Los eventos periféricos mayores como factor pronóstico en enfermedad vascular

1. Los eventos periféricos mayores como factor
pronóstico en enfermedad vascular
ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA

2. LA ATEROSCLEROSIS ES UNA ENFERMEDAD SISTÉMICA
Enfermedad Vascular Cerebral
Enfermedad Arterial Coronaria
Enfermedad Arterial Periférica
Las mayores manifestaciones
de la aterotrombosis
Arteria
normal Pared de
la arteria
Arteria
enferma
Placa
(depósitos
grasos)

3. ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
 Los pacientes con Enfermedad
Arterial Periférica de los Miembros
Inferiores se encuentran en un
mayor riesgo de presentar Eventos
Adversos Mayores Cardiovasculares
(MACE) y Eventos Adversos
Mayores de las Extremidades
Inferiores.
 La información es limitada

4. ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
JOURNAL OF VASCULAR SURGERY
Volume 45, Number 1, Supplement S Norgren et al S7A

5. ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
JOURNAL OF VASCULAR SURGERY
Volume 45, Number 1, Supplement S Norgren et al S7A

6. ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
JOURNAL OF VASCULAR SURGERY
Volume 45, Number 1, Supplement S Norgren et al S7A

7. ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
 REGISTRO REACH

8. REGISTRO REACH
69,055
pacientes

9. REACH: criterios de inclusión
Pacientes ≥45 años con:
≥3 factores de riesgo aterotrombóticos
 Masculino ≥65 años o femenina ≥70 años
 Tabaquismo activo >15 cigarros/día
 Diabetes tipo 1 o 2
 Hipercolesterolemia
 Nefropatía diabética
 Hipertensión
 ITB <0.9 en cualquier pierna en reposo
 Estenosis carotídea asintomática ≥70%
 Presencia de ≥1 placas en carótida
Enfermedad CV sintomática
 EAC (antecedente de IM, angina inestable,
revascularización coronaria (PCI o CABG; o
angina estable)
 EAP (claudicación intermitente con ITB <0.9
o antecedente de claudicación intermitente
con intervención vascular periférica)
 Enfermedad Vascular cerebral (EVC previo o
AIT)
O
Ohman EM et al, Am Heart J 2006;151:786.e1–10

10. REACH: mayor riesgo MACE en pacientes con enfermedad
ateroesclerótica en múltiples lechos
JAMA, January 11, 2006—Vol 295, No. 2
181

11. REACH: mayor riesgo MACE en pacientes con enfermedad
ateroesclerótica en múltiples lechos
Resgistro REACH (1 año de seguimiento): 64,977 pacientes ≥45 años
0
4
8
12
16
20
24
Solo EAC Solo Enf
VC
Solo EAP >1 lecho
Muerte CV, IM, EVC u hospitalización por
aterotrombosis
5.3
14.4
0
4
8
12
16
20
24
Factores de
riesgo múltiples
Enfermedad
establecida
Muerte CV, IM, EVC u hospitalización por
aterotrombosis
Proporción
de
pacientes
(%)
Steg PG et al, JAMA 2007;297:1197–1206
Proporción
de
pacientes
(%)

12. REACH: la mayoría de los pacientes con EAP tienen
enfermedad polivascular
 Enfermedad polivascular basal en el registro REACH (n=67,888)*
 EAC: 24.8% (22.0% dos sitios; 2.8 tres sitios)
 ECV: 40.2% (34.3% dos sitios; 5.9% tres sitios)
 EAP: 61.5% (48.0% dos sitios; 13.5% tres sitios)
EAC
(n=40,2598)
ECV
(n=18,843)
EAP
(n=8273)
Un sitio
Dos sitios
Tres sitios
*Some patients with CAD, CVD or PAD are listed in two or three categories and therefore the total of these three categories exceeds 67,888
Bhatt DL et al, JAMA 2006;295:180–189

13. Tasas de eventos a 4 años en el registro REACH
REACH: Incluso pacientes con enfermedad aterosclerótica
crónica experimentan tasas de eventos altas
*All event rates adjusted for age and gender
Bhatt DL et al, JAMA 2010;304:1350–1357
10.3
5.8
2.9 3.8
11.5
31.1
15.4
9.4
4.5
6.7
17.7
45.0
0
10
20
30
40
50
Mortalidad
general
Muerte CV IM no fatal EVC no fatal Muerte CV, IM,
EVC
Muerte CV, IM,
EVC,
rehospitalización
Tasa
de
eventos
a
4
años(%)*
Enfermedad vascular simple
Enfermedad polivascular

