Pharmacologie du
glaucome

Pr. Jean-Philippe Nordmann
Hôpital des Quinze-Vingts, Paris
Les différents modes d’administration
des principes actifs en ophtalmologie


Le collyre



La pommade oculaire



L’in...
Les modes d’administration


Les collyres
– Solutions (Xalatan, Cartéol)
– Suspensions (Azopt, Betoptic,…)
– Gels (Nyogel...
Un collyre comprend:


Principe actif



Conservateur



Agents adjuvants
– ajustant la tonicité ou l'osmolalité


chl...
Composition d’un collyre

Principe actif

Efficacité

Agents adjuvants

Tolérance
Comment fonctionne un collyre?


Dilution dans les larmes
– Phase aqueuse



1 goutte = 40microl



Contenance des larm...
Traversée de la paroi oculaire


90% : à travers la
cornée (1 cm2)



10% à travers la
conjonctive (17cm2)



Première ...
Dans l’humeur aqueuse


Humeur aqueuse : peu de protéines



Renouvellement toutes les 100 mn



Le principe actif est ...
Contraintes contradictoires


Rapport hydrophilie / lipophylie



Biodisponibilité faible, de 1% à 10% max



Donc très...
Conseils pratiques d’instillation


Viser l’angle externe



Eviter le clignement



Fermer les yeux
pendant 15 sec


...
Comment est éliminé un collyre?


Métabolisation dans l’œil (hydrolyse,
hydroxylation, oxydation, conjugaison)



Elimin...
Comment commencer un traitement?



Choix de la classe thérapeutique



But à atteindre (Pression oculaire cible)
Le dictionnaire Vidal précise:
– Traitements de première intention


B-bloquants (Timoptol, Cartéol, Nyogel, Betagan,…)

...
Les B-bloquants


Timolol- Timoptol 0,1%, 0,25%, 0,5%



Cartéolol- Cartéol 0,5%, 1%, 2% (avec ASI)



Betaxolol- Bétop...
Effets secondaires généraux
des B-bloquants
Cardiaques
conduction auriculo-ventriculaire
rythme cardiaque d'effort
Pulmona...
Les B-bloquants
Galénique améliorée


Faible concentration



Réduction des effets
secondaires
C max =1.72



Nyolol Gel 0,1%

B-bloqua...
Les prostaglandines


Une révolution dans
le traitement du
glaucome



Première classe
thérapeutique
spécifiquement
déve...
Stimulation

Perturbation cellulaire

-

AINS

Phospholipides

AINS &
Aspirine

Acide arachidonique

Voie de la lipoxygéna...
Voie de la cyclooxygénase
Acide Arachidonique

Endoperoxydes

Prostaglandines

Prostacyclines

Thromboxanes

- vasodilatat...
Acide arachidonique

9

8

6

5

7

10

12

COOH
1

4

14

15

2

16

13
11

3

18
17

20
19
Les prostaglandines
Travoprost
O

HO

Latanoprost
O
HO

PGF2α isopropyl ester
HO

OH

CF3

O

O

HO

Isopropyl Unoprostone...
La voie uvéosclérale
PGF2α
Récepteurs FP

AP-1

+

c-Fos, c-Jun

Pro-MMP ( muscle ciliaire)

MMP
Localisation des récepteurs FP


Essentiellement voie uvéosclérale



Présence dans le trabéculum
Fixation sur les récepteurs
FP
120
PI Turnover Response (% Control)

Full Agonist, Emax =100%

100

Travoprost acid
Latano...
Efficacité: Les prostaglandines vs Timolo
dans les études de phase III
Latanoprost
(Xalatan)

6-8 mm Hg
(baseline 24-25 mm...
Nbre patients (%)

Revue de 8 études multicentriques
100
90
80
70
60

Xalatan (n=646)
Timolol (n=567)

50
40
30
20
10
0

≥...
Contrôle de la PIO nocturne
27

PIO moyenne (mm Hg)

25

Valeurs initiales
Timolol 2x/j
Xalatan 1x/j

23

21
19
18
17

15
...
Les variations de la PIO sont un facteur
de risque important dans l’évolution du
glaucome
Les 25% les plus élevés

0.8
n’é...
Réduction moyenne de PIO


PIO moyenne à 10 h

27
Travatan
xalatan
timolol

25
23
21
19
17
15
base

semaine 2 mois 1,5

m...
Travoprost vs. Timolol

PIO moyenne (mm Hg)



PIO moyenne à 10 h
Travoprost
(n=197)

*

Timolol
(n=195)

*

*

*

*

*

...
Travoprost vs Latanoprost
PIO moyenne :
Données poolées, Etude pivot 12 mois

PIO moyenne (mm Hg)



*

8h

10 h

Adapted...
Les effets secondaires



Essentiellement locaux
– Rougeur oculaire (++ Lumigan)



Peu d’effets généraux
Tolérance locale
Les mélanocytes iriens
Tolérance locale

Récurrence

d’hérpès

Défavorable

en cas d’uvéite

Œdème

maculaire cystoïde réversible
Rôle possible des conservateurs


Chlorure de
Benzalkonium



Prostaglandines sans
conservateur



Modification du
cons...
Observance-persistance
– Observance
 Régularité de la prise du traitement

– Persistance
 Poursuite ou arrêt plus ou moi...
Toutes les prostaglandines sont
elles équivalentes?


Efficacité plus ou moins marquée (-30 à
-35%)

Non!


Effets secon...
Coût unitaire et coût réel
Xalatan

: 17,67€/mois

Lumigan

: 20,10€/mois

Travatan

: 20,66€/mois

Timoptol

0,5% : 9...
Le vrai choix de traitement initial
Prostaglandines

B-bloquants

Efficacité
Echappement thérapeutique
Tolérance locale
To...
Choix en fonction de la PIO?
PIO

supérieure à 25 mmHg =
prostaglandines
PIO

inférieure à 25 mmHg = B-bloquants
Les inhibiteurs de l’anhydrase
carbonique
Plasma

Epithélium ciliaire

H+

H+

H20
CO2
Na+

H20
CO2

Anhydrase
Carbonique
...
Les IAC (Trusopt, Azopt)


Trois fois par jour si seul, deux fois en
association



Effets secondaires surtout locaux
– ...
Les alpha-2 agonistes


Iopidine 0,5 et 1% (Alcon)
Cl
N

NH
Clonidine
HN

Cl



Brimonidine-Alphagan
(Allergan)

Cl
N

N...
Système Sympathique

∝2

ß
Nor-Adrénaline

Neurone

Propine
Eppy,...

