIN-PROTEIN LIGASE E3A; 15q
UBE3A
Expresión en cerebro humano
Angelman / PW
MECP2 AUTSX3 Metil- CpG – binding proteína 2 Xq28
S. de Rett / RM / RM + autismo
NLGN 3 Neuroligin 3 – expresión en SNC adulto Xq13
AUTSX1 * y fetal- Terminales sinápticas RM / ASD
ASPGX1 / Asperger
NLGN4 Neuroligin 4 – Terminales presinápticas Xp22.33
AUTSX2 ** RM / ASD / Asperger
ASPG 1 3q25-q27
ASPG2 *** 17p
ASPG3 1q21-q22

54. POSIBLES GENES CANDIDATOS
A partir de estudios epidemiológicos y funcionales se han definido a estos genes como posibles genes candidatos:
 Sinapsis: UBE3A (15q), PARK2, RFWD2, FBXO40
 Adhesión celular: NRXN1(2p16) , CNTNAP2 (7q36), NLGN3 (Xq28)y NLGN4 (Xp22) , ASTN1,SHAN3
(22q13) y ASTN2
 Actividad neuronal: MECP2 (Xq28), UBE3A (15q11), A2BP1(16p13)
 Neurodesarrollo: HAXA1 (17p15.3), HOXB1 (17q21), RELN, WNT2 (7q31), FOXP2 (7q31), ARX (Xp22),
PTCHD1 (Xp22), EN2 (7q36)
 Canales de Calcio:CACNA1C (12p13), CACNA1H (16p13)
 Canales de Na+: SCN1A (2q24)
 Neurotrasmisores: GABRB3, GABRA5,GABRG3 (15q11),SLC6A4 (17q11)
 Autism genome.wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature 07953.3d. 20-03-09

55. Reconocimiento de genes potencialmente candidatos por su función
CR ( Región Crítica para PW-ANGELMAN)
15q11 q13
GABA receptor β3 (Inhibidor Neurotransmisores en SNC)
UBE3A Ubiquitin-Proteína-ligasa E3A; UBE3A
expresión en cerebro humano
Sujetos a fenómenos de Imprinting genómico

56. Reconocimiento de genes vinculados con funciones
específicas
Sinaptogénesis
NLG 3 NLG 4 Xq13 X p 22 (S. Asperger)
Neuroxín 1 2q 32
Neuroxín 2 11q 13
Neuroxín 3 14q 24

57. Reconocimiento de genes vinculados con funciones
específicas
Formación Cerebelo y Mesencéfalo
EN 2 (Engrailed 2) 7q 3
WNT 2 7q31
HOXA 1 Homeobox 1F 7p 15.3
HOXA B2 17p15.3
FOXP 2 7q31

58. Reconocimiento de genes potencialmente candidatos por su
función
 HOXA1 loci en 7 p14.2-15
Superfamilia de proteínas que regulan temporo-espacialmente el
desarrollo embrionario en vertebrados.
Interviene en el desarrollo del bulbo, pares craneanos y estructuras
del oído.
Vinculado con Macrocefalia
Modelo animal Hoxa1-null ratón muestra defecto severos en
formación del bulbo, nervios cranianos y malformación oído medio
e interno (semejan efecto talidomida, acido retinoico)
Hong 1995- Ingram 2000- Tischfield 2005-

59.  Qué es el Autismo?
 Relación entre Autismo y Epilepsia
 Características propias de la Epilepsia
 Relación entre Epilepsia y Autismo
 Síndromes Cromosómicos y monogénicos que
asocian Autismo + Epilepsia
 Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo
 Conclusiones Finales

60. A2BP1 ARVCF ALG12 CACNA1C CACNA1H ATP10A
CACNA1F CDH9 CDH10 CNTNAP2 CNTN3 ARX
CNTN4 CNTNAP2 C3ORF58 DIA 1 DCAMKL1 ADSL
DHCR7 EN2 CNTNAP2
CDKL5
FOXP1 FOXP2 FRM1
CACNA1H
GARB5 GABRA4 GABRG3 GABRA5 DLX1 /DLX2
GLO1 GRPR DCX
HOXA1 HOXB1 HOMER1 ITGB3 DKL5
IL1RAPL1 KCTD3 LAMB1 GABRB3
MAB21L1 MET MADH9 MAOA MARK1 GABRB2
MACROD2 GRPR
NHS NLGN 3 NLGN4 NRXN1 NRCAM HEPACAM
NBEA OXTR OPRM1 PCDH10 PTCHD1 MCP2
PTEN PAX6 NF1
PCDH19
RELN RAPGEF4 RBFOX1 RNF8 RPL10
RAB39B
RAX SCN7A SEMA5A SHANK2 SHANK3 RBFOX1
SLC9A9 UBE3A
SLC6A4 SLC25A12 SLC6A4 SDC2 SYNGAP1 TSC1
TAS2R1 TXNRD2 TSC2
WNT2 WFS1 SLC9A9
Autismo + Epilepsia

