Incidencia de las citocinas en la inmunopatologia de la artritis reumatoide

Incidencia de las citocinas en la inmunopatologia de la artritis reumatoide

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Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Incidencia de las citocinas en la inmunopatología
de la artritis reumatoide
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Incidencia de las citocinas en la inmunopatología de la
artritis reumatoide
Gema Melina Vera Vélez1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo – Manabí
– Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen. - La artritis reumatoide (RA)
es una patología inflamatoria y autoinmune
que es asociada a complicaciones
sistémicas, y se ha demostrado que los
individuos que la padecen tienen un elevado
riesgo de mortalidad. Las manifestaciones
clínicas más comunes que se presentan son:
inflamación, dolor en las articulaciones,
además de causar daño a nivel sistémico
atacando a órganos como el corazón, los
pulmones, la piel, los ojos y los vasos
sanguíneos. La RA puede clasificarse en dos
subtipos según la ausencia o la presencia de
los anticuerpos circulantes contra péptidos
citrulinados o APCA. Entre las citocinas más
comunes que se presentan en la RA, se
encuentran: TNF (factor de necrosis tumoral),
IL-6, IL-1 𝛼 y 𝛽, IL-17, IL-23, IL-21, IL-12, GM-
CSF, IFN-2, citocinas Th2, IL-8. Sin embargo,
debido a estudios minuciosos se ha asociado
a otras citocinas que también cumplen un rol
importante en la patogénesis de la RA: las
linfotoxinas (LT).
Palabras claves. – Artritis reumatoide
(RA), anticuerpos circulantes contra péptidos
citrulinados (APCA), factor de necrosis
tumoral (TNF), linfotoxinas (LT).
Introducción.- La artritis reumatoide
(RA) es una patología inflamatoria y
autoinmune que es asociada a
complicaciones sistémicas, y se ha
demostrado que los individuos que la
padecen tienen un elevado riesgo de
mortalidad. (1)
Varios estudios indican que puede afectar
alrededor del 0.5-1% de la población a nivel
mundial, sin distinción de grupos étnicos, no
obstante, se muestra cierto aumento de la
frecuencia de aparición de RA en individuos
norteamericanos e individuos de Europa del
norte. Las mujeres van a ser más propensas
a desarrollar la patología en una proporción
de 3:1. Usualmente los individuos afectados
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se encuentran en el grupo etario de 35-50
años, siendo la población femenina en la que
se presentan los casos con mayor
anticipación en comparación a los hombres.
Las manifestaciones clínicas más comunes
que se presentan son: inflamación, dolor en
las articulaciones, además de causar daño a
nivel sistémico atacando a órganos como el
corazón, los pulmones, la piel, los ojos y los
vasos sanguíneos. (2) (3) (4)
Al no haberse desarrollado una cura solo es
posible tratar la patología con
inmunosupresores; dando como resultado
una calidad de vida baja, con complicaciones
como dolor (artralgia) y debilidad para realizar
ciertas actividades. Se considera que es una
enfermedad de duración prolongada para
quienes presentan RA completa. A pesar de
esto, ha habido casos de pacientes con RA
menos desarrollada que han logrado dejar el
tratamiento pues los síntomas han
desaparecido. (5) (6)
La RA puede clasificarse en dos subtipos
según la ausencia o la presencia de los
anticuerpos circulantes contra péptidos
citrulinados o APCA en el inicio de la
enfermedad. Esto también se considera como
un biomarcador específico para identificar
RA. Anteriormente, se usaba el factor
reumatoide FR, sin embargo, este no es tan
específico pues también es usado como
biomarcador para el lupus eritematoso
sistémico (LPS), síndrome de Sjrogren
primario, dermatomiositis, polimiositis y
esclerosis sistémica progresiva. (7) (8)
En el subtipo APCA seropositivo se ha
comprobado que su epidemiología está
fuertemente a una predisposición genética
como con los genes que codifican la cadena
de aminoácidos en la hendidura de unión de
las moléculas del Complejo mayor de
Histocompatibilidad (MHC) a las células
presentadoras de antígenos (APC). Pero
también se ha encontrado una relación muy
fuerte con la exposición constante a factores
externos, como por ejemplo el humo del
cigarrillo, el microbioma y otros, favorecen a
la producción de autoanticuerpos, incluso
mucho antes de que se muestre algún
síntoma. El inicio de la producción de
autoanticuerpos puede ser el proceso que
indica la patogénesis de la RA. Cuando es
positivo para el APCA, la enfermedad se
desarrolla con mayores complicaciones
según varios estudios.
