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Programme d’Actions Intégrées de
Recherche en cancérologie pédiatrique
(PAIR Pédiatrie)
Maison de la Chimie - 13 avril 2016
PAIR Pédiatrie
Groupe de Travail
Immunothérapie:
Aurelien Marabelle (IGR Villejuif)
Jean-Hugues Dalle (Hôpital Robert Debré Paris)
Christophe Caux (CRCL Lyon)
Jean Michon (Institut Curie Paris)
Emanuela Romano (Institut Curie Paris)
Bertrand Nadel (CIML Marseille)
L’ Immunothérapie pédiatrique
o L’immunothérapie (IT) est depuis peu une révolution thérapeutique en cancérologie adulte.
L’IT entraîne des réponses durables et des gains en survie globale chez l’adulte.
o Mais bases biologiques des répondeurs vs. non-répondeurs encore mal comprises & toxicités
« auto-immunes » nouvelles en oncologie
o Enjeux chez l’adulte:
 Identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse ou de toxicité
 Comprendre l’immunologie spécifique des différents sous-types de patients
o Cependant chez l’enfant:
• spécificités immunitaires et développementales chez l’enfant/AJA
• spécificités tumorales avec des histologies très différentes de chez l’adulte (taux de
mutation, type d’infiltrats immuns intra-tumoraux,…)
 Quelle IT pour quel sous-type avec maitrise de la toxicité ?
L’ Immunothérapie pédiatrique
ROLE ET ENJEUX DU PAIR PÉDIATRIE:
1. Favoriser continuum cognitif/préclinique/clinique et stimuler transdisciplinarité
2. Favoriser/intégrer la structuration des cohortes, des collections d’échantillons (et leur
caractérisation (épi)génomique et cellulaire), et des outils expérimentaux (modèles ex
vivo, in vivo) afin de générer et mettre à disposition des moyens concrets de réalisation
expérimentale et thérapeutique
3. Attirer les compétences des développeurs/modélisateurs cognitifs (de bispécifiques, de
CAR T-cells, virus oncolytiques etc..) et les experts en IT adulte vers la spécificité
pédiatrique, en ouvrant soutenant et stimulant un champ d’investigation de « niche » très
prometteur dans l’une des thématiques les plus compétitives au niveau mondial à l’heure
actuelle qu’est l’IT
4. Aider à développer de façon innovante et proactive l’IT pédiatrique, forte de ses
différences et spécificités, plutôt qu’une posture « attentiste » se basant sur les
résultats/succès de l’IT adulte pour les translater (parfois sans succès) chez l’enfant
1. Mieux comprendre le microenvironnement tumoral des cancers pédiatriques et
ses mécanismes immunosuppressifs
2. Identifier de nouvelles cibles d’IT et bâtir le rationnel préclinique pour de
nouvelles combinaisons et stratégies thérapeutiques
3. Développer de solides études ancillaires d’immunomonitoring adossées aux
futurs essais cliniques d’IT pédiatriques
Challenges pour une immunothérapie
efficace en oncologie pédiatrique
Challenges pour une immunothérapie
efficace en oncologie pédiatrique
1. Mieux comprendre le microenvironnement tumoral des cancers pédiatriques et ses
mécanismes immunosuppressifs
- Contexture immunitaire reste largement inconnue et incomprise
- Très peu d’informations sont disponibles concernant les mécanismes d’évasion immunitaire, et en
particulier l’expression des « Immune Checkpoints» n’est pas/peu documentée
Freins majeurs actuels, conditions de réalisation, rôle du PAIR
- Rareté des tumeurs pédiatriques  Sur la base des réseaux existants, favoriser constitution/accès à
des collections d’échantillons annotées cliniquement, dont issues de cohortes protocolaires
homogènes (voir groupe 7: essais précoces?)
