1. UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABI
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
Revisión
Células Natural Killer: una opción prometedora para combatir el melanoma
Autores: Vera Soto Karen Betzabeth1, Jorge Cañarte Alcívar2
1Estudiante de la Carrera de Bioquímica y Farmacia, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de
Manabí.
2Docente de la Carrera de Bioquímica y Farmacia, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de
Manabí.
Resumen:
El melanoma es un tumor maligno que se origina a partir de los melanocitos. Su incidencia
ha aumentado dramáticamente a nivel mundial en las últimas décadas, convirtiéndose en un
problema de salud pública. Por eso se ha desarrollado la búsqueda de nuevas alternativas de
tratamiento como la inmunoterapia con células NK. Las células NK son miembros de las células
inmunitarias innatas, poseen una potente actividad citolítica contra los tumores y actúan como
células reguladoras del sistema inmunitario. Las estrategias terapéuticas basadas en células NK para
tumores sólidos han logrado un éxito moderado porque las células tumorales, cuando se asocian con
las células NK con anomalías, pueden evadir la vigilancia inmunológica, proliferar rápidamente y
hacer metástasis. La caracterización funcional y propiedades únicas de las células NK las convierten
en excelentes candidatos para distintos tipos de tratamientos, como la transferencia adoptiva de
células y el trasplante de células hematopoyéticas, por ello las vuelve en una prometedora terapia
para el tratamiento del melanoma.
Palabras claves: melanoma, células natural killer, inmunoterapia, receptores de inhibición.
Natural Killer cells: a promising option to fight melanoma
Summary:
Melanoma is a malignant tumor that originates from melanocytes. Its incidence has increased
dramatically worldwide in the last decades, becoming a public health problem. For this reason, the
search for new treatment alternatives such as immunotherapy with NK cells has been developed. NK
cells are members of the innate immune cells, possess potent cytolytic activity against tumors and
act as regulatory cells of the immune system. NK cell-based therapeutic strategies for solid tumors
have achieved moderate success because tumor cells, when associated with abnormal NK cells, can
evade immune surveillance, proliferate rapidly and metastasize. The functional characterization and
unique properties of NK cells make them excellent candidates for different types of treatments, such
as adoptive cell transfer and hematopoietic cell transplantation, making them a promising therapy
for the treatment of melanoma.
Keywords: melanoma, natural killer cells, immunotherapy, inhibitory receptors.
Introducción
El melanoma es un tipo de cáncer
maligno que se forma a partir de las células de
pigmento de la piel llamadas melanocitos.
Representa solo el 4% de todas las neoplasias
malignas de la piel, sin embargo, representa
alrededor del 80% de todas las muertes por
cáncer de piel. Es un tipo de cáncer donde las
células pigmentarias (melanocitos) de la

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epidermis se transforman a causa de los rayos
ultravioleta. (1,2)
El cáncer se ha convertido en un
problema difícil de solucionar, la complejidad
de generación de una respuesta dirigida hacia
células propias, por parte del sistema
inmunitario, y la complejidad de dar un
tratamiento sin debilitar al sistema inmune. Se
produce por una elevada tasa de diferenciación
celular sin control de los tejidos normales, lo
que produce un daño funcional muchas veces
irreparable. Las células cancerosas evaden a la
muerte apoptósica, y a su vez, tienen una alta
facilidad para ocupar otros tejidos alejados del
origen de la lesión. (3)
El hecho de que las células natural killer
(NK) constituyan el subtipo linfocitario de la
inmunidad innata y estén altamente
especializadas en sus funciones efectoras
citotóxicas las convierte en la primera línea de
defensa frente a agentes infecciosos y células
tumorales. Las células natural killer (NK)
tienen varias ventajas sobre las células T en la
aplicación de terapias, como disponibilidad,
características biológicas únicas, perfil de
seguridad, rentabilidad y existencia más
frecuente en los tejidos. La implicación de las
células NK en la modulación inmune del cáncer
se fundamenta en la capacidad que presentan
para diferenciar entre células sanas y
anormales, proceso que ocurre al evaluar la
señalización de los receptores activadores e
inhibidores en la membrana plasmática de las
células NK. (4, 5)
Las inmunoterapias actuales se basan en
un bloqueo de los reguladores negativos del
sistema inmunitario adaptativo (puntos de
control inmunitario) que liberan respuestas de
células T CD8 anticancerígenas. Durante la
inmunoedición, las células cancerosas
desarrollan múltiples estrategias para evitar el
reconocimiento por parte de las células T CD8,
sin embargo, estos cánceres pueden ser
atacados por las células natural killer (NK), por
lo que se propone estudiar las células NK como
tratamiento para el melanoma como enfoque de
la inmunoterapia. (1)
Desarrollo
1. Las Células Natural Killer (NK):
características y funciones
Descubiertas en 1975, las NK abundan
en la piel y se consideran el subconjunto de
células inmunitarias más eficaz para controlar y
eliminar las células enfermas del cuerpo. Como
miembros de las células linfoides innatas (ILC),
desempeñan un papel clave en la defensa
temprana del huésped contra patógenos
invasores y células transformadas. Son las
primeras células efectoras del sistema
inmunológico innato con respuesta antitumoral
y comprenden entre el 10% y el 15% de los
linfocitos circulantes. (1)
Funciones
En la piel, las NK contribuyen a la
reparación de tejidos y a la homeostasis, tienen
un papel clave en el sistema inmunitario de
defensa innata y participa en la vigilancia
inmune contra el cáncer. Además, eliminan
selectivamente las células madre tumorales,
reduciendo el tamaño del tumor y retrasando la
progresión metastásica. (2)
Reconocen y matan células anormales
que carecen de restricción de MHC I, como las
células de melanoma. Esta propiedad de las
células NK es extremadamente relevante para
la terapia del cáncer, dada la alta incidencia de
tumores defectuosos. Al formar sinapsis
inmunológicas con las células diana, las NK
liberan gránulos citolíticos preformados,
incluidas perforina y granzimas, cuya función
es inducir la lisis celular, sin embargo, los
cánceres emplean diversas tácticas para
retrasar, alterar o incluso detener la inmunidad
antitumoral, lo que lleva a fallas en el control
del crecimiento tumoral. (1)
2. Mecanismos del cáncer para evadir el
sistema inmunitario