Con respecto al subtipo APCA seronegativo
no se ha dilucidado por complejo los
mecanismos influyentes que tiene este para
su aparición, sin embargo, se ha demostrado
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que en realidad este subtipo tiene una gran
relevancia en el desarrollo de RA.
Con base en este proceso de iniciación de la
patología y el fenotipo común que presenta la
enfermedad: de hiperplasia sinovial
persistente, la infiltración de las células
inmunitarias, la destrucción de las
articulaciones, es claro la importancia que
cumplen las citocinas en la evolución de la
patogénesis de la RA. (3)
Entre las citocinas más comunes que se
presentan en la RA, se encuentran: TNF
(factor de necrosis tumoral), IL-6, IL-1 𝛼 y 𝛽,
IL-17, IL-23, IL-21, IL-12, GM-CSF, IFN-2,
citocinas Th2, IL-8. Sin embargo, debido a
estudios minuciosos se ha asociado a otras
citocinas que también cumplen un rol
importante en la patogénesis de la RA: las
linfotoxinas (LT). (3) (9)
Las linfotoxinas son citocinas pertenecientes
a la super familia del TNF. Son consideradas
como homólogas del factor de necrosis
tumoral debido a su gran similitud en su
estructura pues ambas comparten la misma
secuencia primaria de aminoácidos y un gran
parecido en la composición de sus
estructuras proteicas terciarias y
cuaternarias. Las LT y el TNF también
comparten los mismos receptores (TNFR1 y
TNFR2), además de que desempañan un rol
parecido en la fisiopatología de la RA como
los efectos proinflamatorios donde se activa
el endotelio o el neutrófilo. Las linfotoxinas
son consideradas las citocinas de mayor
relevancia cuando hay ausencia de TNF. (10)
Sin embargo, ambas citocinas tienen ciertas
diferencias entre sí: La N-terminal de las LT
es parecida a una péptido señal tradicional y
por ende su conversión a soluble es mucho
más eficiente en comparación al TNF. Otra
diferencia es que usualmente las LT no están
acostumbradas a ubicarse en la membrana
de la célula, mientras que las citocinas de la
super familia del TNF tienen esto como una
característica que las representa. (11)
Está comprobado mediante varios estudios
que la RA está relacionada a niveles elevados
de TNF, sin embargo, en ciertos pacientes el
tratamiento que bloquea los receptores del
TNF no es efectivo, y se cree que los
pacientes han desarrollado resistencia, por lo
que se cree que, quizás, en ciertos individuos
el TNF no sea la citoquina inflamatoria
dominante y por el contrario lo sea la LT.
Además, se cree que LTα activa el sinoviocito
fibroblástico (FLS por sus siglas en inglés)
que a su vez contribuye al desarrollo de la
hiperplasia sinovial (una proliferación de la
inflamación con un fenotipo agresivo) e
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inducir así a la progresión de la RA de manera
significativa. (12)
El aumento de estas citocinas puede
determinar el inicio de la enfermedad incluso
sin mostrarse ningún síntoma. Para
comenzar el desarrollo de la RA, se produce
un aumento de la producción de citocinas por
fases. La fase inicial se caracteriza por la
presencia de los autoanticuerpos, el aumento
de la concentración de las citocinas y
quimiocinas inflamatorias que alteran el
metabolismo. Esta fase se considera pre-
clínica, aquí, las citocinas inducen a que las
células inmunitarias como las células
plasmáticas haciendo que estas alteren la
región Fc de los autoanticuerpos IgG,
provocando estos que haya más afinidad por
los receptores de Fc en los osteoclastos, y
dando como resultado la resorción ósea. En
la fase crónica de la RA, las citocinas van a
promover la activación de osteoclastos,
condrocitos, fibroblastos y la producción de
más proteínas proinflamatorias dando como
resultado la formación de nuevos vasos
sanguíneos, el reclutamiento de células
inmunitarias como los linfocitos T y B,
monocitos, macrófagos, induciendo a la
hipertrofia sinovial, la invasión del hueso y el
cartílago por el tejido inflamatorio. También
colaboran a la aparición de signos sistémicos
como la alteración del metabolismo del
colesterol, aterosclerosis, incluso el estado de
ánimo.