- Favoriser l’accès à des prélèvements sanguins & tumoraux frais/congelés/fixés d’enfants pour des
explorations biologiques/immunologiques
- Aider à la constitution de cohortes contrôle (enfants/AJA sains) appareillées en âge, pour la
définition des paramètres immunitaires de référence
Objectif 1: mieux comprendre le micro-environnement
tumoral des cancers pédiatriques et ses mécanismes
immunosuppressifs
Les projets viseront à:
- Caractériser la contexture immune des tumeurs pédiatriques et son impact diagnostique et
pronostique
o Analyse des infiltrats immunitaires au diagnostic et à la rechute dans les formes de bon et de mauvais
pronostic par des techniques avancées/standardisées
o Analyse/décryptage de l’expression des immune checkpoints et des cibles d’IT au sens large
o Analyse comparative de la contexture immune entre sous-types tumoraux pédiatriques et entre âge
adulte et pédiatrique pour les histologies tumorales communes
- Identifier les mécanismes fonctionnels d’immunosuppression et d’évasion immunitaire
o Analyse fonctionnelle de la réponse immune chez l’enfant, en précisant l’impact des tumeurs à la fois
sur la modulation de la réponse adaptative et de l’immunité innée
o Analyse de l’impact de la tumeur sur les paramètres immunitaires dans le sang
o Analyse des propriétés immunologiques spécifiques vis-à-vis des différents cancers
o Analyse comparative des propriétés immunologiques spécifiques vis-à-vis de la situation chez l’adulte
Challenges pour une immunothérapie
efficace en oncologie pédiatrique
2. Identifier de nouvelles cibles et stratégies d’IT et bâtir le rationnel préclinique pour de nouvelles
combinaisons thérapeutiques
- L’identification des molécules et voies impliquées dans l’immunosuppression intra-tumorale pédiatrique
 proposer de nouvelles cibles thérapeutiques
- La validation préclinique de ce ciblage thérapeutique  fournira le rationnel pour un développement
pédiatrique dédié
Freins majeurs actuels et rôle du PAIR
- Manque de modèles précliniques « immunocompétents » adéquats (en relation avec l’action#4: modèles)
o Méthode de culture ex vivo (3D, co-culture)
o Mise en place de modèles murins de tumeurs pédiatriques immunocompétents permettant de
construire un rationnel préclinique adéquat de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouvelles
combinaisons (modèles syngéniques, greffes, PDX et souris humanisée/reconstituées, ..)
o Mise au point de tests fonctionnels sur tumeurs fraîches
Objectif 2: Identifier de nouvelles cibles et stratégies d’IT et bâtir
le rationnel préclinique pour de nouvelles combinaisons
thérapeutiques
Les projets viseront à:
- Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, potentiellement propres aux tumeurs pédiatriques, notamment à
travers l’analyse (épi)génétique des tumeurs de patients (en relation avec l’action#5: (épi)génome)
- Documenter l’immunogénicité des tumeurs au niveau fonctionnel
- Développement de modèles précliniques « immunocompétents » adéquats (en relation avec le groupe 4)
- Développer en modèles précliniques:
o des anticorps thérapeutiques (ADCC, ou ADC) dirigés contre les nouvelles cibles identifiée
o des stratégies innovantes d’IT visant à induire des réponses immunes dans des tumeurs potentiellement
peu immunogènes et qui pourraient être boostées par les anti-immune checkpoint (Reprogrammation du
microenvironnement tumoral, virus oncolytiques, TLR-ligands, ciblage du compartiment myéloïde)
o des stratégies combinant IT (ex: immune checkpoint) et radiothérapie (ou traitement physique de la
tumeur) ou thérapie ciblée
- Développer des stratégies d’administration et d’immuno-intervention locale pour limiter les risques d’auto-
immunité systémique chez les jeunes enfant
Challenges pour une immunothérapie
efficace en oncologie pédiatrique
3. Développer de solides études ancillaires d’immunomonitoring adossées aux futurs essais cliniques
d’IT pédiatriques
• Initier des essais cliniques d’IT innovants (biology-driven) pour offrir de nouvelles options aux enfants en
échec thérapeutique  assurer continuum cognitif/clinique avec études ancillaires (réponses anti-tumorales;
identification biomarqueurs de réponse; nouvelles cibles thérapeutiques)
• Sur la base des réseaux existants: constitution/exploitation de cohortes associées aux données cliniques; et
de cohortes contrôles appareillées en âge (paramètres sanguins); développement de stratégie
d’administration
• Maitrise de la toxicité: limiter les risques d’auto-immunité systémique chez les jeunes enfants (immuno-
intervention locale; Ingénierie en ACT)
Freins majeurs actuels et rôle du PAIR
- Difficulté de mise en place de programmes d’IT, dont thérapie cellulaire (principe de précaution vs. innovation)
- Pb statut/accessibilité des médicaments de thérapie innovante en préparation ponctuelle (MTIPP) (utilisation
hors essai pour des préparations réalisées « à façon » pour des situations individuelles peu reproductibles)?