61. S. EPILÉPTICO TIPO CONVULSIÓN LOCUS GEN DISFUNCIÓN
61
GEFS+ ; Dravet Febril- Ausencia- 2q24 SCN1A Canal Na+ Flujo Na+ somato-
Mioclónica- TC Focal α1 dendrítico
GEFS+; BFNIC Febril-Afebril- Gral. 2q24 SCN2A Canal Na+ Flujo rápido inicial
Tónica - TC α2 de Na+,
propagación pot.
de acción
GEFS+ Febril-Ausencias-TC- 19q13 SCN1B Canal Coadyuvante y
Miotónica Na+β1 modulador
Subunidad α
AD JME TC-Mioclónica- 5q34 GABRA1 GABAα1 Inhibidor parcial
Ausencias receptor corriente activada
α1 GABA
FS; CAE; GEFS+ Febril-Ausencias-TC- 5q31 GABRG2 GABA Inhibición rápida
mioclónicas-Clónicas- receptor GABAérgica
Focal γ2
GEFS+ Convulsiones febriles y 1p36 GABRD GABA Disminución
afebriles receptor GABAA amplitud
δ2 corriente receptor
JME TC- Mioclónica 6p12-p11 EFHC1 Proteína Reducción
con un EF apoptosis
hand hipocampal

62. S. EPILÉPTICO TIPO LOCUS GEN DISFUNCIÓN
CONVULSIÓN
62
BFNC Convulsiones 20q13 KCNQ2 Canal de K+ Interacción corriente
neonatales M con KCNQ3
BFNC Convulsiones 8q24 KCNQ3 Canal de K+ Interacción corriente
neonatales M con KCNQ2
BFNIC+ Convulsiones 1q23 ATP1A2 Bomba ATPasa Disfunción Transporte
migrania infantiles de Na+ K+ iónico
hemiplégica
IGE TC-Mioclónica- 3q26 CLCN2 Canal Cl- Eflujo Cl- neuronal
Ausencias Voltaje
ADNFLE Convulsiones 20q13 CHRNA Receptor Modulación corriente
focales 4 Acetilcolina nicotínica, interactúa
relacionadas con subunidad α4 con β2
el sueño
ADNFLE Convulsiones 8q CHRNA Receptor Modulación corriente
focales 2 Acetilcolina nicotínica, interactúa
relacionadas con subunidad α2 con β2 y β4
el sueño
ADNFLE Convulsiones 1p21 CHRNB Receptor Modulación corriente
focales 2 Acetilcolina nicotínica, interactúa
relacionadas con
Dra. Claudia Arberas subunidad β2 con α4