Conclusiones. – Como conclusión,
las citocinas cumplen un rol importante en el
desarrollo de la RA, pues determinan varios
signos del fenotipo característico de esta
patología como la hiperplasia sinovial,
alteración del metabolismo, debilidad,
aterosclerosis, además del reclutamiento de
las células inmunitarias que inducen a la
aparición del fenotipo como tal. Además de
esto, la aparición de los síntomas está ligada
fuertemente a la predisposición genética que
se evidencia en los individuos con APCA
positiva; y los factores externos como el humo
del cigarrillo, los microbiomas, etc.
No se ha encontrado una cura para la RA
avanzada, sin embargo, el tratamiento es
capaz de desaparecer los síntomas en
individuos con la enfermedad en fases
tempranas.
Bibliografía. -
1. Juge P, al e. MUC5B Promoter Variant and
Rheumatoid Arthritis with Interstitial Lung
Disease. The new England Journal of Medicine.
2018 Diciembre .
2. England B, Thiele G, Anderson D, Mikuls T.
Increased cardiovascular risk in rheumatoid
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de la artritis reumatoide
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
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5. Materese T. Rheumatoid arthritis – Can its onset
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11. Hernández R. Asociación del polimorfismo de
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12. Calmon-Hamaty F,CB,HMea. Lymphotoxin α
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rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2011;
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Incidencia de las citocinas en la inmunopatologia de la artritis reumatoide

  • 1. pág. 1 Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Incidencia de las citocinas en la inmunopatología de la artritis reumatoide Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Incidencia de las citocinas en la inmunopatología de la artritis reumatoide Gema Melina Vera Vélez1 , Jorge Cañarte Alcívar2-3-4 1Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo – Manabí – Ecuador 2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador 3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador. 4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí – Ecuador Resumen. - La artritis reumatoide (RA) es una patología inflamatoria y autoinmune que es asociada a complicaciones sistémicas, y se ha demostrado que los individuos que la padecen tienen un elevado riesgo de mortalidad. Las manifestaciones clínicas más comunes que se presentan son: inflamación, dolor en las articulaciones, además de causar daño a nivel sistémico atacando a órganos como el corazón, los pulmones, la piel, los ojos y los vasos sanguíneos. La RA puede clasificarse en dos subtipos según la ausencia o la presencia de los anticuerpos circulantes contra péptidos citrulinados o APCA. Entre las citocinas más comunes que se presentan en la RA, se encuentran: TNF (factor de necrosis tumoral), IL-6, IL-1 𝛼 y 𝛽, IL-17, IL-23, IL-21, IL-12, GM- CSF, IFN-2, citocinas Th2, IL-8. Sin embargo, debido a estudios minuciosos se ha asociado a otras citocinas que también cumplen un rol importante en la patogénesis de la RA: las linfotoxinas (LT). Palabras claves. – Artritis reumatoide (RA), anticuerpos circulantes contra péptidos citrulinados (APCA), factor de necrosis tumoral (TNF), linfotoxinas (LT). Introducción.- La artritis reumatoide (RA) es una patología inflamatoria y autoinmune que es asociada a complicaciones sistémicas, y se ha demostrado que los individuos que la padecen tienen un elevado riesgo de mortalidad. (1) Varios estudios indican que puede afectar alrededor del 0.5-1% de la población a nivel mundial, sin distinción de grupos étnicos, no obstante, se muestra cierto aumento de la frecuencia de aparición de RA en individuos norteamericanos e individuos de Europa del norte. Las mujeres van a ser más propensas a desarrollar la patología en una proporción de 3:1. Usualmente los individuos afectados