∝1

ß1-2

∝2

Récepteur
Système Sympathique

Alphagan
Iopidine

∝2
- Nor-Adrénaline

∝1

ß1-2

ß

∝2

Neurone

Récepteur
Les alpha-2 agonistes


Réduction de la synthèse d’humeur aqueuse
+++



Deux fois par jour (Alphagan)



Traitement pr...
Les alpha-2 agonistes


Effets secondaires locaux
– Allergie
– Echappement thérapeutique (iopidine)



Effets généraux (...
La pilocarpine



Trois fois par jour



Provoque une uvéite chronique par
disruption de la barrière hématoaqueuse



À...
La PIO cible


Atteindre au plus: 20 mmHg,
parfois 12 mmHg



A essayer d’évaluer lors des
premières consultations
– PIO...
Quand et comment modifier le
traitement initial en cas de
monothérapie inefficace?
Quand?:

emière monothérapie

Insuffisante

Inefficace (essayer d’éliminer ces traitements)

entuellement seconde monothér...
Quelles associations?
– Associations fixes


Prostaglandine + B-bloquant (Xalacom)



B-Bloquant + IAC (Cosopt)



B-Bl...
Les éléments à prendre en compte

– Le mode d’action
– Efficacité probable
– Les effets secondaires prévisibles
– Facilité...
Association fixe
Préférable

à une association non fixe

Cependant,

parfois moins efficace
Les traitements multiples sont
fréquents
Pourcentage des patients traités à 60 mois

40%
60%

1 traitement

2 traitements ...
Actuellement, les associations
fixes sont préférées aux non fixes 1


Approximativemet 1/3 des patients glaucomateux en E...
Intérêt des
Traitements par
Combinaisons Fixes
Traitements en Monothérapie

Brimonidine
Timolol

Brinzolamide
Dorzolamide
Pilocarpine
Latanoprost
Travoprost

Bimatoprost
Associations Médicamenteuses

Brimonidine

C
om

Brinzolamide
Dorzolamide

®

Pilocarpine

®
ga t
ar p
Az oso
C

bi
ga
n

...
Le mode d’action

Diminution de la synthèse

B-bloquants
IAC
Alpha 2 agonistes

Augmentation de l’évacuation

Association
...
L’observance thérapeutique est
meilleure en monothérapie
60%
50%
40%
30%

49%

32%

(n = 41)

(n = 31)

Un seul traitement...
Le temps entre deux
instillations peut diluer le
premier collyre
50

45%

40

% Dilution du premier collyre instillé

30
1...
Comparaison Vs
PG + Timolol
DUOTRAV (n = 151)

PIO moyenne (mm Hg)

32

TRAVATAN + Tim (n = 142)
* P<0.05 TRAV+Tim vs. TRA...
 DUOTRAV® :
– Jusqu’à 2,4 mmHg de baisse additionnelle vs
Travatan seul
– Jusqu’à 12 mmHg de baisse de PIO soit 38%
– Jus...
Combinaisons fixes


Diminution du nombre de gouttes



Diminution du temps passé



Exposition moindre aux conservateu...




Effet secondaire fréquent
des prostaglandines1,2
Comparaison prostamide +
timolol en combinaison
fixe vs non fixe vs...
Peut-on associer
les associations?
Les associations de combinaisons fixes



Sans excès de timolol



Avec excès de timolol



Avec excès de prostaglandin...
1. Association sans excès de
timolol

– Azarga le matin + Combigan le soir


Effet sur la PIO surtout le jour



Effet n...


Etude sur 3 mois
– Trusopt (x3) + timolol (x2)

PIO (mmHg)

– vs Cosopt (x2), 122 patients

27
26
25
24
23
22
21
20
19
...
Association type « Cosopt ou Azarga
matin, Combigan soir »


Pas d’études cliniques



Cohérent sur le plan pharmacologi...
2. Association avec excès de
timolol
– Cosopt matin et soir + Combigan matin
et soir


Deux fois la dose maximale de timo...
Etude comparative en cross over, 6 semaines
– Xalacom® vs latanoprost 0.005% x1 + timolol 0.5% x2

Mean diurnal IOP (mmHg)...
XALACOM (versus COSOPT)

20

PIO (mm Hg)

Cosopt
Xalacom
19

18

†
†
†

17
8h

12 h

16 h

† p < 0.05

PIO DIURNE

Shin DH...
Les conséquences d’un excès de
timolol


Pas d’amélioration de l’efficacité des Bbloquants



Risque (modéré) d’augmenta...
Fréquence cardiaque (/mn)

Effets cardiaques des B-bloquants
chez un sujet sain
Exercice

Récupération

145
135
125
Placeb...
Association avec excès de timolol



Pas d’effet additif du timolol donné en
surplus



Efficacité sans doute proche des...
3. Association avec excès de
prostaglandines

– Ganfort matin et soir


Deux fois la dose maximale de prostamide

– Xalac...
Associations de prostaglandines


Etudes réalisées
– Soit une prostaglandine 2 fois par jour
– Soit une association de 2
...
Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour:
Suspicion d’hyperpigmentation de l’Iris





*

1,5% des patients sous LUMIGAN™(1 ...
Les associations avec excès de
prostaglandines



Déconseillé
– Réduction de l’efficacité
– Et augmentation des effets se...
Association de… Collyres


Traitement Médical Maximal :
– Notion obsolète
– Observance, toxicité, coût



Traitement Méd...
Pharmacologie et
pression oculaire :
les nouvelles voies
Le développement des molécules


Phases de screening (in vitro)



Etudes expérimentales (animal)



Etude clinique che...
Les B-bloquants


Commercialisés depuis 1976



Molécules bloquants directement les
récepteurs



Nouvelle voie par thé...


