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Dr. Ignacio Blanco Director, Unitat de Consell Genètic en Càncer Programa de Càncer Hereditari Institut Català d’Oncología Càncer Hereditari Facultat de Medicina Universitat de Barcelona, 2011-2012
--  Evaluación del riesgo 52 a Evaluación del riesgo individual y familiar
52 a --  Evaluación del riesgo 64 CE d. 41 CCR 72 39  a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 Evaluación del riesgo individual y familiar 54 a CCR dx 51 28  22
y multifactorial Factores Ambientales Factores Genéticos Cáncer ... ... una enfermedad compleja
Cáncer de mama Factores Genéticos Predisposición Hereditaria al cáncer Factores Ambientales
Evidencias que sugieren que la predisposición hereditaria es importante en el riesgo de desarrollar cáncer: ,[object Object]
Enfermedades “raras” genéticas Sindrome Neoplasia o cáncer Riesgo Frecuencia Modo Localición y nombre del gen Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibroma Plexiforme Glioma óptico < 4% <15% 1/3,000 D 17q  NFI Poliposis Adenomatosa Familiar Cáncer colorrectal Cáncer duodenal ~ 100% <5% 1/8,000 D 5q21  APC Von Hippel Lindau Hemangioblastoma cerebeloso Angioma de la retina Cáncer renal 84%  70% 69% 1/35,000 D 3p  VHL Ataxia Telangiectasia Linfoma Leucemia 60% 27% 1/40,000 R 11q22-q23  ATM Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 Carcinoma Medular de tiroides Feocromocitoma 70% 50% 1/300,000 D 10q11.2  RET
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BC: Breast Cancer BBC: Bilateral Breast Cancer OC: Ovarian Cancer 70 42 40 38 63  BBC 57/ 59 58 BC 57 54 BBC  52 78 62  CCR 62 60 65 19 28 50 BBC  49 29 BC 29 59 58 OC 57 72 BC 58 OC 71 Case 2
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Historia familiar y cáncer de mama Sin historia familiar de cáncer 7,8 %  (1:13) Un Familiar de Primer Grado 13,3 %  (1:8) Dos Familiares de Primer Grado 21,1 %  (1:5) 0 5 10 15 20 25 30 20 30 40 50 60 70 80 Probabilidad (%) Lancet 2001; 358:1389-99 n= 58.209 mujeres afectas de cáncer de mama 101.986 mujeres no afectas
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Two-Hit Hypothesis
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Foulkes WD. N Engl J Med 2008; 359:1243-53
Si el primer “hit” es una mutación germinal, la segunda mutación somática tiene más probabilidades de desencadenar un tumor Cáncer Mutación germinal Two-Hit Hypothesis Mutación somática No cáncer
Two-Hit Hypothesis Cáncer esporádico Cáncer hereditario Primera mutación somática Primera mutación somática Primera mutación somática Segunda mutación somática
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PRSS1  gene c.364C>T; p.R122C
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Alta penetrancia Factores Ambientales Factores Genéticos Baja penetrancia
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Estudio Genético
 
 
 
“…  toda prueba genética debe ir acompañada del oportuno asesoramiento, tanto antes como después de los procedimientos …”
52 a 64 CE d. 41 CCR 72 39  a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 Evaluación del riesgo individual y familiar 54 a CCR dx 51 28  22
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--  Evaluación del riesgo Evaluación del riesgo individual y familiar 64 CE d. 41 CCR 72 39  a 52 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 54 a CCR dx 51 28  22
--  Evaluación del riesgo Estudio genético diagnóstico MSH2+ WT WT WT Estudio genético predictivo MSH2 + MSH2 + ¿Tendré cáncer? Evaluación del riesgo individual y familiar 64 CE d. 41 CCR 72 39  a 52 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 54 a CCR dx 51 28  22
No  todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer ¿Todas las personas portadoras desarrollarán cáncer? Probabilidad --  Evaluación del riesgo
Probabilidad --  Manejo Carcinógenos Dieta Factores hormonales / reproductivos Cribados (diagnóstico precoz) Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Cirugía  preventiva (profiláctica)
Manejo clínico del Síndrome de Lynch Probabilidad Carcinógenos Dieta Cribados (diagnóstico precoz) Disminución del riesgo de CCR del 62% Disminución de la mortalidad global del 65%
Manejo clínico del Síndrome de Lynch Probabilidad Cirugía  preventiva (profiláctica) Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Carcinógenos Dieta Cribados (diagnóstico precoz) Disminución del riesgo de CCR del 62% Disminución de la mortalidad global del 65%
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Hanahan D, Weinberg RA.  Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 2011; 144:646-674
 
