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Purpura thrombotique immunologique
associé au pembrolizumab: un nouvel
effet secondaire immun lié aux anti-PD1?
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Mélanome
• Cancer cutané le plus fréquent
• Incidence : 11 176 cas par an
• Mortalité : 1672 cas par an
• Traitement selon...
Environnement tumoral
Traitement du mélanome
• Anti-cytotoxic T-lymphocyte associated-
antigen 4 (CTLA-4) : ipilimumab
• Actived protein kinase ...
Clinique
• Homme de 34 ans sans antécédent sauf
naevus scrotal congénital.
• Mélanome stade IV (métastases osseuses,
surré...
Clinique
• Traitement par pembrolizumab par voie IV
( 2mg/kg) tous les 21 jours.
• Apparition d’un syndrome hémorragique à...
Clinique
• Pour la thrombopénie :
– Pas de CIVD
– Pas de micro-angiopathie thrombotique
– Pas de sepsis
• Myélogramme :
– ...
Clinique
• Vitamine B9 et B12 normales
• TSH normale
• Sérologies VIH, VHB, VHC négatives
• Anticorps anti-nucléaires, Ant...
Thérapeutique
• Transfusions en plaquettes inefficaces
• Méthylprednisolone 1g IV : 3 bolus successifs
• Immunoglobulines ...
Clinique
• Corticothérapie orale 1mg/kg pendant 4
semaines.
• Décroissance progressive sur 1 mois.
• Pas de rechute après ...
Environnement tumoral
VOIE PD-1
Rôle de la voie PD1
• « Down regulation » sur le lymphocyte T.
• Diminue
– Prolifération ( p21,p27)
– Survie cellulaire (F...
Rôle de la voie PD1
• Inhibe un des principaux effecteurs de la
réponse immunitaire adaptative.
• Inhibe l’activité cytoto...
Anti-PD1
Pembrolizumab
• Anticorps monoclonal humanisé ciblant le
récepteur PD-1.
• Bloque l’interaction avec PD-L1.
• Potentialisa...
Réponse anti-tumorale
Blocage interaction de PD-L1 (exprimée par
cellules tumorales et Treg) avec PD-1 exprimé
par les cel...
Pembrolizumab
• Mélanome stade III( non résécable) ou
IV( métastatique)
–Sans mutation BRAF V600 à la première ligne.
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Pembrolizumab
Pembrolizumab
• Taux de survie à 12 mois:
– 74% si injection toutes les 2 semaines.
– 58,2% si injection toutes les 3 sema...
Pembrolizumab
• Effets indésirables pouvant être liés à un
hyperstimulation des lymphocytes T.
• Cancer====Auto-immunité
Pembrolizumab
• Risque de rupture de la balance
tolérance/immunité.
• Développement d’effets indésirables par
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Effets indesirables
Effets indesirables
Effets indésirables
Effets indésirables
• Thrombopénie immunologique secondaire au
traitement
• En faveur de l’imputabilité du médicament:
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Messages clés
• Voie PD1 : rôle clé dans l’expression du
lymphocyte T.
• Risque de manifestations immunologiques
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Purpura thrombotique immunologique associé au pembrolizumab: un nouvel effet secondaire immun lié aux anti-PD1?

  1. 1. 1 Purpura thrombotique immunologique associé au pembrolizumab: un nouvel effet secondaire immun lié aux anti-PD1? Session des posters de l’AJI. Poster de Mlle Leroy Audrey Présenté par Mr Razanamahery Jérôme
  2. 2. Mélanome • Cancer cutané le plus fréquent • Incidence : 11 176 cas par an • Mortalité : 1672 cas par an • Traitement selon le stade: – Chirurgie +/- curetage – Chimiothérapie.