Association du
siRNA avec un
complexe protéique
RISC (RNA induced
Silencing complex)



Reconnaissance de
la zone sur ...
Les limites de l’approche


Pénétration difficile
du siRNA



Poids moléculaire
élevé



Instabilité



En développeme...
Les Prostaglandines


Prostaglandines
actuelles: Agonistes
récepteurs FP



Nlles prostaglandines :
Récepteur EP2
(Butap...
Prostaglandines: quelques pistes


Association à des molécules délivrant
du NO (NicOx)



Clous méatiques imprégnés de
L...
Le système Actine-Myosine


Principalement
composé de
filaments d’actine



Rôle capital
– Forme des cellules
– Contract...
Désorganisation des filaments d’actine


Actine : protéine
monomérique se
polymérisant
spontanément



Latrunculine :
ma...
Trabéculum Normal

Trabéculum après traitement
par Latrunculine B

Sabanay I, Tian B, Gabelt BT, Geiger B, Kaufman PL.
Lat...
Latrunculin


Baisse de PIO de 4
mmHg env chez
l’homme



Tolérance correcte
– Augmentation
réversible de
l’épaisseur co...
Inhibition des Rho-Kinases




Les Rho-kinases jouent
un rôle majeur dans de
nombreux processus
cellulaires
A travers l’...


Administration d’un Rho Kinase inhibiteur sur le
trabéculum
– Cellules distendues, ballonnées, conservation des
jonctio...
Les Rho-kinase chez l’homme


Baisse de la PIO de 20%



Effets secondaires
– Hyperhémie conjonctivale
– Troubles de l’a...
Découplage actine-myosine



Couplage = contraction
cellulaire
Découplage par
protéines modulatrices
naturelles
– Caldes...
Inhibiteurs des microtubules


Les microtubules
– Organisation spatiale
du cytosquelette
– Inhibition de
l’assemblage :
a...
Les récepteurs à l’Adénosine




Adénosine : nucléoside
présent dans de
nombreux phénomènes
physiologiques et
pathologiq...
Les récepteurs à l’Adénosine


4 sous-types de récepteurs
– A1, A2a, A2b, A3
Réduction de la PIO par augmentation de la v...
Les inhibiteurs du système rénineangiotensine
Angiotensinogène
Rénine
Angiotensine I
Enzyme de
conversion
Angiotensine II
Présence d’un système rénine
angiotensine endogène


Angiotensinogène : Epithelium clair des
procès ciliaires



Enzyme ...
Effet d'une instillation de
Effet d'une instillation de
l'inhibiteur de la rétine CGP 38560 sur le lapin
l'inhibiteur de l...
Effet d'une instillation de
Effet d'une instillation de
l'inhibiteur CGP 38560 chez 10 patient hypertones
l'inhibiteur CGP...
Effet d'une instillation de
Effet d'une instillation de
l'inhibiteur de la rénine SR 43845 chez 10 patients hypertones
l'i...
Inhibiteurs rénine angiotensine


Réduction de la PIO de 15% env
– Réduction de la synthèse d’HA
– Augmentation de la voi...
Les cannabinoïdes




Baisse de la PIO
d’environ 30%
Durée d’effet courte (4
hr)
Lié à un effet
directement oculaire
– ...
Mécanisme d’action


Réduction de synthèse d’HA



Effet vasorelaxant



Voie uvéosclérale



Possible effet neuroprot...
Problèmes galéniques


Cannabinoïdes peu
solubles ds l’eau



Huiles minérales utilisées
– Mauvaise tolérance
locale
– P...
Serotonine (5 Hydroxy tryptamine)


Baisse de PIO avec
agonistes et antagonistes
(10%)



Différents récepteurs en
cause...
Famille
biochimique

Synthèse
HA

Voie
trabéculaire

Voie uvéosclérale

% baisse
de la PIO

Phase
clinique

Inhibiteurs
ac...
Pharmacologie glaucome Pr.  J.P. Nordmann
Pharmacologie glaucome Pr.  J.P. Nordmann
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  • A significant number of glaucoma patients are currently being treated with more than one medication. In the Ocular Hypertension Treatment Study, 40% of patients were being treated with two or more medications after 5 years.1 This was with a very modest IOP reduction goal of 20%. These figures most likely would have been higher with a more aggressive treatment goal.
    1. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002;120:701-713.
  • The correlation between elevated IOP and progressive visual field loss has been well documented in the literature.1
    Moreover, studies show that as many as 50% of glaucoma patients do not comply with dosing instructions of their medications.
    Dosing frequency and convenience are important factors contributing to patient compliance and ultimately to the success of therapy.2,3
    This slide set provides an overview of the Phase III clinical studies with Travoprost 0.004% / Timolol 0.5% fixed combination.
    The trade name for this product is EXTRAVAN™.
    EXTRAVAN™ provides the benefits of dual mechanisms of lowering IOP and the convenience of a single once-a-day drop.
    Goldberg I. Relationship between intraocular pressure and preservation of visual field in glaucoma. Surv Ophthal. 48[Suppl 1]:S3-S7, 2003.
    Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg. 1995; 26: 233-236.
    Weinreb RN. Compliance with medical treatment of glaucoma. J Glaucoma 1992; 1: 134-136.
  • &lt;number&gt;
    Voici les différentes molécules que vous connaissez bien, que vous retrouvez dans les associations existantes :
    En jaune les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
    En bleu les analogues de prostaglandines
    En gris les -bloquants
    En vert les α2 agonistes
    pour citer les plus utilisées.
  • &lt;number&gt;
    Le cœur de l’association fixe, c’est le timolol, aujourd’hui (ne figurent ici que les 6 associations fixes « modernes ») comme hier.
  • Previously published data has demonstrated, that non-compliance is a serious issue, however patients are more compliant on one medication versus two medications.1
    1. Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg. 1995;26(3):234-236
  • Besides a decrease in the percentage of patients who are compliant, other potential problems can develop with patients on multiple medications. Although we ask patients to wait a minimum of 5 minutes between dosing different medications, how many actually do this? This slide demonstrates the issue of “washout effect”. If patients only wait 30 seconds between dosing medications, up to 45% of the first medication can be washed out by the second. If the patient waits two minutes, 17% of the first medication is washed out. Patients should wait at least 5 minutes, to eliminate the potential to washout the first medication. 1
    1. Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic drugs. J Pharm Sci. 1974; 63(3): 333-338.
  • Les résultats montrent une réduction de la PIO moyenne à 8h comparable dans les 2 groupes.
    De plus, l’association fixe a permis d’obtenir des réductions de PIO avec des valeurs comprises dans l’ensemble entre 15,2 et 16,5mmHg.
    La non infériorité entre les 2 groupes a été prouvée pour 7 points sur 9 (pour un  inférieur à l’IC 95% = 1,5mmHg) ; ce qui est meilleur ce que le schéma veut bien montrer avec 4 points sur 9 significativement inférieurs à 10h et 16h car différence supérieure à 5%.
  • The numbers in the chart represent the percentage of patients whose hyperaemia worsened by at least one severity grade from baseline. The overall incidences of hyperaemia were 19.3% (GANfort), 25.6% (unfixed combination) and 27.8% (bimatoprost). From Hommer et al. Eur J Ophthalmol 2007; 17: 53–62
  • Non-inferior at 2 hours, but not at 8 hours, probably due to the three times daily dosing of dorzolamide vs twice daily COSOPT. The study met the pre-defined criterion for establishing treatment equivalence, of 95% or greater confidence that the difference between treatments in mean change in IOP lies between -1.5 and 1.5 mmHg.
  • Xalacom was administered in the morning in this study, vs latanoprost in the evening and timolol twice daily.
    Primary endpoint was within-patient variability of IOP within 1 mmHg of unfixed combination. This was not met.
  • Pharmacologie glaucome Pr. J.P. Nordmann