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www.iconcologia.net Institut Català d’Oncologia ICO l’Hospitalet Hospital Duran i Reynals Gran Via de l’Hospitalet, 199-203 08907 l’Hospitalet de Llobregat ICO Badalona Hospital Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet s/n 08916 Badalona ICO Girona Hospital Doctor Trueta Av. França s/n 17007 Girona

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Càncer Hereditari

  • 1. Dr. Ignacio Blanco Director, Unitat de Consell Genètic en Càncer Programa de Càncer Hereditari Institut Català d’Oncología Càncer Hereditari Facultat de Medicina Universitat de Barcelona, 2011-2012
  • 2. -- Evaluación del riesgo 52 a Evaluación del riesgo individual y familiar
  • 3. 52 a -- Evaluación del riesgo 64 CE d. 41 CCR 72 39 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 Evaluación del riesgo individual y familiar 54 a CCR dx 51 28 22
  • 4. y multifactorial Factores Ambientales Factores Genéticos Cáncer ... ... una enfermedad compleja
  • 5. Cáncer de mama Factores Genéticos Predisposición Hereditaria al cáncer Factores Ambientales
  • 6.
  • 7. Enfermedades “raras” genéticas Sindrome Neoplasia o cáncer Riesgo Frecuencia Modo Localición y nombre del gen Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibroma Plexiforme Glioma óptico < 4% <15% 1/3,000 D 17q NFI Poliposis Adenomatosa Familiar Cáncer colorrectal Cáncer duodenal ~ 100% <5% 1/8,000 D 5q21 APC Von Hippel Lindau Hemangioblastoma cerebeloso Angioma de la retina Cáncer renal 84% 70% 69% 1/35,000 D 3p VHL Ataxia Telangiectasia Linfoma Leucemia 60% 27% 1/40,000 R 11q22-q23 ATM Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 Carcinoma Medular de tiroides Feocromocitoma 70% 50% 1/300,000 D 10q11.2 RET
  • 8.
  • 9. BC: Breast Cancer BBC: Bilateral Breast Cancer OC: Ovarian Cancer 70 42 40 38 63 BBC 57/ 59 58 BC 57 54 BBC 52 78 62 CCR 62 60 65 19 28 50 BBC 49 29 BC 29 59 58 OC 57 72 BC 58 OC 71 Case 2
  • 10.
  • 11. Historia familiar y cáncer de mama Sin historia familiar de cáncer 7,8 % (1:13) Un Familiar de Primer Grado 13,3 % (1:8) Dos Familiares de Primer Grado 21,1 % (1:5) 0 5 10 15 20 25 30 20 30 40 50 60 70 80 Probabilidad (%) Lancet 2001; 358:1389-99 n= 58.209 mujeres afectas de cáncer de mama 101.986 mujeres no afectas
  • 12.
  • 13.
  • 15. Two-Hit Hypothesis Cáncer esporádico Primera mutación somática Segunda mutación somática
  • 16. Two-Hit Hypothesis Cáncer esporádico Cáncer hereditario Primera mutación somática Primera mutación somática Primera mutación somática Segunda mutación somática
  • 17. Foulkes WD. N Engl J Med 2008; 359:1243-53
  • 18. Si el primer “hit” es una mutación germinal, la segunda mutación somática tiene más probabilidades de desencadenar un tumor Cáncer Mutación germinal Two-Hit Hypothesis Mutación somática No cáncer
  • 19. Two-Hit Hypothesis Cáncer esporádico Cáncer hereditario Primera mutación somática Primera mutación somática Primera mutación somática Segunda mutación somática
  • 20. Two-Hit Hypothesis Primera mutación somática Primera mutación somática Cáncer hereditario
  • 21.  
  • 22. Genes de Predisposición Hereditaria al Cáncer Genes Supresores Tumorales Genes Reparadores del ADN APC Poliposis Adenomatosa Familiar VHL Von Hippel-Lindau WT1 Síndrome del Tumor de Wilms RB1 Retinoblastoma NF1 Neurofibromatosis tipo I NF2 Neurofibromatosis tipo II p53 Síndrome de Li-Fraumeni p16/CDK4 Melanoma Hereditario PTCH Síndrome de Gorlin MEN1 Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 BRCA1/2 Cáncer de Mama/Ovario Hereditario hMLH1/hMSH2 Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis MYH Poliposis Adenomatosa ATM Ataxia Telangiectasia BLM Síndrome de Bloom Oncogenes RET Neoplasia Endocrina Múltiple II MET Síndrome del carcinoma papilar renal hereditario