Objectif 3: Développer de solides études ancillaires
d’immuno-monitoring adossées aux futurs essais cliniques
d’IT pédiatriques
Les projets viseront à:
- Profiter d’essais cliniques pédiatriques (pas forcément d’IT) ayant des prélèvements tumoraux protocolaires
pour explorer la contexture immunitaire des tumeurs pédiatriques
- Identifier les voies immunosuppressives impliquées dans le microenvironnement tumoral pédiatrique par des
techniques innovantes (multiplex IHC, RNAseq, nanostring,…)
- Analyser les liens entre:
o stress oncogénique, translocations activatrices, & immunosuppression
o mutations somatiques, néo-épitopes & immunogénicité
o Modifications épigénétiques et surexpressions de carcinogènes embryonnaires
- Mettre au point l’exploration de la contexture immunitaire et du sécrétome des tumeurs pédiatriques issues
de biopsies tumorales pré/post thérapeutiques
- Développer le monitoring des réponses T spécifique d’antigènes tumoraux pré/post thérapeutique
- Démontrer que des stratégies thérapeutiques participent à augmenter l’immunogénicité des tumeurs
pédiatriques
L’ Immunothérapie pédiatrique
CONCLUSION:
o Discipline « jeune »: beaucoup reste à faire  AO reste relativement « ouvert »
o Besoin d’assurer le continuum cognitif/(pre)clinique
o AO s’adosse sur structuration/caractérisation des cohortes, collections et modèles
 assurer faisabilité et attractivité de compétences multidisciplinaires
 stimuler un champ d’investigation de niche à fort potentiel thérapeutique
o Résultat attendu: aider à développer de façon innovante et proactive l’IT pédiatrique
Institut national du cancer ● 52, avenue André Morizet ● 92513 Boulogne-Billancourt Cedex ● France ● Tél. +33 (0) 1 41 10 50 00 ● e-cancer.fr
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Immunothérapie - Bernard Nadel

  • 1. Programme d’Actions Intégrées de Recherche en cancérologie pédiatrique (PAIR Pédiatrie) Maison de la Chimie - 13 avril 2016
  • 2. PAIR Pédiatrie Groupe de Travail Immunothérapie: Aurelien Marabelle (IGR Villejuif) Jean-Hugues Dalle (Hôpital Robert Debré Paris) Christophe Caux (CRCL Lyon) Jean Michon (Institut Curie Paris) Emanuela Romano (Institut Curie Paris) Bertrand Nadel (CIML Marseille)
  • 3. L’ Immunothérapie pédiatrique o L’immunothérapie (IT) est depuis peu une révolution thérapeutique en cancérologie adulte. L’IT entraîne des réponses durables et des gains en survie globale chez l’adulte. o Mais bases biologiques des répondeurs vs. non-répondeurs encore mal comprises & toxicités « auto-immunes » nouvelles en oncologie o Enjeux chez l’adulte:  Identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse ou de toxicité  Comprendre l’immunologie spécifique des différents sous-types de patients o Cependant chez l’enfant: • spécificités immunitaires et développementales chez l’enfant/AJA • spécificités tumorales avec des histologies très différentes de chez l’adulte (taux de mutation, type d’infiltrats immuns intra-tumoraux,…)  Quelle IT pour quel sous-type avec maitrise de la toxicité ?
