Ruolo dell'estradiolo nella sinaptogenesi

1. Le due facce dell'estradiolo
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L'estradiolo è un potente steroide di origine
sia gonadica che neuronale
Durante lo sviluppo cerebrale gioca un ruolo
critico nel determinare le differenze sessuali
encefaliche, attraverso un'azione
differenziale in specifiche regioni del cervello
L'estradiolo influisce sulle differenze
volumetriche di alcune regioni cerebrali tra
maschi e femmine.

2. Sintesi dell'estradiolo
Solitamente ci si riferisce all'estradiolo come uno steroide
gonadico in quanto prodotto dalle ovaie. Nell'uomo i neuroni
sono capaci di convertire gli androgeni in estradiolo
attraverso l'azione di 6-7 enzimi di cui il principale è
l'aromatasi.
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E' stato scoperto che l'estradiolo può anche essere
sintetizzato localmente a partire dal colesterolo, il principale
costituente delle membrane plasmatiche, attraverso l'azione
dell'enzima aromatasi.
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I differenti luoghi di sintesi dell'estradiolo garantiscono la
presenza di questo ormone in entrambi sessi durante le
varie fasi dello sviluppo.
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3. I recettori dell'estradiolo
L'estradiolo si lega a due isoforme recettoriali, ERα ed
Erβ che possono essere situate all'interno della cellula
o sulla membrana plasmatica :
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L'estradiolo diffonde attraverso la membrana
plasmatica e legandosi al suo recettore intracellulare
forma un complesso che agisce come fattore di
trascrizione regolando la sintesi di proteine che
contribuiscono allo sviluppo del cervello.
Il legame dell'estradiolo con i recettori di membrana
attiva una cascata enzimatica innescando l'attività
delle MAP-kinasi e PI3-kinasi che agiscono sui
recettori mGluR.

4. I recettori dell'estradiolo

5. L'estradiolo induce o previene
la morte cellulare
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Sebbene maschi e femmine producano lo stesso numero di
neuroni,le differenze volumetriche di alcune regioni sono
dovute alla differente azione dell'estradiolo nel prevenire
(come nel n. sessualmente dimorfico dell'area preottica)o
indurre(come nel n.antero periventricolare) l'apoptosi.
L'estradiolo per indurre la morte cellulare promuove
l'espressione del gene BAX,il regolatore centrale della
apoptosi neurale nello sviluppo.

6. Estradiolo promuove e
previene la sinaptogenesi
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La densità delle spine dendritiche e la morfologia degli
astrociti può essere profondamente differente tra maschi e
femmine.
Nel nucleo arcuato l'estradiolo, durante lo sviluppo
cerebrale, promuove l'aumento dei livelli del GABA
attraverso la sovraproduzione di GAD. Il GABA agisce sul
recettore GABAa, situato sulla membrana degli astrociti,
promuovendone la crescita e la ramificazione. Questo
aumento della morfologia stellata è inversamente
proporzionale alla complessità dei dendriti dei neuroni
adiacenti.

7. Estradiolo promuove e previene la
sinaptogenesi

8. Estradiolo promuove e
previene la sinaptogenesi
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Nel nucleo ventromediale dell'ipotalamo, nucleo dimorfico
per eccellenza, l'estradiolo si lega ai recettori di membrana
che attivano la PI3 kinasi che induce un maggiore rilascio
di Glutammato. Il Glu agisce sugli AMPA e gli NMDA che
portano ad un'attivazione delle MAP kinasi che inducono
una crescita delle spine dendritiche attraverso la sintesi di
nuove proteine.

9. Estradiolo promuove e previene la
sinaptogenesi

10. Estradiolo come
neuromodulatore
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L'estradiolo agisce come un neuromodulatore in quanto
media effetti a lunga distanza.
Come i neuropeptidi viene sintetizzato a partire da un
precursore molto lungo, il colesterolo. L'enzima che si
occupa della sua conversione è l'aromatasi, la cui attività è
regolata dal calcio e da possibili input afferenti.
A differenza dei neuropeptidi l'estradiolo viene prodotto on
demand e non viene immagazzinato in granuli secretori.

11. Grazie per la cortese attenzione
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Giuseppe Magistrale
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Giulia Cannistrà detta
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Luca Melone detto
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Nicolò Mariani
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Piero Moliterni
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Martina Valentini

12. Estradiolo aumenta la
depolarizzazione del GABA.
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Nell'adulto il GABA è il principale neurotrasmettitore
inibitorio del sistema nervoso. L'attivazione del recettore
GABAa permette l'afflusso di ioni cloro all'interno della
cellula, mediando così l'iperpolarizzazione.
Nel cervello immaturo il GABA è la principale fonte di
eccitazione perchè l'attivazione del recettore GABAa
promuove l'uscita di ioni cloro dalla cellula mediando la
depolarizzazione. Questo fenomeno si verifica a causa della
diversa concentrazione intra ed extracellulare degli ioni
cloro, causata dall'azione di specifici trasportatori (NKCC1)
Nei neonati gli effetti del GABA sono mediati dall'afflusso
del calcio attraverso i canali L-TYPE voltaggio dipendenti.

13. L'Estradiolo aumenta la
depolarizzazione del GABA
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L'estradiolo aumenta l'effetto depolarizzante del GABA
amplificando la forza dei canali del calcio L-TYPE.
Tuttavia nel cervello immaturo il rilascio di GABA e l'afflusso
di calcio eccessivo sono eccitotossici. Questo effetto è
potenziato dall'estradiolo.
Nei giovani topi l'iniezione di un agonista del GABAa e di
estradiolo porta alla morte di neuroni nell'ippocampo. Si può
prevenire questo effetto bloccando i canali L-TYPE del
calcio.

14. L'estradiolo riduce l'eccitazione
glutammato-mediata
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Nel cervello in sviluppo i recettori NMDA e AMPA, al
contrario di quelli degli adulti non mediano l'eccitotossicità.
Si è scoperto però che il Glu può provocare effetti tossici
attraverso il recettore mGluR che induce rilascio di calcio
dal reticolo endoplasmatico.
L'estradiolo previene nell'ippocampo in via di sviluppo la
morte cellulare mediata dal Glu diminuendo l'espressione
mGluR1 e mGluR5 e decrementando la quota di calcio
rilasciata dal reticolo endoplasmatico.