1. VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO: Defensa frente a virus y hongos
mediada por la vía alternativa complemento
Autor:
Juan Carlos Palacios Arteaga
Coautor:
Jorge Cañarte Alcivar.
Introducción
El sistema de complemento es parte fundamental de la inmunidad innata, esta actúa reconociendo
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), provenientes del ambiente extracelular, o en
casos patológicos reconocimiento de antígenos propios (auto inmunidad). Su función principal es la
eliminación de dichos patógenos, pero además contribuye al mantenimiento de la homeostasis. El
sistema del complemento consta de varias proteínas plasmáticas que actúan en conjunto para
opsonizar microbios, promover el reclutamiento de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos
casos, matar directamente a los microbios. El primer paso en la activación del sistema del
complemento es el reconocimiento de moléculas en las superficies microbianas, pero no en las
células del anfitrión, y esto ocurre de tres formas, cada una considerada una vía distinta de
activación del complemento (La vía clásica, la alternativa y de las lectinas). La activación del
complemento, un componente crítico de las defensas del huésped frente a la infecciones, ya sean
estas de carácter fúngico así como de origen viral. Las deficiencias en la activación así como en sus
mecanismos efectores va a tener como consecuencia una mayor predisposición a las infecciones de
todo tipo, en este caso de las producidas por agentes fúngicos y virales.

2. El sistema del complemento consta de varias
proteínas plasmáticas que actúan en conjunto
para opsonizar microbios, promover el
reclutamiento de fagocitos en las zonas de
infección y, en algunos casos, matar
directamente a los microbios. En la activación
del complemento participan cascadas
proteolíticas, en las que se altera una enzima
precursora inactiva, llamada címógeno, para
convertirse en una proteasa activa que
escinde y con ello induce la actividad
proteolítica de la siguiente proteína del
complemento en la cascada.
A medida que avanza la cascada, las
actividades enzimáticas dan lugar a una
tremenda amplificación de la cantidad de los
productos proteolíticos que se generan. Estos
productos realizan las funciones efectoras del
sistema del complemento. Otras cascadas
proteolíticas son las vías de coagulación de la
sangre y el sistema de la cinina-calicreína,
que regula la permeabilidad vascular. El
primer paso en la activación del sistema del
complemento es el reconocimiento de
moléculas en las superficies microbianas,
pero no en las células del anfitrión, y esto
ocurre de tres formas, cada una considerada
una vía distinta de activación del
complemento (1,2).
• La vía clásica
• La vía alternativa
• La vía de la lectina
Vía alternativa de la activación del
complemento
La vía alternativa, se desencadena cuando una
proteína del complemento llamada C3
reconoce directamente ciertas estructuras de
la superficie microbiana, como el LPS
bacteriano. El C3 se activa también de forma
constitutiva en una solución a una
concentración baja y se une a las superficies
celulares, pero después se inhibe por la
acción de moléculas reguladoras presentes en
las células de los mamíferos. Como los
microbios carecen de estas proteínas
reguladoras, la activación espontánea puede
amplificarse en las superficies microbianas.
De este modo, esta vía puede distinguir lo
propio normal de los microbios extraños en
función de la presencia o falta de proteínas
reguladoras (1).
Ésta vía se activa de manera más temprana
que la vía clásica. Es independiente de
complejos antígeno-anticuerpo, lo cual le
permite ser catalogada como una vía
intrínsecamente innata y vigilante de la
inmunidad dado que puede actuar en ausencia
de inmunoglobulinas.
Las tres vías de activación convergen en una
vía final común cuando la C3 convertasa
escinde a C3 en C3a y C3b (ver figura Vías
de activación del complemento.). La escisión
de C3 puede dar lugar a la formación del
complejo de ataque de la membrana (MAC),
el componente citotóxico del sistema del
complemento. El MAC causa la lisis de
células extrañas.
El factor I, con cofactores incluyendo la
proteína cofactor de membrana (CD46),
inactiva C3b y C4b.
Los pacientes deficientes en componentes del
complemento C1, C2, C3, MBL, MASP-2,
factor H, factor I, o el receptor 2 del
complemento (CR2) son susceptibles a
infecciones bacterianas recurrentes.
Los defectos en C1, C4, C5 y están asociados
con LES; defectos en CR2 están asociados
con inmunodeficiencia variable común, y los
defectos de CR3 están asociados con la
deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 1.