  • 4. L’ Immunothérapie pédiatrique ROLE ET ENJEUX DU PAIR PÉDIATRIE: 1. Favoriser continuum cognitif/préclinique/clinique et stimuler transdisciplinarité 2. Favoriser/intégrer la structuration des cohortes, des collections d’échantillons (et leur caractérisation (épi)génomique et cellulaire), et des outils expérimentaux (modèles ex vivo, in vivo) afin de générer et mettre à disposition des moyens concrets de réalisation expérimentale et thérapeutique 3. Attirer les compétences des développeurs/modélisateurs cognitifs (de bispécifiques, de CAR T-cells, virus oncolytiques etc..) et les experts en IT adulte vers la spécificité pédiatrique, en ouvrant soutenant et stimulant un champ d’investigation de « niche » très prometteur dans l’une des thématiques les plus compétitives au niveau mondial à l’heure actuelle qu’est l’IT 4. Aider à développer de façon innovante et proactive l’IT pédiatrique, forte de ses différences et spécificités, plutôt qu’une posture « attentiste » se basant sur les résultats/succès de l’IT adulte pour les translater (parfois sans succès) chez l’enfant
  • 5. 1. Mieux comprendre le microenvironnement tumoral des cancers pédiatriques et ses mécanismes immunosuppressifs 2. Identifier de nouvelles cibles d’IT et bâtir le rationnel préclinique pour de nouvelles combinaisons et stratégies thérapeutiques 3. Développer de solides études ancillaires d’immunomonitoring adossées aux futurs essais cliniques d’IT pédiatriques Challenges pour une immunothérapie efficace en oncologie pédiatrique
  • 6. Challenges pour une immunothérapie efficace en oncologie pédiatrique 1. Mieux comprendre le microenvironnement tumoral des cancers pédiatriques et ses mécanismes immunosuppressifs - Contexture immunitaire reste largement inconnue et incomprise - Très peu d’informations sont disponibles concernant les mécanismes d’évasion immunitaire, et en particulier l’expression des « Immune Checkpoints» n’est pas/peu documentée Freins majeurs actuels, conditions de réalisation, rôle du PAIR - Rareté des tumeurs pédiatriques  Sur la base des réseaux existants, favoriser constitution/accès à des collections d’échantillons annotées cliniquement, dont issues de cohortes protocolaires homogènes (voir groupe 7: essais précoces?) - Favoriser l’accès à des prélèvements sanguins & tumoraux frais/congelés/fixés d’enfants pour des explorations biologiques/immunologiques - Aider à la constitution de cohortes contrôle (enfants/AJA sains) appareillées en âge, pour la définition des paramètres immunitaires de référence
  • 7. Objectif 1: mieux comprendre le micro-environnement tumoral des cancers pédiatriques et ses mécanismes immunosuppressifs Les projets viseront à: - Caractériser la contexture immune des tumeurs pédiatriques et son impact diagnostique et pronostique o Analyse des infiltrats immunitaires au diagnostic et à la rechute dans les formes de bon et de mauvais pronostic par des techniques avancées/standardisées o Analyse/décryptage de l’expression des immune checkpoints et des cibles d’IT au sens large o Analyse comparative de la contexture immune entre sous-types tumoraux pédiatriques et entre âge adulte et pédiatrique pour les histologies tumorales communes - Identifier les mécanismes fonctionnels d’immunosuppression et d’évasion immunitaire o Analyse fonctionnelle de la réponse immune chez l’enfant, en précisant l’impact des tumeurs à la fois sur la modulation de la réponse adaptative et de l’immunité innée o Analyse de l’impact de la tumeur sur les paramètres immunitaires dans le sang o Analyse des propriétés immunologiques spécifiques vis-à-vis des différents cancers o Analyse comparative des propriétés immunologiques spécifiques vis-à-vis de la situation chez l’adulte
  • 8. Challenges pour une immunothérapie efficace en oncologie pédiatrique 2. Identifier de nouvelles cibles et stratégies d’IT et bâtir le rationnel préclinique pour de nouvelles combinaisons thérapeutiques - L’identification des molécules et voies impliquées dans l’immunosuppression intra-tumorale pédiatrique  proposer de nouvelles cibles thérapeutiques - La validation préclinique de ce ciblage thérapeutique  fournira le rationnel pour un développement pédiatrique dédié Freins majeurs actuels et rôle du PAIR - Manque de modèles précliniques « immunocompétents » adéquats (en relation avec l’action#4: modèles) o Méthode de culture ex vivo (3D, co-culture) o Mise en place de modèles murins de tumeurs pédiatriques immunocompétents permettant de construire un rationnel préclinique adéquat de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouvelles combinaisons (modèles syngéniques, greffes, PDX et souris humanisée/reconstituées, ..) o Mise au point de tests fonctionnels sur tumeurs fraîches