  • 23.  
  • 24.  
  • 25.
  • 26.
  • 27.
  • 28.
  • 29.
  • 30.
  • 31. PRSS1 gene c.364C>T; p.R122C
  • 32.
  • 33.
  • 34. Alta penetrancia Factores Ambientales Factores Genéticos Baja penetrancia
  • 35.
  • 36.
  • 38.  
  • 39.  
  • 40.  
  • 41. “… toda prueba genética debe ir acompañada del oportuno asesoramiento, tanto antes como después de los procedimientos …”
  • 42. 52 a 64 CE d. 41 CCR 72 39 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 Evaluación del riesgo individual y familiar 54 a CCR dx 51 28 22
  • 43.
  • 44.
  • 45. -- Evaluación del riesgo Evaluación del riesgo individual y familiar 64 CE d. 41 CCR 72 39 a 52 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 54 a CCR dx 51 28 22
  • 46. -- Evaluación del riesgo Estudio genético diagnóstico MSH2+ WT WT WT Estudio genético predictivo MSH2 + MSH2 + ¿Tendré cáncer? Evaluación del riesgo individual y familiar 64 CE d. 41 CCR 72 39 a 52 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 54 a CCR dx 51 28 22
  • 47. No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer ¿Todas las personas portadoras desarrollarán cáncer? Probabilidad -- Evaluación del riesgo
  • 48. Probabilidad -- Manejo Carcinógenos Dieta Factores hormonales / reproductivos Cribados (diagnóstico precoz) Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Cirugía preventiva (profiláctica)
  • 49. Manejo clínico del Síndrome de Lynch Probabilidad Carcinógenos Dieta Cribados (diagnóstico precoz) Disminución del riesgo de CCR del 62% Disminución de la mortalidad global del 65%
  • 50. Manejo clínico del Síndrome de Lynch Probabilidad Cirugía preventiva (profiláctica) Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Carcinógenos Dieta Cribados (diagnóstico precoz) Disminución del riesgo de CCR del 62% Disminución de la mortalidad global del 65%
  • 51.
  • 52. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 2011; 144:646-674
  • 53.  
  • 54. BRCA Genes -- Caretakers of Chromosomal Stability
  • 55.  
  • 56. Oportunidades de tratamiento Cáncer hereditario Primera mutación somática Primera mutación somática
  • 57.  
  • 58.
  • 59. www.iconcologia.net Institut Català d’Oncologia ICO l’Hospitalet Hospital Duran i Reynals Gran Via de l’Hospitalet, 199-203 08907 l’Hospitalet de Llobregat ICO Badalona Hospital Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet s/n 08916 Badalona ICO Girona Hospital Doctor Trueta Av. França s/n 17007 Girona

Notes de l'éditeur

  1. / 44
  2. / 44 Se ha demostrado la aparición de aberraciones espontáneas en células murinas deficientes en BRCA1 ó BRCA2 que se acumulan durante la división celular. No sólo apare3cen roturas de cromosomas sino también alteraciones que son marcadores de defectos en la recombinación mitótica típicas de enfermedades que inducen una susceptibilidad al cáncer. Estos resultados sugieren que los genes BRCA son esenciales para preservar la integridad cromosómica, sugiriendo que en su papel como genes supresores tumorales, se comportan como “caretakers”, suprimiendo la inestabuilidad genómica.
  3. / 44 Se ha demostrado la aparición de aberraciones espontáneas en células murinas deficientes en BRCA1 ó BRCA2 que se acumulan durante la división celular. No sólo apare3cen roturas de cromosomas sino también alteraciones que son marcadores de defectos en la recombinación mitótica típicas de enfermedades que inducen una susceptibilidad al cáncer. Estos resultados sugieren que los genes BRCA son esenciales para preservar la integridad cromosómica, sugiriendo que en su papel como genes supresores tumorales, se comportan como “caretakers”, suprimiendo la inestabuilidad genómica.