    1. 1. Pharmacologie du glaucome Pr. Jean-Philippe Nordmann Hôpital des Quinze-Vingts, Paris
    2. 2. Les différents modes d’administration des principes actifs en ophtalmologie  Le collyre  La pommade oculaire  L’injection sous-conjonctivale  L’injection intra-oculaire  La voie systémique
    3. 3. Les modes d’administration  Les collyres – Solutions (Xalatan, Cartéol) – Suspensions (Azopt, Betoptic,…) – Gels (Nyogel, Timolol LP,…)    – Formulations sans conservateurs (Système Abak) Les pommades – Peu d’intérêt pharmaco, troubles visuels, problèmes de conservation Les injections sous-conjonctivales – Passage sclérale par diffusion simple, peu d’intérêt Les injections intra-oculaires – Pas d’intérêt pharmacologique pour le segt antérieur – Voie d’accès au segment postérieur de l’œil.
    4. 4. Un collyre comprend:  Principe actif  Conservateur  Agents adjuvants – ajustant la tonicité ou l'osmolalité  chlorure de sodium, chlorure de potassium, sels tampons, dextrose ou mannitol – ajustant le pH  l'acide borique, dérivés phosphatés , l'acide acétique/acétate de sodium, l'acide citrique/citrate de sodium – ajustant la viscosité  carboxymethylcellulose et la methylcellulose – ajustant la solubilité  chlorure de benzalkonium – Ajustant la stabilité  edéteate disodique
    5. 5. Composition d’un collyre Principe actif Efficacité Agents adjuvants Tolérance
    6. 6. Comment fonctionne un collyre?  Dilution dans les larmes – Phase aqueuse  1 goutte = 40microl  Contenance des larmes : 30 microl  2 gouttes = inutile!  Larmoiement réactionnel par dilation des culs de sac lacrymaux  Dépend du pH, viscosité, osmolarité  Bonne dilution si collyre hydrophile
    7. 7. Traversée de la paroi oculaire  90% : à travers la cornée (1 cm2)  10% à travers la conjonctive (17cm2)  Première barrière: la basale de l’épithélium cornéen  Bonne pénétration si collyre lipophile
    8. 8. Dans l’humeur aqueuse  Humeur aqueuse : peu de protéines  Renouvellement toutes les 100 mn  Le principe actif est essentiellement sous forme hydrophile, active  Pénétration sans difficulté dans l’iris et le corps ciliaire  Passage postérieur plus difficile
    9. 9. Contraintes contradictoires  Rapport hydrophilie / lipophylie  Biodisponibilité faible, de 1% à 10% max  Donc très forte concentration du principe actif dans le collyre – Risque systémique important  ex : adrénaline 1 gtte Eppy = 0,5 mg : correspond à la dose injectée en réa pour une crise d’asthme  Ex : b-bloquant 2 goutte timolol 0,5% = concentration sérique de 5ng/ml : concentration utilisée en cardiologie
    10. 10. Conseils pratiques d’instillation  Viser l’angle externe  Eviter le clignement  Fermer les yeux pendant 15 sec  Obturer le canal lacrymal  Attendre 15 mn entre chaque goutte
    11. 11. Comment est éliminé un collyre?  Métabolisation dans l’œil (hydrolyse, hydroxylation, oxydation, conjugaison)  Elimination par voie sanguine  Passage systémique consécutif  Elimination rénale, hépatique  Possible passage direct dans le SNC par les gaines méningées (danger ++ chez l’enfant)
    12. 12. Comment commencer un traitement?  Choix de la classe thérapeutique  But à atteindre (Pression oculaire cible)
    13. 13. Le dictionnaire Vidal précise: – Traitements de première intention  B-bloquants (Timoptol, Cartéol, Nyogel, Betagan,…)  Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)  Parasympathomimétique (Pilocarpine) – Traitement de seconde intention  Inhibiteurs locaux de l’anhydrase carbonique (Trusopt, Azopt)  Alpha 2 agonistes (Alphagan)  Toutes les associations (Cosopt, Xalacom, Carpilo,…)
    14. 14. Les B-bloquants  Timolol- Timoptol 0,1%, 0,25%, 0,5%  Cartéolol- Cartéol 0,5%, 1%, 2% (avec ASI)  Betaxolol- Bétoptic 0,25%, 0,5% (B1 sélectif)  Levobunolol- Betagan 0,5%  Baisse pressionnelle : -20à-25%  Efficacité ++ si forte hypertonie
    15. 15. Effets secondaires généraux des B-bloquants Cardiaques conduction auriculo-ventriculaire rythme cardiaque d'effort Pulmonaires asthme bronchite chronique Système nerveux central Modification du profil lipidique …
    16. 16. Les B-bloquants
    17. 17. Galénique améliorée  Faible concentration  Réduction des effets secondaires C max =1.72  Nyolol Gel 0,1% B-bloquants: -25% ng/ml C max =0.18 ng/ml
    18. 18. Les prostaglandines  Une révolution dans le traitement du glaucome  Première classe thérapeutique spécifiquement développée pour l’ophtalmologie  Xalatan, Travatan, Lumigan
    19. 19. Stimulation Perturbation cellulaire - AINS Phospholipides AINS & Aspirine Acide arachidonique Voie de la lipoxygénase - Voie de la cyclooxygénase
    20. 20. Voie de la cyclooxygénase Acide Arachidonique Endoperoxydes Prostaglandines Prostacyclines Thromboxanes - vasodilatation - inhibition plaquettes - vasoconstriction - relaxation bronchique- inhibition thrombogénèsebronchoconstriction - inhibition LTB4, IL-1 - vasodilatation - thrombogénèse - augmentation AMPc
    21. 21. Acide arachidonique 9 8 6 5 7 10 12 COOH 1 4 14 15 2 16 13 11 3 18 17 20 19
    22. 22. Les prostaglandines Travoprost O HO Latanoprost O HO PGF2α isopropyl ester HO OH CF3 O O HO Isopropyl Unoprostone HO O O HO OH Bimatoprost OH O O HO HO O O HO HO OH NH O