  • 9. Objectif 2: Identifier de nouvelles cibles et stratégies d’IT et bâtir le rationnel préclinique pour de nouvelles combinaisons thérapeutiques Les projets viseront à: - Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, potentiellement propres aux tumeurs pédiatriques, notamment à travers l’analyse (épi)génétique des tumeurs de patients (en relation avec l’action#5: (épi)génome) - Documenter l’immunogénicité des tumeurs au niveau fonctionnel - Développement de modèles précliniques « immunocompétents » adéquats (en relation avec le groupe 4) - Développer en modèles précliniques: o des anticorps thérapeutiques (ADCC, ou ADC) dirigés contre les nouvelles cibles identifiée o des stratégies innovantes d’IT visant à induire des réponses immunes dans des tumeurs potentiellement peu immunogènes et qui pourraient être boostées par les anti-immune checkpoint (Reprogrammation du microenvironnement tumoral, virus oncolytiques, TLR-ligands, ciblage du compartiment myéloïde) o des stratégies combinant IT (ex: immune checkpoint) et radiothérapie (ou traitement physique de la tumeur) ou thérapie ciblée - Développer des stratégies d’administration et d’immuno-intervention locale pour limiter les risques d’auto- immunité systémique chez les jeunes enfant
  • 10. Challenges pour une immunothérapie efficace en oncologie pédiatrique 3. Développer de solides études ancillaires d’immunomonitoring adossées aux futurs essais cliniques d’IT pédiatriques • Initier des essais cliniques d’IT innovants (biology-driven) pour offrir de nouvelles options aux enfants en échec thérapeutique  assurer continuum cognitif/clinique avec études ancillaires (réponses anti-tumorales; identification biomarqueurs de réponse; nouvelles cibles thérapeutiques) • Sur la base des réseaux existants: constitution/exploitation de cohortes associées aux données cliniques; et de cohortes contrôles appareillées en âge (paramètres sanguins); développement de stratégie d’administration • Maitrise de la toxicité: limiter les risques d’auto-immunité systémique chez les jeunes enfants (immuno- intervention locale; Ingénierie en ACT) Freins majeurs actuels et rôle du PAIR - Difficulté de mise en place de programmes d’IT, dont thérapie cellulaire (principe de précaution vs. innovation) - Pb statut/accessibilité des médicaments de thérapie innovante en préparation ponctuelle (MTIPP) (utilisation hors essai pour des préparations réalisées « à façon » pour des situations individuelles peu reproductibles)?
  • 11. Objectif 3: Développer de solides études ancillaires d’immuno-monitoring adossées aux futurs essais cliniques d’IT pédiatriques Les projets viseront à: - Profiter d’essais cliniques pédiatriques (pas forcément d’IT) ayant des prélèvements tumoraux protocolaires pour explorer la contexture immunitaire des tumeurs pédiatriques - Identifier les voies immunosuppressives impliquées dans le microenvironnement tumoral pédiatrique par des techniques innovantes (multiplex IHC, RNAseq, nanostring,…) - Analyser les liens entre: o stress oncogénique, translocations activatrices, & immunosuppression o mutations somatiques, néo-épitopes & immunogénicité o Modifications épigénétiques et surexpressions de carcinogènes embryonnaires - Mettre au point l’exploration de la contexture immunitaire et du sécrétome des tumeurs pédiatriques issues de biopsies tumorales pré/post thérapeutiques - Développer le monitoring des réponses T spécifique d’antigènes tumoraux pré/post thérapeutique - Démontrer que des stratégies thérapeutiques participent à augmenter l’immunogénicité des tumeurs pédiatriques
  • 12. L’ Immunothérapie pédiatrique CONCLUSION: o Discipline « jeune »: beaucoup reste à faire  AO reste relativement « ouvert » o Besoin d’assurer le continuum cognitif/(pre)clinique o AO s’adosse sur structuration/caractérisation des cohortes, collections et modèles  assurer faisabilité et attractivité de compétences multidisciplinaires  stimuler un champ d’investigation de niche à fort potentiel thérapeutique o Résultat attendu: aider à développer de façon innovante et proactive l’IT pédiatrique
  • 13. Institut national du cancer ● 52, avenue André Morizet ● 92513 Boulogne-Billancourt Cedex ● France ● Tél. +33 (0) 1 41 10 50 00 ● e-cancer.fr plus d’informations sur e-cancer.fr