MUTACIONES MONOGÉNICAS
QUE AFECTAN A DIFERENTES
CLASES DE PROTEÍNAS

Introducción.
 Existe un número enorme de proteínas conocidas por su
estructura y función en al menos siete clases diferentes.
 Cada una de ellas a su vez participan en diferentes
funciones celulares y vías metabólicas.
 En su mayoría sus funciones se han conocido debido a
anormalidades de éstas relacionadas con la expresión de
enfermedades monogénicas específicas.
 Para los defectos enzimáticos son más frecuentes las
herencias recesivas, mientras que para los defectos de
proteínas estructurales extracelulares y los defectos de
receptores de membrana son más frecuentes las herencias
dominantes.

CLASIFICACIÓN DE LAS
PROTEÍNAS
según su patrón de expresión:
 · Generales y permanentes
 · Locales y permanentes
 · Locales y temporales

 Generales y permanentes.
 A esta clase pertenecen las proteínas
denominadas "housekeeping"
expresadas en la mayoría de los
tejidos, se requieren en las funciones
metabólicas generales y comunes
como generar energía o transportar
nutrientes

Locales y permanentes cuando su
patrón de expresión esté limitado a
algunos tejidos de forma permanente y
diferencian las funciones del tejido.
Locales y temporales cuando se
expresan en algunos tejidos, pero
solamente en respuestas a estímulos
específicos y temporales

Atendiendo a sus funciones
especificas:
 Proteínas enzimáticas.
 Proteínas de transporte y almacenamiento.
 Proteínas estructurales de células y de órganos.
 Proteínas involucradas en la homeostasis.
 Proteínas que se expresan durante el desarrollo.
 Proteínas involucradas en la proliferación y
diferenciación celular.
 Proteínas que actúan en el metabolismo
intercelular y la comunicación entre las células.

DEFECTOS DE PROTEÍNAS
ENZIMÁTICAS
Las enzimas son proteínas que catalizan en
conversión de un sustrato a un producto específico.
 Un defecto funcional por incompetencia de la
proteína enzimática o por su ausencia total
afecta :
 La vía metabólica y los efectos fenotípicos en
correspondencia con la función que deja de
realizar un producto específico que no llega a
producirse en absoluto o que es insuficiente para
las cantidades qué requiere el organismo

 El exceso de un sustrato específico que puede ,
acumularse en el interior de las células o en
espacios intercelulares.
 También con la salida alternativa que este
trastorno metabólico pueda ocasionar en el
organismo, al requerir en ocasiones la apertura
de vías metabólicas que habitualmente no son
comunes en el organismo.
 Muchas de las vías metabólicas del organismo
funcionan como mecanismos de
retroalimentación positiva o negativa como
ocurre en los funcionamientos hormonales.

A los defectos enzimáticos se les denomina errores innatos o
congénitos del metabolismo y estos incluyen a:
 Amino ácidos: Los defectos metabólicos más frecuentes
la fenilcetonuria, la homocistinuria.
 Carbohidratos: Defectos de la enz galactosa 1 fosfato
uridiltransferasa que produce la galactosemia.
 Ác. orgánicos: Defectos de la enz. metilmalonil CoA
mutasa que produce la aciduria metilmalónica.
 Ác. grasos: Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de
cadena media
 Lípidos complejos: Deficiencia de la hexosaminidasa A
que produce la enfermedad Tay Sachs.
 Purinas: Deficiencia de la adenosina desaminidasa causa
de la inmunodeficiencia severa combinada.
 Porfirias: Deficiencia de la porfobilinógeno desaminidasa
que produce la porfiria intermitente aguda.

PROTEÍNAS DE TRANSPORTE Y
ALMACENAMIENTO
 La hemoglobina es una proteína de transporte de oxigeno que
funciona a nivel de todos los tejidos. La sicklemia, las talasemias
y sus variantes son ejemplos clásicos.
 Proteínas transportan oligoelementos intracelulares como el
cobre y cuando sus genes sufren mutaciones dan lugar a
enfermedades como el síndrome Menkes,
 Proteínas de transporte en organelos membranosos, como es
el caso del transportador lisosomal de la cisteína cuya
anormalidad ocasiona la cistinosis, o puede tratarse de
anormalidades
 En proteínas de membrana epiteliales, como las proteínas de
canales de cloruro cuya afectación produce la fibrosis
quística.