  • 2. pág. 2 Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Incidencia de las citocinas en la inmunopatología de la artritis reumatoide Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. se encuentran en el grupo etario de 35-50 años, siendo la población femenina en la que se presentan los casos con mayor anticipación en comparación a los hombres. Las manifestaciones clínicas más comunes que se presentan son: inflamación, dolor en las articulaciones, además de causar daño a nivel sistémico atacando a órganos como el corazón, los pulmones, la piel, los ojos y los vasos sanguíneos. (2) (3) (4) Al no haberse desarrollado una cura solo es posible tratar la patología con inmunosupresores; dando como resultado una calidad de vida baja, con complicaciones como dolor (artralgia) y debilidad para realizar ciertas actividades. Se considera que es una enfermedad de duración prolongada para quienes presentan RA completa. A pesar de esto, ha habido casos de pacientes con RA menos desarrollada que han logrado dejar el tratamiento pues los síntomas han desaparecido. (5) (6) La RA puede clasificarse en dos subtipos según la ausencia o la presencia de los anticuerpos circulantes contra péptidos citrulinados o APCA en el inicio de la enfermedad. Esto también se considera como un biomarcador específico para identificar RA. Anteriormente, se usaba el factor reumatoide FR, sin embargo, este no es tan específico pues también es usado como biomarcador para el lupus eritematoso sistémico (LPS), síndrome de Sjrogren primario, dermatomiositis, polimiositis y esclerosis sistémica progresiva. (7) (8) En el subtipo APCA seropositivo se ha comprobado que su epidemiología está fuertemente a una predisposición genética como con los genes que codifican la cadena de aminoácidos en la hendidura de unión de las moléculas del Complejo mayor de Histocompatibilidad (MHC) a las células presentadoras de antígenos (APC). Pero también se ha encontrado una relación muy fuerte con la exposición constante a factores externos, como por ejemplo el humo del cigarrillo, el microbioma y otros, favorecen a la producción de autoanticuerpos, incluso mucho antes de que se muestre algún síntoma. El inicio de la producción de autoanticuerpos puede ser el proceso que indica la patogénesis de la RA. Cuando es positivo para el APCA, la enfermedad se desarrolla con mayores complicaciones según varios estudios. Con respecto al subtipo APCA seronegativo no se ha dilucidado por complejo los mecanismos influyentes que tiene este para su aparición, sin embargo, se ha demostrado
  • 3. pág. 3 Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Incidencia de las citocinas en la inmunopatología de la artritis reumatoide Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. que en realidad este subtipo tiene una gran relevancia en el desarrollo de RA. Con base en este proceso de iniciación de la patología y el fenotipo común que presenta la enfermedad: de hiperplasia sinovial persistente, la infiltración de las células inmunitarias, la destrucción de las articulaciones, es claro la importancia que cumplen las citocinas en la evolución de la patogénesis de la RA. (3) Entre las citocinas más comunes que se presentan en la RA, se encuentran: TNF (factor de necrosis tumoral), IL-6, IL-1 𝛼 y 𝛽, IL-17, IL-23, IL-21, IL-12, GM-CSF, IFN-2, citocinas Th2, IL-8. Sin embargo, debido a estudios minuciosos se ha asociado a otras citocinas que también cumplen un rol importante en la patogénesis de la RA: las linfotoxinas (LT). (3) (9) Las linfotoxinas son citocinas pertenecientes a la super familia del TNF. Son consideradas como homólogas del factor de necrosis tumoral debido a su gran similitud en su estructura pues ambas comparten la misma secuencia primaria de aminoácidos y un gran parecido en la composición de sus estructuras proteicas terciarias y cuaternarias. Las LT y el TNF también comparten los mismos receptores (TNFR1 y TNFR2), además de que desempañan un rol parecido en la fisiopatología de la RA como los efectos proinflamatorios donde se activa el endotelio o el neutrófilo. Las linfotoxinas son consideradas las citocinas de mayor relevancia cuando hay ausencia de TNF. (10) Sin embargo, ambas citocinas tienen ciertas diferencias entre sí: La N-terminal de las LT es parecida a una péptido señal tradicional y por ende su conversión a soluble es mucho más eficiente en comparación al TNF. Otra diferencia es que usualmente las LT no están acostumbradas a ubicarse en la membrana de la célula, mientras que las citocinas de la super familia del TNF tienen esto como una característica que las representa. (11) Está comprobado mediante varios estudios que la RA está relacionada a niveles elevados de TNF, sin embargo, en ciertos pacientes el tratamiento que bloquea los receptores del TNF no es efectivo, y se cree que los pacientes han desarrollado resistencia, por lo que se cree que, quizás, en ciertos individuos el TNF no sea la citoquina inflamatoria dominante y por el contrario lo sea la LT. Además, se cree que LTα activa el sinoviocito fibroblástico (FLS por sus siglas en inglés) que a su vez contribuye al desarrollo de la hiperplasia sinovial (una proliferación de la inflamación con un fenotipo agresivo) e