63. ATP1A2 ATN1 ALG3 ALDH7A1 ATN1
APOE AHP AQP4 ARHGEF9 ATP6AP2 ABCB1
ATP10A ATRX ACOT7 ADAM22
CLN8 CACNA1A CACNA2D2 CDKL5 CLCN2 CHRNA2
ARX
CACNB4 CACNG2 CLN8 CACNA2D2 CLN4 CST3
ADSL
CDKL5 CASR CHRNA4 CHENA7 CHRNA2 CLN3
CNTNAP2 CLN1
CDKL5 CLN6 CSMD3 CSMD1 CHRNA3 CHRNB2 CSTB CDPX2
CACNA1H COG7
DLX1 /DLX2 COH1 CHDM DBP DHFR DAR DS1 DAPK1 DGKD
DCX DYT10
DKL5 DOCK6 DBH EPHX1 EFHC1 EVC EPM2A
GABRB3 FLNA FEB7 FOLR1 GRIK1 GABRG2 GABRGD GABRA1
GLUT1 GOSR2 GRINA GPR98 GRIA2 GRIA3 GRIN2A
AUTISMO GABRB2
GRPR
HEPACAM
GABRA1 GOSR2 GAD2 GRIN1 GAL GLI3 GRP98 GJD2
GLRB GLRA1 GPHN GJA1 HCN2 HCN2 HLF HNF1B
HAX1
MCP2 IMPA2 IER3IP1 ICAM5 IER3IP1 ITPR1 JRK KCNQ2
NF1 KNCK3 KCNK2 KCNK3 KCNQ3 KCNQ2 KCNA1
PCDH19 KCNMA1 KCNJ11 KCTD7 KVNJ10 KCNK2 KDM5C LGI1
RAB39B LGI2 LGI3 LGI4 LMX1B LMR MTDPS7 MASS1 MEF2C
RBFOX1 MTATP6 ME2 MBI1 MLC1 MTT1 MTTQ MTTP MC3R
UBE3A MAPK10 MAP3K3 MTCYB MTND6 MRXHF1 MAG12
MCPH14 NF1 NHLRC1 PCDH19 PRODH PDYN PRIKLE1
TSC1
PRIKLE2 PAK3 POLG PLA2G6 PHF6 PHF6 PLG RELN
TSC2
RANBP2 RYR2 SCN2A STXBP1 SEZ6 SCN1A SYN1
SLC9A9 SIAT9 SCN1B SCN8A SCN1A ST3GAL5 SLC2A1
STRADA SCN1A SCN2A SRPX2 SCARB2 SLC6A5
SLC25A22 SLC9A6 SLC25A15 SLC6A1 STS SPG18
SCN9A SCL9A6 SRPX2 SCARB2 SLC1A2 SERPINI1
SCN9A STXBP1 SETBP1
TCF4 TCF4 TBC1D24 TEF
WNT8B ZYP ZNF41 ZEB2
Autismo + Epilepsia

64. 64
Canalopatías como etiología de
epilepsias
Dra. Claudia Arberas

65. 65
CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIA
Canales iónicos voltaje
 Los canales son proteínas de dependientes
membrana que forman poros
selectivos para iones: Na+, K+, CERRADO ABIERTO
Cl- y Ca++
 Existen dos tipos de canales
capaces de desencadenar
epilepsia :
Canales Voltaje dependientes
Canales Vinculados a
ligandos
 Todas estas patologías hoy se
reconocen con la denominación
de canalopatías.
 Los canales son estructuras
dinámicas y poseen tres
conformaciones espaciales :
cerrado, abierto e inactivo
INACTIVO

66. CANALES VOLTAGE DEPENDIENTES Y EPILEPSIA
K+, Na+, Ca++ y Cl-
Formados por varias subunidades:
 Alfa (la mayor) vinculada a la apertura y permeabilidad del poro,
es tetramérica con IV dominios homólogos, c/u con 6 segmentos trans-
membrana (S1-S6)
 En todos los casos el segmento 4 posee residuos con carga eléctrica +,
mientras que entre el dominio 5 y 6 esta el verdadero filtro iónico.
 Beta, Gamma o Delta subunidades pequeñas

67. CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIA
 Convulsiones son inducidas por
anormales descargas eléctricas
focales o generalizadas
sincronizadas, en el SNC EPILEPSIA
GENERALIZADA
 En condiciones el equilibrio neuronal CON EPILEPSIA
depende de una red de circuitos CONVULSIONES
excitatorios e inhibitorios. FAMILIAR
FEBRILES PLUS NOCTURNA del
 Cuando dicho equilibrio se rompe Canal Sodio Na+ LOBULO FRONTAL
sobrevienen las convulsión. Receptor :
Acetilcolina
 La conducción axonal está mediada
por potenciales de acción y señales
de transducción entre célula y célula CONVULSIONES
-> sinapsis. EPILEPSIA
NEONATALES
GENERALIZADA
 Dado que los canales proveen la FAMILIARES
base para estos procesos, cualquier CON
BENIGNAS
mutación que altere la función de los CONVULSIONES
canales, podrá alterar la Canal Potasio K+
excitabilidad cerebral conduciendo a FEBRILES PLUS
convulsiones epilépticas Receptor : GABA A
67