14. REACH: Los pacientes con enfermedad polivascular, ICC, EVC previo o
diabetes, tienen mayor riesgo de eventos CV
Variable HR (95% CI) p-value
Enfermedad polivascular vs factores de riesgo 1.99 (1.78–2.24) <0.001
Insuficiencia cardíaca congestiva, sí vs no 1.71 (1.60–1.83) <0.001
Evento isquémico ≤1 año vs ningún evento
isquémico
1.71 (1.57–1.85) <0.001
Antecedente de diabetes, sí vs no 1.44 (1.36–1.53) <0.001
Evento isquémico >1 año vs ningún evento
isquémico
1.41 (1.32–1.51) <0.001
Enfermedad en un lecho vascular vs factores
de riesgo solamente
1.39 (1.250–1.54) <0.001
Fumador, actual vs anterior o nunca
1.30 (1.20–1.41) <0.001
Estatinas, sí vs no 0.73 (0.69–0.77) <0.001
Bhatt DL et al, JAMA 2010;304:1350–1357

15. Un enfoque de doble vía dirigido a pacientes con EAC o EAP
crónicos se investigó en COMPASS
Objetivo: determinar la eficacia y seguridad de rivaroxabán, dosis vascular más aspirina o aspirina
sola para reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte CV en EAC o
EAP.
Las investigaciones se detuvieron 1 año antes de lo esperado, en febrero de 2017, debido a la eficacia
abrumadora de rivaroxabán de 2,5 mg dos veces más aspirina.
Rivaroxabán 5.0 mg bid
Aspirina 100 mg od
Rivaroxabán 2.5 mg bid más aspirina 100 mg od
Periodo de
lavado 30
días
30-day run-in,
aspirin 100 mg
Visita final de
seguimiento
R
Periodo final
de lavado
1:1:1
N=27,395
Población:
Chronic
CAD (91%)
PAD (27%)
Seguimiento medio: 23 meses a la
finalización anticipada del estudio.
1. Eikelboom JW et al, N Engl J Med 2017;377:1319–1330; 2. Bosch J et al, Can J Cardiol 2017;33:1027–1035

16. La inhibición de la doble vía con Rivaroxabán dosis vascular, 2.5 mg bid +
Aspirina, disminuyó los eventos CV 24% vs aspirina
Eikelboom JW et al, N Engl J Med 2017;377:1319–1330
Resultados , n
(%)
Rivaroxabán
2.5 mg bid +
aspirina 100
mg N=9152
Aspirina
100 mg
N=9126
Rivaroxabán 2.5 mg bid +
aspirina 100 mg vs aspirina 100 mg
HR (95% CI) Valor de p
Muerte CV, EVC o
IM
379 (4.1) 496 (5.4) 0.76 (0.66–0.86) <0.001
Muerte CV 160 (1.7) 203 (2.2) 0.78 (0.64–0.96) 0.02
EVC 83 (0.9) 142 (1.6) 0.58 (0.44–0.76) <0.001
IM 178 (1.9) 205 (2.2) 0.86 (0.70–1.05) 0.14
Mortalidad
(general)
313 (3.4%) 378 (4.1%) 0.82 (0.71–0.96) 0.01

17. El beneficio clínico neto se mantiene a favor de la inhibición
de la dobe vía con Rivaroxabán más Aspirina vs Aspirina
Incidencia bruta sobre seguimiento
medio de 23 meses
Riva 2.5 mg bid +
aspirina
n (%)
Aspirina
n (%)
HR (95% CI) p-value
Hemorragia mayor (modified ISTH) 288 (3.1%) 170 (1.9%) 1.70 (1.40–2.05) <0.001
Fatal 15 (0.2%) 10 (0.1%) 1.49 (0.67–3.33) 0.32
HIC* no fatal 21 (0.2%) 19 (0.2%) 1.10 (0.59–2.04) 0.77
Órgano crítico* no fatal 42 (0.5%) 29 (0.3%) 1.43 (0.89–2.29) 0.14
Beneficio clínico neto pre-especificado
(muerte CV, EVC, IM, hemorragia fatal, o
hemorragia en órgano crítico)
431 (4.7%) 534 (5.9%) 0.80 (0.70–0.91) <0.001
Ningún aumento significativo de hemorragia en órgano crítico
Incluyendo sangrado intracraneal o fatal
* Symptomatic
Eikelboom JW et al, N Engl J Med 2017;377:1319–1330