    23. 23. La voie uvéosclérale
    24. 24. PGF2α Récepteurs FP AP-1 + c-Fos, c-Jun Pro-MMP ( muscle ciliaire) MMP
    25. 25. Localisation des récepteurs FP  Essentiellement voie uvéosclérale  Présence dans le trabéculum
    26. 26. Fixation sur les récepteurs FP 120 PI Turnover Response (% Control) Full Agonist, Emax =100% 100 Travoprost acid Latanoprost acid  Greater Efficacy 80 60 Bimatoprost acid Unoprostone acid 40 Partial Agonist 20 0 -11 10 10 -10 -9 10  Higher Potency -8 10 -7 10 10 -6 10 -5 10 -4 -3 10 Molar Concentration
    27. 27. Efficacité: Les prostaglandines vs Timolo dans les études de phase III Latanoprost (Xalatan) 6-8 mm Hg (baseline 24-25 mm Hg) Unoprostone (Rescula) 3-4 mm Hg (baseline 24-25 mm Hg) Bimatoprost (Lumigan) 7-8 mm Hg (baseline 26 mm Hg) Travoprost (Travatan) 7-8 mm Hg (baseline 25-27 mm Hg)
    28. 28. Nbre patients (%) Revue de 8 études multicentriques 100 90 80 70 60 Xalatan (n=646) Timolol (n=567) 50 40 30 20 10 0 ≥15 ≥20 ≥25 ≥30 ≥35 Réduction de pression (%) ≥40
    29. 29. Contrôle de la PIO nocturne 27 PIO moyenne (mm Hg) 25 Valeurs initiales Timolol 2x/j Xalatan 1x/j 23 21 19 18 17 15 0 * * * * * * *P≤0,05 Xalatan versus timolol 15h00 18h00 21h00 24h00 03h00 06h00 09h00 12h00 Durée (h) D’après Orzalesi N et col. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:568. 568
    30. 30. Les variations de la PIO sont un facteur de risque important dans l’évolution du glaucome Les 25% les plus élevés 0.8 n’évoluant pas Proportion cumulée 1.0 Les 25% les moins élevés 0.6 0.4 0.2 0.0 20 40 Asrani S et col. J Glaucoma. 2000;9:134-142. 60 80 Durée (mois) 100 120
    31. 31. Réduction moyenne de PIO  PIO moyenne à 10 h 27 Travatan xalatan timolol 25 23 21 19 17 15 base semaine 2 mois 1,5 mois 3 mois 4,5 mois 6 mois 9 mois 12
    32. 32. Travoprost vs. Timolol PIO moyenne (mm Hg)  PIO moyenne à 10 h Travoprost (n=197) * Timolol (n=195) * * * * * * Visites (Mois) * p<0.0007 Adapted from Netland, P.A., et. al, American Journal of Ophthalmology, 2001, In Press
    33. 33. Travoprost vs Latanoprost PIO moyenne : Données poolées, Etude pivot 12 mois PIO moyenne (mm Hg)  * 8h 10 h Adapted from Netland, P.A., et. al, American Journal of Ophthalmology, 2001, In Press 16 h Travoprost (n = 197) Latanoprost (n = 193) * p<0.02
    34. 34. Les effets secondaires  Essentiellement locaux – Rougeur oculaire (++ Lumigan)  Peu d’effets généraux
    35. 35. Tolérance locale
    36. 36. Les mélanocytes iriens
    37. 37. Tolérance locale Récurrence d’hérpès Défavorable en cas d’uvéite Œdème maculaire cystoïde réversible
    38. 38. Rôle possible des conservateurs  Chlorure de Benzalkonium  Prostaglandines sans conservateur  Modification du conservateur « Bak Free » – Polyquad
    39. 39. Observance-persistance – Observance  Régularité de la prise du traitement – Persistance  Poursuite ou arrêt plus ou moins définitif de tout traitement
    40. 40. Toutes les prostaglandines sont elles équivalentes?  Efficacité plus ou moins marquée (-30 à -35%) Non!  Effets secondaires de fréquence variable
    41. 41. Coût unitaire et coût réel Xalatan : 17,67€/mois Lumigan : 20,10€/mois Travatan : 20,66€/mois Timoptol 0,5% : 9,16€/mois Timoptol LP : 9,18€/mois Nyogel : 5,63€/mois Timolol générique: 5,54€/mois Timabak : 8,43€/mois Les études de pharmacoéconomie montre que le coût unitaire et le coût réel sont souvent très différents
    42. 42. Le vrai choix de traitement initial Prostaglandines B-bloquants Efficacité Echappement thérapeutique Tolérance locale Tolérance générale Facilité d’emploi Compliance et persistance Coût unitaire Coût réel Mode, Marketing…
    43. 43. Choix en fonction de la PIO? PIO supérieure à 25 mmHg = prostaglandines PIO inférieure à 25 mmHg = B-bloquants
    44. 44. Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique Plasma Epithélium ciliaire H+ H+ H20 CO2 Na+ H20 CO2 Anhydrase Carbonique Humeur Aqueuse HCO3- Na+
    45. 45. Les IAC (Trusopt, Azopt)  Trois fois par jour si seul, deux fois en association  Effets secondaires surtout locaux – Allergie, eczéma (Trusopt) – Goût amer  Effet additif avec toutes les autres classes thérapeutiques  Pas aussi puissant que l’Acétazolamide IAC: - 20% à - 25%
    46. 46. Les alpha-2 agonistes  Iopidine 0,5 et 1% (Alcon) Cl N NH Clonidine HN Cl  Brimonidine-Alphagan (Allergan) Cl N NH Apraclonidine HN Cl H2N Br N N NH Brimonidine HN N
    47. 47. Système Sympathique ∝2 ß Nor-Adrénaline Neurone Propine Eppy,... ∝1 ß1-2 ∝2 Récepteur
    48. 48. Système Sympathique Alphagan Iopidine ∝2 - Nor-Adrénaline ∝1 ß1-2 ß ∝2 Neurone Récepteur
    49. 49. Les alpha-2 agonistes  Réduction de la synthèse d’humeur aqueuse +++  Deux fois par jour (Alphagan)  Traitement préventif de l’HTO post-laser (Iopidine 1%)
    50. 50. Les alpha-2 agonistes  Effets secondaires locaux – Allergie – Echappement thérapeutique (iopidine)  Effets généraux (somnolence) Alpha 2: - 25%
    51. 51. La pilocarpine  Trois fois par jour  Provoque une uvéite chronique par disruption de la barrière hématoaqueuse  À éviter dans le glaucome chronique