68. DESORDENES CONVULSIVOS VINCULADOS AL CANAL DE
68
SODIO SCN1A
 CONVULSIONES FEBRILES: Convulsiones que ocurren solo con fiebre. De
inicio después de los 6 meses, que resuelven antes de los 5 años
Con temperatura superior a 38° C, sin evidencia de infección en el SNC.
 CONVULSIONES FEBRILES PLUS: subset de convulsiones febriles simples o
complejas que se inician antes del año de vida, persisten más allá de los seis
años de edad, tienen una severidad inusual, y crisis afebriles
 EPILEPSIA GENERALIZADA : no distinguibles de las idiopáticas de la infancia
o adolescencia. Formas : Tónicas, Tónico-clónicas, mioclónicas, ausencias.
 EPILEPSIA GENERALIZADA CON CONVULSIONES FEBRILES PLUS :
condición familiar por definición con expresión variable y penetrancia completa.
Patrón Autosómico Dominante
 SÍNDROME DE DRAVET : convulsiones de inicio al año de vida , que no
remiten y evolucionan a epilepsia mioclónica, asociada a disfunción cognitiva,
ataxia, regresión psicomotor. Patrón EEG característico.
 EPILEPSIA MIOCLÓNICA SEVERA BORDERLINE (SMEB)
 EPILEPSIA INFANTIL INTRATABLE CON CONVULSIONES TÓNICO
CLÓNICAS GENERALIZADAS (ICE-GTC)

69. EPILEPSIA GRAL. CON CONVULSIONES FEBRILES PLUS (GEFS+):
69
 Convulsiones TCG asocidas a veces, con fiebre
 Puede ocurrir en mayores de 6 años.
 Otras presentaciones: Mioclónicas, ausencias, atónicas,
etc.
 Reconocido en una flia de Tasmania en 19q13, SCN1B
 Cys 121 Trp en el Canal de Na+ voltaje dependiente.
 En el 2q24-q33, (SCN1A, SCN2A, SCN3B)
 En el 5q (GABrg2) Respuesta alterada al Diazepan

70. SÍNDROME DE DRAVET
Encefalopatía epiléptica grave asociada a retrado desarrollo psicomotor grave.
Deterioro intelectual en el 100% de los casos pero en forma variable.
Los casos tipicos presentan convulsiones febriles prolongadas uni o bilaterales
en el primer año de vida
Existen formas atípicas o Borderline : sin Epilepsia mioclónica, inicio
convulsiones afebriles o focales y sin evidencia de RM a los 4 años
En 2001 Claes halla el defecto “de novo” en el gen
SCN1A (70%) y PCDH19 (mujeres + epilepsia)
Estudios de Dalla Bernardina en 2011 no permitió encontrar una relación genotipo
/fenotipo en 26 pacientes.
En 37 casos estudiados en 2011 por Li B., 24,3% cumplían criterios de Autismo
89% de los no autistas tenían retrado del lenguaje, 46 % mal carácter y 39% intereses
restringidos
94,6% tenían DI , más severa en las niñas con Autismo
NO USAR: Fenitoina /Carbamacepina/ Oxcarbamacepina / Lamotrigina
Evidencias de buena respuesta con Dieta cetogénica
Li BM, Liu XR, Yi YH, Deng YH, Su T et al. Autism in Dravet syndrome. Epilepsy Behav. 2011 Jul; 21(3) : 291-295.

71. SÍNDROME DE DRAVET
Epilepsia Mioclónica Infantil severa, descripta por Dravet en
1978.
Criterios de diagnóstico:
 Antecedentes familiares + de epilepsia o convulsiones
febriles (25-71%)
 Primer episodio convulsivo antes del año
 Mioclonías secundarias, convulsiones focales, ausencias
atípicas, o status
 EEG espigas-ondas generalizadas, Poli-espigas-ondas
 Foto-sencibilidad temprana y anormalidades focales.
 Retardo desarrollo psicomotor desde el 2do año de vida.
 Ataxia (60%), signos piramidales(20%), mioclonías
interictales (36-85%) y RM en todos los casos.

72. 72
Canalopatías como etiología de Autismo
Dra. Claudia Arberas

73. Síndrome de Timothy
 Síndrome que asocia RM +Autismo + ECG con QT
prolongado + sindactilia cutánea en manos y pies +
facie redonda + puente nasal chato + anomalías
dentarias
 Cromosoma 12p13.33 - gen CACNA1C (gly406 to
arg)en exón 8. Proteína que se expresa altamente en
corazón y cerebro
 Arritmias letales, por QT prolongado debido a
trastornos en la repolarización ventricular
Yazama M, Hsueh B, Jia X, et al. Using induced pluripotent stem cells to investigate cardiac phenotypes in Timpthy
syndrome