3. Las mutaciones en los genes para el factor B,
factor H, factor I, la proteína cofactor de
membrana (CD46), o C3 se han relacionado
con el desarrollo de la variante atípica de
síndrome urémico hemolítico (3).
Vía alternativa de la activación del
complemento frente a las infecciones
producidas por virus.
La lisis dependiente del sistema de
complemento (vía alterna) ataca a las células
infectadas por virus como pueden ser el virus
del herpes simple tipo 1 virus, influenza virus
grados A, virus del sarampión, virus de las
paperas con la participación de los
anticuerpos IgG.
Tomaremos como ejemplo los virus de la
influenza, estos virus pertenecientes de la
familia Orthomyxoviridae, estos patógenos
respiratorios agudos son de importancia
mundial ya que causan morbilidad y
mortalidad significativa. Estos virus de ARN
de sentido negativo poseen un genoma
segmentado que comprende una infinidad de
genes, que facilitan la recombinación
genética a la infección con más de una
influenza. Esto puede resultar en la
generación de un nuevo virus con la
capacidad de causar pandemias en humanos.
Un ejemplo de ello de un reagrupado es la
aparición de la nueva influenza A-originada
(H1N1) 2009, que causó la primera pandemia
del siglo 21 al infectar una gran población y
causar alrededor de 200.000 muertes
humanas confirmadas en todo el mundo
dentro de los primeros 12 meses. El virus
posee una combinación genética única de la
especie porcina, aviar y los genes del virus
influenza humanos. El virus A (H1N1) se
detectó por primera vez en la India en mayo
de 2009 y desde entonces se han producido
brotes en muchas partes del mundo.
El sistema del complemento es una barrera
crítica contra virus. Tiene la capacidad de
reconocer y eliminar virus directamente así
como indirectamente. Los mecanismos
directos incluyen, la opsonización, la lisis y la
promoción de la fagocitosis a través de
receptores del complemento, mientras que los
mecanismos indirectos implican la
modulación de la inmunidad adaptativa
debido a la interacción entre los componentes
del complemento y componentes de la
respuesta inmune adaptativa. En particular, el
complemento se ha demostrado que
desempeñan un papel esencial en el aumento
de células B específicos del virus y las
respuestas de células T.
En experimentos realizados se demostró que
la infección por el virus en ratones resulta en
aumento de la carga viral y la mortalidad del
100%, que puede ser revertida por la
transferencia adoptiva de naïve de tipo
salvaje, esplenocitos, células B esplénicas
purificadas, o la transferencia pasiva de
sueros inmunes de WT. Por otro lado se
bloqueó C3a y/o la señalización del receptor
de C5a en ratones utilizando antagonistas de
los receptores y el uso de C3aR y C5aR, los
ratones mostraron una mortalidad
significativa después de bloquear el C3a, con
poco o ningún efecto después de bloquear el
C5aR. Curiosamente, la deficiencia de C4 y
FB en ratones dio como resultado sólo la
mortalidad parcial (24% -32%), sugiriendo
que es necesario un trabajo conjunto entre las
vias clásica, lectina y alternativa para
proporcionar una protección efectiva.
Vía alternativa de la activación del
complemento frente a las infecciones
producidas por virus.
La infecciones fúngicas invasivas han tenido
un auge en su incidencia debido al uso
generalizado de la terapia inmunosupresora y