    52. 52. La PIO cible  Atteindre au plus: 20 mmHg, parfois 12 mmHg  A essayer d’évaluer lors des premières consultations – PIO initiale – Atteinte du CV ou du NO – Facteurs de risques associés  A ré-évaluer – Aggravation du CV ou du NO
    53. 53. Quand et comment modifier le traitement initial en cas de monothérapie inefficace?
    54. 54. Quand?: emière monothérapie Insuffisante Inefficace (essayer d’éliminer ces traitements) entuellement seconde monothérapie insuffisante ssage à une association thérapeutique
    55. 55. Quelles associations? – Associations fixes  Prostaglandine + B-bloquant (Xalacom)  B-Bloquant + IAC (Cosopt)  B-Bloquant + Pilocarpine (Timpilo, Carpilo) – Associations non fixes  B-bloquants (Timoptol, Betagan, Cartéol, …)  Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)  Alpha 2 agonistes (Alphagan, Iopidine)  IAC (Trusopt, Azopt)  Pilocarpine
    56. 56. Les éléments à prendre en compte – Le mode d’action – Efficacité probable – Les effets secondaires prévisibles – Facilité d’emploi
    57. 57. Association fixe Préférable à une association non fixe Cependant, parfois moins efficace
    58. 58. Les traitements multiples sont fréquents Pourcentage des patients traités à 60 mois 40% 60% 1 traitement 2 traitements ou plus 9% des patients étaient traités par 3 médicaments ou plus Kass MS, Heuer DK. The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch Ophthalmol. 2002;120:701-713
    59. 59. Actuellement, les associations fixes sont préférées aux non fixes 1  Approximativemet 1/3 des patients glaucomateux en Europe prennent plus d’un traitement  Au sein de ceux-ci, environ 2/3 utilisent des associations fixes France Allemagne GB Italie Espagne Monothérapie 69% 73% 61% 64% 64% Associations 31% 27% 39% 36% 36% Associations fixes 21% 17% 24% 21% 22% Agents utilisés séparément 10% 10% 15% 15% 14% 1. A + A Glaucoma Monitor Research 2006.
    60. 60. Intérêt des Traitements par Combinaisons Fixes
    61. 61. Traitements en Monothérapie Brimonidine Timolol Brinzolamide Dorzolamide Pilocarpine Latanoprost Travoprost Bimatoprost
    62. 62. Associations Médicamenteuses Brimonidine C om Brinzolamide Dorzolamide ® Pilocarpine ® ga t ar p Az oso C bi ga n ® Timolol Xalacom® DuoTrav® Ganfort® Latanoprost Travoprost Bimatoprost
    63. 63. Le mode d’action Diminution de la synthèse B-bloquants IAC Alpha 2 agonistes Augmentation de l’évacuation Association cohérente Prostaglandines Pilocarpine Adrenergiques
    64. 64. L’observance thérapeutique est meilleure en monothérapie 60% 50% 40% 30% 49% 32% (n = 41) (n = 31) Un seul traitement Deux traitements 20% 10% 0% Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg. 1995; 26: 234-236
    65. 65. Le temps entre deux instillations peut diluer le premier collyre 50 45% 40 % Dilution du premier collyre instillé 30 17% 20 10 0 0% Intervalle de 30 sec Intervalle de 2 mn Intervalle de 5 mn Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic drugs. J Pharm Sci. 1974; 63: 333-338.
    66. 66. Comparaison Vs PG + Timolol DUOTRAV (n = 151) PIO moyenne (mm Hg) 32 TRAVATAN + Tim (n = 142) * P<0.05 TRAV+Tim vs. TRAV-TIM 30 28 Pas de différence de PIO à 8 AM 26 15-16 mmHg 24 22 20 18 * 16 * * * Baseline Semaine 2 Semaine 6 4PM 10A M 8AM 4PM 10A M 8AM 4PM 10A M 8AM 4PM 10A M 8AM 14 Mois 3 Hughes BA, Bacharach J, Craven ER, et al. A three-month, multicenter, double-masked, study of the safety and efficacy of Travoprost 0.004%/Timolol 0.5% ophthalmic solution compared to Travoprost 0.004% ophthalmic solution and Timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open-angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma 2005; 14: 392-399.
    67. 67.  DUOTRAV® : – Jusqu’à 2,4 mmHg de baisse additionnelle vs Travatan seul – Jusqu’à 12 mmHg de baisse de PIO soit 38% – Jusqu’à 83% de répondeurs pour une PIO < 18mmHg – PIO obtenue entre 15 et 16 mmHg
    68. 68. Combinaisons fixes  Diminution du nombre de gouttes  Diminution du temps passé  Exposition moindre aux conservateurs  Risque toxique moins important  Meilleure tolérance (locale et générale)  Diminution du coût
    69. 69.   Effet secondaire fréquent des prostaglandines1,2 Comparaison prostamide + timolol en combinaison fixe vs non fixe vs prostamide : baisse de 40% de l’hyperhémie3 Rôle probable du timolol4 20 18 16 hyperaemia (%)  Proportion of patients reporting conjunctivial Tolérance locale des combinaisons fixes Moins d’hyperhémie 14 12 10 8 * 6 4 2 0 GANFORT ® 1. Bito LZ. Surv Ophthalmol 1997;41(Suppl 2):S1–14 2. Feldman RM. J Ocul Pharmacol Ther 2003;19:23–35 3. Data on file: pooled studies AGN192024-018T and 021T (Safety) 4. Hommer A. Eur J Ophthalmol 2007;17:53–62 * p=0.014 vs bimatoprost Lumigan Combinaison non fixe
    70. 70. Peut-on associer les associations?
    71. 71. Les associations de combinaisons fixes  Sans excès de timolol  Avec excès de timolol  Avec excès de prostaglandines
    72. 72. 1. Association sans excès de timolol – Azarga le matin + Combigan le soir  Effet sur la PIO surtout le jour  Effet neuroprotecteur la nuit – Risque mineur de sous-dosage  Azopt  Alphagan