74. 74
Encefalopatía Epilépticas con Autismo
Dra. Claudia Arberas

75. ENCEFALOPATÍA EPILÉPTICA INFANTIL TEMPRANA
 EIEE1 S. de West ligado al X (Xp22.3) ARX
 EIEE2 S. de West ligado al X (Xp22.13) CDKL5
 EIEE3 (11p15.5) SLC25A22
 EIEE4 S. de West (9q34.1) STXBP1
 EIEE5 S. de West (9q34.1) SPTAN1
 EIEE6 S. de Dravet SCA1A /GABRG2
 EIEE7 (20q13.3) KCNQ2
 EIEE8 Hiperplexia + Epilepsia (Xq22.1) ARHGEF9
 EIEE9 S. de Juberg-German (Xq22) PCDH19
 EIEE10 Microcefalia + Epilepsia + DI(19q13.4) PNKP
 EIEE11 (2q24.3) SCN2A
 EIEE13 (20p12) PLCB1

76. SÍNDROME DE ESPASMOS INFANTILES –
HIPSARRITMIA – S. DE WEST
 Crisis en forma de Espasmos infantiles
 EEG con trazado hipsarritmico
 Deterioro mental o retardo madurativo (68-85%)
 Se inicia siempre en el curso del primer año de vida
(4 a 10 meses)
 Otro tipo de crisis pueden preceder o acompañar a
los espasmos
 Usualmente después de su inicio los niños muestran
síndromes autistas. Este % varía dependiendo de la
etiología del SW.

77. SÍNDROME DE ESPASMOS INFANTILES –
HIPSARRITMIA – S. DE WEST
 Puede ser Criptogénico (10-15%)
 Secundario a CST, NF1, Sturge Weber, Incontinentia
Pigmenti, S. de Aicardi, Holoprosencefalia, PKU,
Histidinemia, Hiperglicinemia no cetósica,S. de
Down, a Tumores,
 o ser el resultado de mutaciones específicas como :
ARX - CDKL5-related gene - FOXG1 – GRIN1 -
GRIN2A
MAGI1- MEF2C - SLC25A22 – SPTAN1- STXBP1
Estos genes están vinculados con Procesos del
Desarrollo del Prosencéfalo y con sus redes
sinápticas

78. IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO QUE PREDISPONEN A
TENER TEA EN UNA COHORTE DE 100 NIÑOS CON TEA EN
ARGENTINA
RUGGIERI VICTOR, ARBERAS CLAUDIA. Glasgow 2011. NMLB
 Formas sindrómicas 18 /100 (18%)
Epilepsia 6 /18 (30%)
 Formas no sindrómicos:
Relación varón / mujer fue de 3,6 a 1.
Macrocefalia en 25,6%, Microcefalia 8,5%
Sospecha diagnóstica 17 meses a 3 años (Media 24 meses).
Regresión en 27% de estos niños.
Epilepsia: 5/82 (4,2%)
2/82 casos S. de West
1/82 Epilepsia Mioclónica
2/82 Crisis generalizadas

79.  Qué es el Autismo?
 Relación entre Autismo y Epilepsia
 Características propias de la Epilepsia
 Relación entre Epilepsia y Autismo
 Síndromes Cromosómicos y monogénicos que
asocian Autismo + Epilepsia
 Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo
 Conclusiones Finales

80. Los datos aqui presentados son una pequeña muestra del cúmulo de
conocimientos que existen sobre patologías como el Autismo
El autismo representa la expresión final de desordenes
Genéticos en las estructuras cerebrales.
Muchos de esos genes producen además DI, y muchos otros Epilepsia
Estos hallazgos indican que estos genes causan un continuum de
desordenes del desarrollo que se manifiesta de distintas maneras
dependiendo de otros Genes y/o de factores ambientales.