  3. 3. Environnement tumoral
  4. 4. Traitement du mélanome • Anti-cytotoxic T-lymphocyte associated- antigen 4 (CTLA-4) : ipilimumab • Actived protein kinase pathways inhibitor : dabrafenib, vemurafemib, trametinib • 76% de réponse en cas de thérapie combinée mais risque de développement de résistance • Avènement du blocage de « l’axe PD1-PDL1 »
  5. 5. Clinique • Homme de 34 ans sans antécédent sauf naevus scrotal congénital. • Mélanome stade IV (métastases osseuses, surrénaliennes, spléniques) en mars 2011. • Echappement malgré : – 2 inhibiteurs de BRAF. – Ipilimumab-radiothérapie
  6. 6. Clinique • Traitement par pembrolizumab par voie IV ( 2mg/kg) tous les 21 jours. • Apparition d’un syndrome hémorragique à 3 semaines: – Saignement cutanéo-mucqueux et urinaire – Thrombopénie sévère à 0 G/L – Anémie à 8,6g/dL
  7. 7. Clinique • Pour la thrombopénie : – Pas de CIVD – Pas de micro-angiopathie thrombotique – Pas de sepsis • Myélogramme : – Riche en mégacaryocytes, sans envahissement ni dysplasie. • Thrombopénie périphérique
  8. 8. Clinique • Vitamine B9 et B12 normales • TSH normale • Sérologies VIH, VHB, VHC négatives • Anticorps anti-nucléaires, Anti-phospholipides négatifs • Imputabilité médicamenteuse ?
  9. 9. Thérapeutique • Transfusions en plaquettes inefficaces • Méthylprednisolone 1g IV : 3 bolus successifs • Immunoglobulines polyvalentes (1g/kg) : 2 perfusions en 48 heures = contrôle syndrome hémorragique = remontée rapide des plaquettes.
  10. 10. Clinique • Corticothérapie orale 1mg/kg pendant 4 semaines. • Décroissance progressive sur 1 mois. • Pas de rechute après arrêt du traitement.
  11. 11. Environnement tumoral
  12. 12. VOIE PD-1
  13. 13. Rôle de la voie PD1 • « Down regulation » sur le lymphocyte T. • Diminue – Prolifération ( p21,p27) – Survie cellulaire (Fox-O1) – Synthèse protéique (m-TOR) – Production IL-2 (NF kB) – Signal de survie (Bcl/xl up regulation)
  14. 14. Rôle de la voie PD1 • Inhibe un des principaux effecteurs de la réponse immunitaire adaptative. • Inhibe l’activité cytotoxique des lymphocytes T CD8 dans le stroma tumoral.
  15. 15. Anti-PD1
  16. 16. Pembrolizumab • Anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur PD-1. • Bloque l’interaction avec PD-L1. • Potentialisation des réponses anti-tumorales via l’activation des lymphocytes T CD8. • Effet au niveau du stroma tumoral.
  17. 17. Réponse anti-tumorale Blocage interaction de PD-L1 (exprimée par cellules tumorales et Treg) avec PD-1 exprimé par les cellules effectrices T. Rétablissement des mécanismes de défense de l’hôte.
  18. 18. Pembrolizumab • Mélanome stade III( non résécable) ou IV( métastatique) –Sans mutation BRAF V600 à la première ligne. –Mutation BRAF V600 ayant échappé à un inhibiteur spécifique de BRAF.
  19. 19. Pembrolizumab
  20. 20. Pembrolizumab • Taux de survie à 12 mois: – 74% si injection toutes les 2 semaines. – 58,2% si injection toutes les 3 semaines. • Taux de réponse vs ipilimumab: – 33,7% mieux si injection toutes les 2 semaines – 32,9% si injection toutes les 3 semaines. Etude Keynote 2006
  21. 21. Pembrolizumab • Effets indésirables pouvant être liés à un hyperstimulation des lymphocytes T. • Cancer====Auto-immunité
  22. 22. Pembrolizumab • Risque de rupture de la balance tolérance/immunité. • Développement d’effets indésirables par médiation immunologique. • Délai de survenue variable. • Réversibilité à l’arrêt du médicament.
  23. 23. Effets indesirables
  24. 24. Effets indesirables
  25. 25. Effets indésirables
  26. 26. Effets indésirables • Thrombopénie immunologique secondaire au traitement • En faveur de l’imputabilité du médicament: – Normalité de la NFS avant – Concordance temporelle entre administration et complication – Normalisation à l’arrêt – Fréquence des manifestations auto-immunes avec les anti-PD1
  27. 27. Messages clés • Voie PD1 : rôle clé dans l’expression du lymphocyte T. • Risque de manifestations immunologiques secondaires. • Nécessité de surveiller la NFS en cas de traitement. • Thrombopénie d’évolution favorable comme le PTI.

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