18. COMPASS Resultados mejorados con Rivaroxabán + Aspirina en
pacientes con alta necesidad de mayor protección vascular
 En pacientes con CAD o PAD crónica, inhibición de la vía doble con
rivaroxabán en dosis vasculares de 2,5 mg más aspirina versus aspirina sola:
 Redujo significativamente el riesgo combinado de accidente cerebrovascular,
muerte CV e IM en un 24%
 Se demostró una reducción del 42% en el accidente vascular cerebral, una
reducción del 22% en la muerte por CV y ​​una reducción del 18% en la
mortalidad por todas las causas
 Como se esperaba, resultó en un aumento hemoarria mayor; sin embargo, las
tasas de hemorragia fueron bajas y no hubo un aumento significativo en
hemorragia intracraneal, órgano crítico o fatal
 Demostró una mejora sustancial en el beneficio clínico neto del 20%.
1. Eikelboom JW et al, N Engl J Med 2017: doi:10.1056/NEJMoa1709118

19. La validez externa de los ensayos es una preocupación:
ensayo clínico versus datos del mundo real
Ensayos clínicos
 Recluta grupos de pacientes específicos, a menudo altamente seleccionados, con características
definidas, que constituyen un subconjunto de pacientes dentro de un área terapéutica determinada
 La terapia se administra en condiciones controladas.
 Monitorea resultados predefinidos dentro de períodos de tiempo limitados
Registros / estudios observacionales
 A menudo reclutan una gama más amplia de pacientes
 Las terapias se administran en el entorno clínico de rutina según las pautas actuales y las prácticas
locales.
 Si es longitudinal, los estudios pueden: incluir una amplia variedad de resultados y, lo que es más
importante, nuevos resultados durante largos períodos de tiempo
 Proporcionan información sobre la historia natural de la población de pacientes y enfermedades.
 Identifican vínculos putativos entre factores y resultados del paciente.
Wong YN et al, JAMA 2006;296:2683–2693; Steg PG et al, Arch Int Med 2007;167:68–73; Bhatt DL. JAMA 2010;303:2188–2189

20. Identificación del subconjunto elegible de COMPASS en el
registro REACH
COMPASS-eligibles
N=16,875
REACH EAP/EAC evaluable =
COMPASS-evaluados
n=31,873
REACH EAP/EAC
n=44,479
REACH pobalación tota
N=65,531
Excluidos: información faltante en
criterios de inclusión y exclusión
n=12,606
Excluidos: criterios de inclusión
n=9518
excluidos en COMPASS
Excluidos: ECV sola, o solo factores de
riesgo=21,052
Excluidos: pacientes con EAC/EAP que
no cumplen criterios inclusión
n=5480
COMPASS no incluidos
COMPASS- no
elegibles
n=14,998
Darmon A et al, Eur Heart J 2017: doi:10.1093/eurheartj/ehx658

21. Excluidos
29.9%
No
incluidos
17.2%
Eligibles
52.9%
alto riesgo hemorrágico, necesidad de DTAP o tratamiento con
anticoagulantes orales, las razones principales para la inelegibilidad
Eligibilidad para el ensayo COMPASS entre 31.873 pacientes evaluados en el registro
REACH
51.8
44.8
25.9
12.4
2.2
0
10
20
30
40
50
60 Alto riesgo hemorragia
Tratmiento anticoagulante
DTAP por SCI/IPC <12 meses
EVC <1 AÑO
Falla renal severa
Elegible: pacientes con CAD o PAD, y en quienes la elegibilidad para la inscripción en el ensayo COMPASS fue evaluable, sin ninguna exclusión de COMPASS y con uno de los
criterios de enriquecimiento si solo tenían CAD; Excluidos: pacientes excluidos debido a la presencia de al menos un criterio de exclusión; No incluido: pacientes que tenían CAD pero
ninguno de los criterios de enriquecimiento (solo PAD fue suficiente para la inscripción)
Darmon A et al, Eur Heart J 2017: doi:10.1093/eurheartj/ehx658
Proporción
de
pacientes
(%)