  • 4. pág. 4 Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Incidencia de las citocinas en la inmunopatología de la artritis reumatoide Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. inducir así a la progresión de la RA de manera significativa. (12) El aumento de estas citocinas puede determinar el inicio de la enfermedad incluso sin mostrarse ningún síntoma. Para comenzar el desarrollo de la RA, se produce un aumento de la producción de citocinas por fases. La fase inicial se caracteriza por la presencia de los autoanticuerpos, el aumento de la concentración de las citocinas y quimiocinas inflamatorias que alteran el metabolismo. Esta fase se considera pre- clínica, aquí, las citocinas inducen a que las células inmunitarias como las células plasmáticas haciendo que estas alteren la región Fc de los autoanticuerpos IgG, provocando estos que haya más afinidad por los receptores de Fc en los osteoclastos, y dando como resultado la resorción ósea. En la fase crónica de la RA, las citocinas van a promover la activación de osteoclastos, condrocitos, fibroblastos y la producción de más proteínas proinflamatorias dando como resultado la formación de nuevos vasos sanguíneos, el reclutamiento de células inmunitarias como los linfocitos T y B, monocitos, macrófagos, induciendo a la hipertrofia sinovial, la invasión del hueso y el cartílago por el tejido inflamatorio. También colaboran a la aparición de signos sistémicos como la alteración del metabolismo del colesterol, aterosclerosis, incluso el estado de ánimo. Conclusiones. – Como conclusión, las citocinas cumplen un rol importante en el desarrollo de la RA, pues determinan varios signos del fenotipo característico de esta patología como la hiperplasia sinovial, alteración del metabolismo, debilidad, aterosclerosis, además del reclutamiento de las células inmunitarias que inducen a la aparición del fenotipo como tal. Además de esto, la aparición de los síntomas está ligada fuertemente a la predisposición genética que se evidencia en los individuos con APCA positiva; y los factores externos como el humo del cigarrillo, los microbiomas, etc. No se ha encontrado una cura para la RA avanzada, sin embargo, el tratamiento es capaz de desaparecer los síntomas en individuos con la enfermedad en fases tempranas. Bibliografía. - 1. Juge P, al e. MUC5B Promoter Variant and Rheumatoid Arthritis with Interstitial Lung Disease. The new England Journal of Medicine. 2018 Diciembre . 2. England B, Thiele G, Anderson D, Mikuls T. Increased cardiovascular risk in rheumatoid
  • 5. pág. 5 Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Incidencia de las citocinas en la inmunopatología de la artritis reumatoide Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. arthritis: mechanisms and implications. The bmj. 2018 Abril; 361. 3. Ridgley LA, Anderson AE, Pratt AG. What are the dominant cytokines in early rheumatoid arthritis? Current opinion in rheumatology. 2018; 30(2). 4. Sparks J. Rheumatoid Arthritis. Annals of internal medicine. 2019 Enero . 5. Materese T. Rheumatoid arthritis – Can its onset be delayed or prevented? Elsevier. 2019. 6. Remouchamps C, Boutaffala L, Ganeff C, Emmanuel D. Biology and signal transduction pathways of the Lymphotoxin-αβ/LTβR system. Elsevier. 2011; 22(5-6): p. 301-310. 7. Chun Yu H, Chi Lu M. The roles of anti- citrullinated protein antibodies in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Tzu Chi Medical Journal. 2019; 31(1). 8. McGonagle D, Watad A, Savic S. Mechanistic immunological based classification of rheumatoid arthritis. Elsevier. 2018; 17(11). 9. Firestein G, McInnes I. Inmunopatogenia de la artritis reumatoide. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. 2017; 46(2). 10. Abbas A, Litchman A, Pillai S. Inmunología básica: funciones y trasntornos del sistema inmunitario. Cuarta ed.: Elsevier; 2014. 11. Hernández R. Asociación del polimorfismo de linfotoxina alfa +252 A/G con resistencia a la insulina en sujetos con historia familiar de diabetes tipo 2. Tesis doctoral. Benemerita universidad autónoma de Puebla , Facultad de medicina ; 2017. 12. Calmon-Hamaty F,CB,HMea. Lymphotoxin α revisited: general features and implications in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2011; 13(232).