81. ATP1A2 ATN1 ALG3 ALDH7A1 ATN1
APOE AHP AQP4 ARHGEF9 ATP6AP2 ABCB1
ATP10A ATRX ACOT7 ADAM22
CLN8 CACNA1A CACNA2D2 CDKL5 CLCN2 CHRNA2
ARX
A2BP1 ARVCF ALG12 CACNA1C CACNA1H ADSL
CACNB4 CACNG2 CLN8 CACNA2D2 CLN4 CST3
CACNA1F CNTNAP2 CNTN3 CNTN4 CNTNAP2 CDKL5 CASR CHRNA4 CHENA7 CHRNA2 CLN3
CNTNAP2 CLN1
C3ORF58 DIA 1 DCAMKL1 DHCR7 EN2 CDKL5 CLN6 CSMD3 CSMD1 CHRNA3 CHRNB2 CSTB CDPX2
FOXP1 FOXP2 FRM1 CACNA1H COG7
GARB5 GABRA4 GABRG3 GABRA5 DLX1 /DLX2 COH1 CHDM DBP DHFR DAR DS1 DAPK1 DGKD
GLO1 GRPR DCX DYT10
HOXA1 HOXB1 HOMER1 ITGB3 DKL5 DOCK6 DBH EPHX1 EFHC1 EVC EPM2A
FRM FLNA FEB7 FOLR1 GRIK1 GABRG2 GABRGD GABRA1
IL1RAPL1 KCTD3 LAMB1 GLUT1 GOSR2 GRINA GPR98 GRIA2 GRIA3 GRIN2A
MAB21L1 MET MADH9 MAOA MARK1 GABRB3
GABRA1 GOSR2 GAD2 GRIN1 GAL GLI3 GRP98 GJD2
GABRB2
NHS NLGN 3 NLGN4 NRXN1 NRCAM GLRB GLRA1 GPHN GJA1 HCN2 HCN2 HLF HNF1B
GRPR HAX1
NBEA OXTR OPRM1 PCDH10 PTCHD1 HEPACAM IMPA2 IER3IP1 ICAM5 IER3IP1 ITPR1 JRK KCNQ2
PTEN PAX6 MCP2 KNCK3 KCNK2 KCNK3 KCNQ3 KCNQ2 KCNA1
RELN RAPGEF4 RBFOX1 RNF8 RPL10 NF1 KCNMA1 KCNJ11 KCTD7 KVNJ10 KCNK2 KDM5C LGI1
RAX SCN7A SHANK2 SHANK3 SLC9A9 PCDH19 LGI2 LGI3 LGI4 LMX1B LMR MTDPS7 MASS1 MEF2C
SLC6A4 SLC25A12 SLC6A4 SDC2 SYNGAP1 RAB39B MTATP6 ME2 MBI1 MLC1 MTT1 MTTQ MTTP MC3R
TXNRD2 RBFOX1 MAPK10 MAP3K3 MTCYB MTND6 MRXHF1 MAG12
MCPH14 NF1 NHLRC1 PCDH19 PRODH PDYN PRIKLE1
WNT2 WFS1 UBE3A
PRIKLE2 PAK3 POLG PLA2G6 PHF6 PHF6 PLG RELN
TSC1
RANBP2 RYR2 SCN2A STXBP1 SEZ6 SCN1A SYN1
TSC2 SIAT9 SCN1B SCN8A SCN1A ST3GAL5 SLC2A1
SLC9A9 STRADA SCN1A SCN2A SRPX2 SCARB2 SLC6A5
SLC25A22 SLC9A6 SLC25A15 SLC6A1 STS SPG18
SCN9A SCL9A6 SRPX2 SCARB2 SLC1A2 SERPINI1
SCN9A STXBP1 SETBP1
TCF4 TCF4 TBC1D24 TEF
WNT8B ZYP ZNF41 ZEB2
Autismo + Epilepsia

82. CONCLUSIONES
 Pacientes con Autismo tienen mayor riesgo de
desarrollar epilepsia que otros niños con retardo
madurativo sin autismo
 Existen numerosas condiciones médicas que
vinculan ambas condiciones, y deben ser
reconocidas para contar con un Diagnóstico
correcto, un apropiado abordaje terapeútico, un
adecuado asesoramiento médico, genético y familiar
 Existen Síndromes epilépticos directamente
vinculados con el riesgo de desarrollar autismo
 Es necesaria la Consulta genética como parte de la
evaluación de estas condiciones

83. PERSPECTIVAS FUTURAS
 Actualmente AGREE y la ILAE se han propuesto reconocer las bases
biológicas que vinculan el Autismo y la Epilepsia
 Estos estudios ayudarán a determinar sus bases etiopatogénicas
 Permitirán el desarrollo de tratamientos antiepilépticos más específicos
 Podrá contribuir al tratamiento racional, a la medida del defecto,
controlando las convulsiones y evitando el deterioro del paciente,
incluyendo el Autismo
 Éxito depende de
Adecuada selección de los cuadros neuropsicológicos (mediante
evaluaciones validadas)
Reconocimiento clínico y neurofisiológico, tipificación de los cuadros
Pesquiza de modificaciones moleculares que en conjunto faciliten el
reconocimiento de factores patogénicos
83