22. El riesgo recurrencia y hemorragia, y el uso de medicamentos de prevención
secundaria, al inicio del estudio, fueron mayores en los participantes de COMPASS
Característica, n (%) COMPASS-eligible
(N=16,875)
COMPASS-enrolado
(aspirina sola)
(N=9126)
p-value for
COMPASS-eligible
versus -enrolled
Edad, años, media ± DE 71.1±8.6 68.2±8.0 <0.001
Masculinos 10,888 (64.5) 7137 (78.2) <0.001
REACH escala de riesgo para EVC
recurrente, media ± SD*
10.4 (2.7) 12.2 (2.8) <0.001
REACH escala de riesgo hemorrágico,
media ± SD#
7.4 (1.7) 8.5 (2.2) <0.001
Aspirina 13,333 (79%) 7955 (87.1%) <0.001
Otra terapia antiplaquetaria 3580 (21.2%) 823 (9.0%) <0.001
Terapia antiplaquetaria dual 1794 (10.6%) 0 (0%) <0.001
Estatina‡ 12,719 (75.4%) 8158 (89.4%) <0.001
Beta-bloqueador 9362 (55.6%) 6394 (70.0%) <0.001
Inhibidor ECA o ARA 11,263 (66.8%) 6462 (70.8%) <0.001
Please see table footnotes in the Notes section
Darmon A et al, Eur Heart J 2017: doi:10.1093/eurheartj/ehx658

23. COMPASS los participantes fueron en general de mayor riesgo basal
de acuerdo con su historial médico
Characteristica, n (%) COMPASS-eligible
(N=16,875)
COMPASS-enrolado
(aspirina sola)
(N=9126)
P-
COMPASS-eligible
versus -enrolado
Angina inestable 2686 (15.9) 1689 (18.5) <0.001
IM >1 año 6049 (35.8) 5285 (57.9) <0.001
Angioplastía Coronaria /stent 5457 (32.3) 4905 (53.7) <0.001
CABG 5039 (29.9) 2143 (23.5) <0.001
EVC/AIT>1 año 2646 (15.8) 562 (6.1)* <0.001
Revascularización carotidea# 1858 (11.1) N/A N/A
Revascularización de extremidad
inferior#
1766 (10.5) 674 (7.4) <0.001
Falla cardiaca congestiva 2253 (13.5) 1979 (21.7) <0.001
Creatinina sérica (µmol/L) (SD) 96.8 ± 35.2 90.6 ± 25.0 <0.001
Hipertensión 14,507 (86.0) 6877 (75.4) <0.001
Hipercolesterolemia 13,149 (78.0) N/A N/A
Diabetes 6920 (41.0) 3474 (38.1) 0.031
Tabaquismo activo 2326 (13.9) 1972 (21.6) <0.001
Please see table footnotes in the Notes section Darmon A et al, Eur Heart J 2017: doi:10.1093/eurheartj/ehx658

24. Tasa de eventos CV principales por 100 pacientes / año para los pacientes elegibles para
COMPASS de REACH vs participantes de COMPASS del brazo de tratamiento con aspirina
Los pacientes elegibles para COMPASS de REACH experimentaron una mayor
tasa de eventos primarios que los participantes de COMPASS (brazo de aspirina)
Darmon A et al, Eur Heart J 2017: doi:10.1093/eurheartj/ehx658
4.2
(4.0–4.3)
3.2
(3.1–3.4)
1.9
(1.8–2.1)
1.3
(1.2–1.4)
2.9
(2.6–3.2)
2.2
(1.9–2.4)
1.2
(1.0–1.3) 1.0
(0.9–1.20
0
1
2
3
4
5
Muerte CV, IM o EVC Mortalidad por todas
las causas
Muerte CV Muerte no CV
Tasa
eventos
CV
por
100
pacientes/año
(%)
COMPASS-eligible
COMPASS participants
p<0.001
p<0.0001
p<0.0001
p=0.001

25. Events Prevented per 1000 Patients Treated with Rivaroxaban 2.5
mg bid Plus Aspirin over 36 Months
19
45
51
34
38
54
12 12
15
13
18
0
10
20
30
40
50
60
Overall ≥2 vascular
beds
Heart failure Low eGFR PAD of lower
extremities
Recurrent CV
event
Events
prevented/1000
patients
Presence
Absence
High-risk features (REACH): vascular disease affecting ≥2 vascular beds, heart failure, low eGFR or recent CV event
Anand SS et al, manuscript in preparation

26. Conclusión: es importante identificar a los pacientes con
EAC o EAP con el mayor riesgo de eventos CV
 En un análisis preliminar de los pacientes elegibles para COMPASS del
registro REACH:
 La mayoría de los pacientes con EAC y EAP encontrados en REACH fueron elegibles
para el ensayo COMPASS
 Dadas las tasas de eventos más altas observadas entre los pacientes elegibles en la
práctica de rutina, si los riesgos relativos son los mismos, el beneficio absoluto de los
tratamientos probados en COMPASS puede ser mayor en la práctica que el
observado en el ensayo

27. GRACIAS