    73. 73.  Etude sur 3 mois – Trusopt (x3) + timolol (x2) PIO (mmHg) – vs Cosopt (x2), 122 patients 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 2 heures après tt Baseline Month 1 Week 2 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 Month 2 Month 3 Durée Strohmaier K, et al. Ophthalmology 1998;105:1936-44 Cosopt® Trusopt + timolol 8 heures après tt Baseline Month 1 Week 2 Month 2 Durée Month 3
    74. 74. Association type « Cosopt ou Azarga matin, Combigan soir »  Pas d’études cliniques  Cohérent sur le plan pharmacologique  Pourrait réduire certains effets secondaires
    75. 75. 2. Association avec excès de timolol – Cosopt matin et soir + Combigan matin et soir  Deux fois la dose maximale de timolol – Combigan matin et soir +Duotrav soir  1fois ½ la dose maximale de timolol
    76. 76. Etude comparative en cross over, 6 semaines – Xalacom® vs latanoprost 0.005% x1 + timolol 0.5% x2 Mean diurnal IOP (mmHg) 22 Xalacom Latanoprost + timolol 20 18 16 14 Unfixed baseline …to Xalacom 16.9 …continued unfixed 17.2 …back to 16.9 unfixed …to Xalacom 16.2 12 15.7 10 Switch Baseline Diestelhorst M, Larsson LI. Br J Ophthalmol 2004;88:199–203 Week 6 Week 12
    77. 77. XALACOM (versus COSOPT) 20 PIO (mm Hg) Cosopt Xalacom 19 18 † † † 17 8h 12 h 16 h † p < 0.05 PIO DIURNE Shin DH, Feldman RM, Sheu WP. Fixed Combination Latanoprost/Timolol Study Group. Efficacy and safety of the fixed combinations latanoprost/timolol versus dorzolamide/timolol in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology. 2004;111: 276-82.
    78. 78. Les conséquences d’un excès de timolol  Pas d’amélioration de l’efficacité des Bbloquants  Risque (modéré) d’augmentation des effets secondaires
    79. 79. Fréquence cardiaque (/mn) Effets cardiaques des B-bloquants chez un sujet sain Exercice Récupération 145 135 125 Placebo 115 Timolol 105 Prostaglandine 95 85 75 65 0 2 4 6 Timolol maleate vs Unoprostone isopropyl (P < 0.05) Placebo vs Unoprostone isopropyl (P > 0.05) 8 10 12 Minutes 14 0 3 6 9 12 15
    80. 80. Association avec excès de timolol  Pas d’effet additif du timolol donné en surplus  Efficacité sans doute proche des associations « classiques »  Léger risque d’augmentation d’effets secondaires des B-bloquants  Réduction des effets secondaires des autres principes actifs
    81. 81. 3. Association avec excès de prostaglandines – Ganfort matin et soir  Deux fois la dose maximale de prostamide – Xalacom matin + Duotrav le soir  Deux prostaglandines associées
    82. 82. Associations de prostaglandines  Etudes réalisées – Soit une prostaglandine 2 fois par jour – Soit une association de 2 prostaglandines  Réduction de l’efficacité sur la PIO  Augmentation des effets secondaires – Inflammation ++
    83. 83. Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour: Suspicion d’hyperpigmentation de l’Iris   * 1,5% des patients sous LUMIGAN™(1 fois/j) 1,9% des patients sous LUMIGAN™(2 fois/j) Wistrand PJ; Stjernschantz J; Olsson K. The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial pigmentation as a function of eye color. Survey of Ophthalmology 1997: 41 Suppl 2;S129-38.
    84. 84. Les associations avec excès de prostaglandines  Déconseillé – Réduction de l’efficacité – Et augmentation des effets secondaires
    85. 85. Association de… Collyres  Traitement Médical Maximal : – Notion obsolète – Observance, toxicité, coût  Traitement Médical Optimal : – Traitement médical donnant l’effet recherché – Pas plus de TROIS principes actifs dans DEUX flacons
    86. 86. Pharmacologie et pression oculaire : les nouvelles voies
    87. 87. Le développement des molécules  Phases de screening (in vitro)  Etudes expérimentales (animal)  Etude clinique chez l’homme – Phase I : sujet sain – Phase II: patients atteints, détermination de la dose optimale – Phase III : larges études multicentriques – Phase IV : études après commercialisation
    88. 88. Les B-bloquants  Commercialisés depuis 1976  Molécules bloquants directement les récepteurs  Nouvelle voie par thérapie génique – « siRNA » pour « Small Interfering RNA » – Inhibition de la synthèse protéique par destruction d’ARN messager (mRNA)
    89. 89.  Association du siRNA avec un complexe protéique RISC (RNA induced Silencing complex)  Reconnaissance de la zone sur le mRNA  Destruction du mRNA  Inhibition de la synthèse protéique
    90. 90. Les limites de l’approche  Pénétration difficile du siRNA  Poids moléculaire élevé  Instabilité  En développement dans la DMLA
    91. 91. Les Prostaglandines  Prostaglandines actuelles: Agonistes récepteurs FP  Nlles prostaglandines : Récepteur EP2 (Butaprost, Taprenepag) – Efficacité identique – Effets secondaires importants
    92. 92. Prostaglandines: quelques pistes  Association à des molécules délivrant du NO (NicOx)  Clous méatiques imprégnés de Latanoprost, permettant administration tous les 3 mois (QLT) – Baisse PIO de 24% à 14 jrs – Baisse PIO de 22% à 1 mois
    93. 93. Le système Actine-Myosine  Principalement composé de filaments d’actine  Rôle capital – Forme des cellules – Contractilité – Adhésion intercellulaire
    94. 94. Désorganisation des filaments d’actine  Actine : protéine monomérique se polymérisant spontanément  Latrunculine : macrolides naturels des éponges marines – Séquestre les monomères d’actine – Déstructure le cytosquelette