PROTEÍNAS ESTRUCTURALES DE CÉLULAS Y DE
ÓRGANOS
 Proteínas estructurales de órganos se encuentran a
nivel extracelular; como el colágeno, la fibrilina, la
elastina son ejemplos de estos tipos de proteínas,
 Generalmente son ensambladas fuera de las células
para formar fibras que tienen funciones por si
mismas o que forman parte de estructuras más
complejas.
 Esto significa que los defectos genéticos que se
presentan suelen ser heterogéneos y presentarse en
diferentes pasos, desde la síntesis de su ARNm, su
traducción, salida al exterior de la célula y
terminación extracelular de su estructura
tridimensional final.

PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN LA HOMEOSTASIS
Se describen en esta clase las proteínas con función de:
 Protección inmune, como las involucradas con el
sistema de complemento, entre las que se encuentran
la deficiencia del complemento C3 y que se expresa
por infecciones bacterianas recurrentes.
 las proteínas que intervienen en la coagulación
como el factor VIII, cuya deficiencia se expresa
como la hemofilia A.
 las proteínas inhibidoras de proteasas como la alfa
1antitripsina que cuando presenta mutaciones
deficientes se expresa por enfermedad pulmonar
obstructiva y defectos de función hepática.

PROTEÍNAS QUE SE EXPRESAN DURANTE EL
DESARROLLO
 Se encuentran factores de transcripción, cuyas
mutaciones génicas dan lugar a defectos
congénitos como mutaciones del gen PAX6 que
expresan un defecto de desarrollo del iris
denominado aniridia.
 Moléculas señalizadoras o receptores de
moléculas señalizadoras, como los defectos del
gen de la polaridad de segmentos denominado
sonic hedghog que se expresa como
holoprosencefalia dentro de las primeras

y mutaciones del gen del receptor del factor
de crecimiento fibroblástico 3 (FGFR3) que se
expresa como acondroplasia en la segunda y
proteínas ribosomales como el defecto de S19
que expresa la anemia congénita Diamond-
Blacfan.

PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN LA
PROLIFERACIÓN
Y DIFERENCIACIÓN CELULAR
 Estos tipos de proteínas ejercen control positivo y
negativo en la regulación de las divisiones celulares.
 son de dos tipos fundamentales:
 los oncogenes son el resultados de mutaciones en
genes denominados protooncogenes y las proteínas
supresoras tumorales son codificadas por genes
denominados supresores tumorales.
 La neoplasia endocrina múltiple o MEN 2 es un
ejemplo conocido que ilustra defecto del tipo
proteínas receptoras tirosina quinasa.

PROTEÍNAS QUE ACTÚAN EN EL METABOLISMO
INTERCELULAR
Y LA COMUNICACIÓN ENTRE LAS CÉLULAS
 son proteínas con funciones muy especiales están
incluidas:
 proteínas del tipo de canales que comunican células
–células: como las conexinas, mutaciones conexinas,
mutaciones de la conexina 26 son responsables de un
tipo de sordera no sindrómica.
 Proteínas receptoras de metabolitos con funciones
intercelular: como los receptores de lipoproteínas de
baja densidad las mutaciones de los genes que
codifican para estos tipos de proteínas producen la
hipercolesterolemia familiar .

 Proteínas receptoras de luz como la rodopsina,
mutaciones de los genes de la rodopsina
producen un tipo de retinosis pigmentaria del
tipo autosómico dominante.
 Mutaciones de los genes de la hormona de
crecimiento expresan una forma de baja talla
extrema o enanismo.
 Las proteínas receptoras de hormonas que
cuando presentan mutaciones en sus genes
pueden dar lugar a defectos de insensibilidad a
andrógenos, como el síndrome de feminización
testicular.

 Los defectos de proteínas transductoras de
señales que dan lugar a síndromes como el
pseudo hipopara tiroidismo.
La hipertermia maligna y de deficiencia de G6PD
(glucosa 6 fosfato deshidrogenasa): La hipertermia
maligna tiene una herencia autosómica dominante,
se expresa de manera dramática como respuesta a la
inhalación de anestésicos como el halotano y de
relajantes musculares, como la succinilcolina
provocando una hipertermia muy severa contracción
muscular e hipercatabolismo

Respuesta al metabolismo del alcohol:
 El alcohol se degrada en el hígado por la enzima alcohol
deshidrogenasa (ADH) a acetal aldehído y posteriormente
este metabolito secundario es degradado por la acetal
aldehído deshidrogenasa (ALDH).
Existen dos variantes de ALDH:
1. que se encuentra en el citoplasma celular
2. que actúa en las mitocondrias.
 En los asiáticos se tolera muy mal el alcohol debido a que
en esta población la ALDH 2 esta ausente con alta
frecuencia, por lo que se piensa que esta es la causa de que
en estas poblaciones se encuentre la menor incidencia de
alcoholismo y de enfermedad hepática secundaria al
consumo excesivo de alcohol.