4. a los procedimientos invasivos. La activación
del sistema del complemento contribuye a la
inmunidad innata contra los hongos mediante
la generación de factores quimiotácticos que
reclutan células del sistema inmene de la
sangre y mediante la opsonización del agente
patógeno a través fragmentos del
complemento que “marca” ellos para la
fagocitosis.
La pared celular fúngica activa el
complemento de una manera independiente
de anticuerpos a través de la vía alternativa.
La properdina es un regulador positivo de la
AP. La especificidad de la pared celular de
los vínculos de glicanos afecta a la activación
de AP y el papel properdina juega en este
proceso. Estos conocimientos mejoran
nuestra comprensión mecanicista de cómo los
hongos activar el complemento y tienen
implicaciones para el uso de glicanos en
aplicaciones biomédicas.
Un ejemplo de la acción de la vía alternativa
de la activación del complemento es la
defensa frente al agente fúngico patógeno
Candida albicans es un potente activador del
sistema del complemento. Existen factores
que influyen en la cinética de la activación de
C3 y la unión de los fragmentos de C3 a C.
albicans. Factores como las propiedades
superficiales de la levadura y las
contribuciones de las vías del complemento
clásica y alternativa. La incubación de células
de levadura hidrófobas, hidrófilas, o que
germinan en el suero humano normal (NHS)
que contiene radiomarcado C3 condujo a la
acumulación inmediata de C3 en los tres tipos
de células, aunque la tasa de acumulación de
C3 en células en germinación fue menor. Un
examen de los sitios de enlace anticipado C3
muestra que el inicio de la vía clásica llevó de
inmediato a una vinculación sobre toda la
superficie de la célula síncrona.
La unión de C3 únicamente a través de la vía
alternativa se caracteriza por un retraso
significativo en la cinética de unión iniciale.
En ausencia de la iniciación de la vía clásica,
los sitios celulares temprana para C3 unión
aparecen como focos al azar, C3 parece
expandirse con el tiempo. El factor mediando
de rápida deposición de C3 que era
característica de la iniciación vía clásica era
recíprocamente transversal y absorbida por
los hidrófilos e hidrófobos C. albicans, pero
no se ha eliminado por absorción de NHS con
Saccharomyces cerevisiae, encapsulados
(Cryptococcus neoformans), o no
encapsuladas (C. neoformans). El retraso en
la unión de C3 producido por la absorción de
suero fue revertido en gran medida mediante
la adición al suero absorbido de la
inmunoglobulina G aislado de NHS, que
indica un papel significativo para un origen
natural anti-C. albicans inmunoglobulina C.
en la iniciación de la vía clásica.
Descifrando la base mecánica de cómo las
paredes celulares de los hongos activan el
complemento es importante no sólo para la
comprensión de las defensas del huésped y la
patogenicidad de hongos, sino también para
el diseño seguro y eficaz de las bioterapias-
glicanos hongos. Hace más de 25 años, Czop
y Austen demostraron que agregados ß-
glucanos derivados de levadura eran potentes
activadores de la AP humano. Aplicando esas
observaciones y se ha definido el papel de la
properdina en la activación de la AP de una
manera vinculación específica. Estos estudios
proporcionan importantes conocimientos del
papel de la properdina en la activación del
complemento en glucanos fúngicos, que
podría afectar a los eventos de cascada en la
respuesta inmune, tales como el
reclutamiento de leucocitos, la activación de
neutrófilos y atracción de células T.

5. Deficiencias de la vía alternativa de la
activación del complemento
La activación del complemento se produce a
través de ya sea la clásica o la vía alternativa,
que convergen en el nivel de C3 y comparten
una secuencia de componentes terminales.
Cuatro aspectos de la cascada del
complemento son críticos para su función y
regulación:
• Activación de la vía clásica
• La activación de la vía alternativa
• La formación de C3 convertasa y
deposición C3
• Ataque de membrana, montaje del
complejo y la inserción.
En general, los mecanismos evolucionados
por microbios patógenos para resistir los
efectos de complemento están dirigidos a
estos cuatro pasos.
Debido a que las proteínas del complemento
individuales tienen actividades funcionales
únicas y se activan de una manera secuencial,
estados de deficiencia del complemento están
asociados con defectos predecibles en las
funciones dependientes del complemento.
Estos estados de deficiencia pueden ser
agrupados por cuál de las anteriores cuatro
mecanismos que interrumpen. Se distinguen
por epidemiológicos, clínicos características
únicas, y microbiológicos y son más
frecuentes en pacientes con ciertas
enfermedades reumatológicas e infecciosas.
origen étnico y la incidencia de la infección
son cofactores importantes que determinan
esta prevalencia.
Aunque, sin duda, el complemento
desempeña un papel en la defensa del
huésped frente a patógenos microbianos,
parece ser más importante en la protección
contra bacterias encapsuladas, especialmente
bacterias como la Neisseria meningitidis, así
como Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, y, en menor
medidaotros patofenos como la Neisseria
gonorrhoeae.
La disponibilidad de vacunas y antibióticos
eficaces polisacáridos proporciona una
justificación inmunológica y
quimioterapéutico para prevenir y tratar la
infección en los pacientes con estas
deficiencias.
CONCLUSIONES
Los médicos deben estar familiarizados con
la función del complemento en la defensa de
infecciones de origen fúngico o viral, para
entender las bases fisiopatológicas de las
enfermedades que resultan de las deficiencias
sistémicas del complemento.
En los últimos años se han realizado enormes
progresos en el análisis de bio-marcadores de
las diferentes etapas de la cascada del
complemento, así como en el descubrimiento
de variantes patogénicas en los genes
reguladores del complemento. Los defectos
genéticos y adquiridos pueden superponerse y
múltiples defectos genéticos pueden estar
presentes de forma concomitante,
produciendo deficiencias que pueden llegar a
ser mortales.
La formación grupos de pacientes en
categorías definidas por la deficiencia en uno
o varios de los cuatro aspectos de la cascada
del complemento mejorara las decisiones de
tratamiento y permitirá a los médicos y a los
científicos de investigación predecir la
respuesta a los fármacos estimuladores del
complemento así como el riesgo de su
administración.

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