    95. 95. Trabéculum Normal Trabéculum après traitement par Latrunculine B Sabanay I, Tian B, Gabelt BT, Geiger B, Kaufman PL. Latrunculin B effects on the trabecular meshowork and corneal endothelial morphology in monkeys. Exp Eye Res, 2006, 82, 236-246.
    96. 96. Latrunculin  Baisse de PIO de 4 mmHg env chez l’homme  Tolérance correcte – Augmentation réversible de l’épaisseur cornéene.
    97. 97. Inhibition des Rho-Kinases   Les Rho-kinases jouent un rôle majeur dans de nombreux processus cellulaires A travers l’enzyme ROCK (Rho-associated coil-forming kinase). – Assemblage de l’actine pour former le cytosquelette – Interaction actinemyosine pour la motilité cellulaire
    98. 98.  Administration d’un Rho Kinase inhibiteur sur le trabéculum – Cellules distendues, ballonnées, conservation des jonctions intercellulaires. Sabanay I, Gabelt BT, Tian B, Kaufman PL. H-7 effects on the structure and fluid conductance of monkey trabeculum meshwork. Arch Ophthalmol, 2000, 118, 955-962.
    99. 99. Les Rho-kinase chez l’homme  Baisse de la PIO de 20%  Effets secondaires – Hyperhémie conjonctivale – Troubles de l’accomodation – Myosis – (par faible spécificité ROCK)
    100. 100. Découplage actine-myosine   Couplage = contraction cellulaire Découplage par protéines modulatrices naturelles – Caldesmon – Modulable par thérapie génique   Augmente l’outflow trabéculaire Pas d’étude clinique en cours
    101. 101. Inhibiteurs des microtubules  Les microtubules – Organisation spatiale du cytosquelette – Inhibition de l’assemblage : augmentation de la voie trabéculaire  Acide Ethacrynique – Etudié depuis 20 ans – Effets secondaires nombreux  Œdème cornéen
    102. 102. Les récepteurs à l’Adénosine   Adénosine : nucléoside présent dans de nombreux phénomènes physiologiques et pathologiques Rôle dans – Sommeil (inhibiteur : caféine) – Débit sanguin rénal – Locomotion – Perception de la douleur
    103. 103. Les récepteurs à l’Adénosine  4 sous-types de récepteurs – A1, A2a, A2b, A3 Réduction de la PIO par augmentation de la voie trabéculaire  Augmentation de la synthèse d’humeur aqueuse (A3)  – Difficiles à étudier séparément  Au niveau oculaire, les agonistes de l’adénosine – Pic pressionnel, suivi d’une baisse de PIO (20 à 25%) – Mécanisme supposé: réduction de taille des cellules trabéculaires  Modulation de la matrice extra-cellulaire au niveau trabéculaire par les métalloprotéinase 
    104. 104. Les inhibiteurs du système rénineangiotensine Angiotensinogène Rénine Angiotensine I Enzyme de conversion Angiotensine II
    105. 105. Présence d’un système rénine angiotensine endogène  Angiotensinogène : Epithelium clair des procès ciliaires  Enzyme de conversion : Epithelium clair + vaisseaux  Récepteurs angiotensine – Artérioles de la rétine – Artériolies et capillaires du nerf optique – Effet vasoconstricteur sur la rétine
    106. 106. Effet d'une instillation de Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rétine CGP 38560 sur le lapin l'inhibiteur de la rétine CGP 38560 sur le lapin 20 Pression oculaire 19 18 17 16 15 14 13 12 0 60 120 180 240 Temps (minutes) 300
    107. 107. Effet d'une instillation de Effet d'une instillation de l'inhibiteur CGP 38560 chez 10 patient hypertones l'inhibiteur CGP 38560 chez 10 patient hypertones Pression oculaire 28 Œil traité 26 Œil témoin 24 10 patients, ns 22 0 30 60 Temps 90 120
    108. 108. Effet d'une instillation de Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rénine SR 43845 chez 10 patients hypertones l'inhibiteur de la rénine SR 43845 chez 10 patients hypertones 36 Pression oculaire 34 Œil témoin 32 Œil traité 30 28 Instillation 26 10 patients, ns 24 SR 43845. 0,1% 0 30 60 Temps (mn) 120
    109. 109. Inhibiteurs rénine angiotensine  Réduction de la PIO de 15% env – Réduction de la synthèse d’HA – Augmentation de la voie uvéosclérale – Augmentation de la résistance trabéculaire  Composante anti-vasospastique intéressante
    110. 110. Les cannabinoïdes    Baisse de la PIO d’environ 30% Durée d’effet courte (4 hr) Lié à un effet directement oculaire – Pas au niveau du SNC
    111. 111. Mécanisme d’action  Réduction de synthèse d’HA  Effet vasorelaxant  Voie uvéosclérale  Possible effet neuroprotecteur – Inhibition du glutamate
    112. 112. Problèmes galéniques  Cannabinoïdes peu solubles ds l’eau  Huiles minérales utilisées – Mauvaise tolérance locale – Pas d’effet central
    113. 113. Serotonine (5 Hydroxy tryptamine)  Baisse de PIO avec agonistes et antagonistes (10%)  Différents récepteurs en cause (5HT1, 5HT2)  Effet central possible (LSD)  Mode d’action peu étudié
    114. 114. Famille biochimique Synthèse HA Voie trabéculaire Voie uvéosclérale % baisse de la PIO Phase clinique Inhibiteurs actine 0 Ouverture 0 20% I, II Inhibiteurs des Rho-Kinase 0 Ouverture 0 20% I, II Découplage actine-Myosine 0 Ouverture 0 10% I Agonistes Adénosine Augment. Ouverture 0 25% I,II Antagonistes RénineAngiotensine Réduction Fermeture Ouverture 20% I,II Cannabinoïdes Réduction 0 Ouverture 30% I Agonistes Sérotonine ? ? ? 10% I

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