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Los tumores tienen mecanismos
especiales para evitar la respuesta inmune del
cuerpo, entre ellas:
1) La expresión de antígenos en la superficie de
las células tumorales se reduce o no se expresa,
impidiendo así el reconocimiento de las células
del sistema inmunológico.
2) Secretar sustancias que reducen la función
del SI e inactivan los linfocitos.
3) Los tumores pueden crecer sin inflamación,
lo que resulta en la ausencia de signos
peligrosos de enfermedad; cuando ocurren
estos mecanismos, la respuesta inmune es
tolerogénica al tumor.
4) Recluta células en el sitio del tumor e inhibe
la respuesta antitumoral, el tumor produce
factores inmunosupresores, como TGF-β,
VEGF, IL-6 o IL-10, induce el fenotipo de
movilización celular y la actividad supresora,
como linfocitos T reguladores, células
mieloides supresoras, células dendríticas
tolerogénicas y macrófagos asociados a
tumores. Estas células pueden inhibir la
proliferación de linfocitos T específicos del
tumor e inducirlos a un estado de anergia o
conducirlos a la apoptosis. (1,3)
3. Mecanismos de detección y citotoxicidad
de las células NK
El reconocimiento de las células
tumorales se produce mediante la estimulación
de receptores en la membrana plasmática de las
células NK. Estos receptores no interactúan con
entidades antigénicas sino con ligandos cuya
expresión o ausencia en las células diana se
produce por situaciones de riesgo (alteraciones
metabólicas, estrés fisiológico y estados
proliferativos). Su expresión y reconocimiento
determinan la activación o inhibición de la
actividad efectora de las células NK. (4)
Los receptores de las células NK se
clasifican en dos grandes grupos atendiendo a
criterios de configuración estructural: los
receptores de lectina tipo C y los receptores tipo
inmunoglobulina. La función de estos
receptores se basa esencialmente en el
reconocimiento y la interacción con proteínas
MHC de clase I, así como con otros ligandos.
Su síntesis y expresión a nivel de membrana se
produce bajo estímulos específicos y mediante
la mediación de las citocinas antes
mencionadas. Su interacción se dirige
preferentemente, pero no exclusivamente,
contra células hematopoyéticas
(principalmente células dendríticas). (4)
La activación de la función citotóxica
de las células NK se produce cuando los
receptores activadores son estimulados, ya sea
de manera individual o en combinación. Los
receptores de activación que juegan un papel
importante en el control del cáncer y su
propagación están bien identificados, al igual
que sus ligandos. Se ha observado que muchos
de estos ligandos, relacionados con diferentes
tipos de cáncer, ajustan su nivel de expresión
según el grado de malignidad tumoral y sus
interacciones con el sistema inmunológico, lo
mismo ocurre con la expresión de las proteínas
del MHC clase I. Este fenómeno, que se asocia
con pronósticos clínicos desfavorables,
generalmente ocurre durante los períodos de
reducción parcial del tumor y en casos de
supervivencia prolongada, como resultado de la
acumulación de mutaciones y eventos de
selección inmunológica (conocidos como
fenómenos de inmunoedición). (3,4)
Los marcadores de membrana que
activan las células NK, más identificados en el
contexto del cáncer, incluyen el receptor
NKG2D, los receptores de citotoxicidad natural
(NCR), DNAM1 y el receptor CD16 (4).
Por otro lado, los receptores de
inhibición detienen la activación de las células
NK cuando se unen a ciertos ligandos en la

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superficie de las células diana, que suelen ser
moléculas del MHC clase I. Por lo tanto, la
ausencia de proteínas del MHC propia en las
células tumorales es uno de los principales
factores que desencadenan la actividad
citotóxica de las células NK. (4,5)
El funcionamiento de estos mecanismos
de inhibición se basa en el concepto de
"ausencia propia". Según este modelo, una de
las funciones fundamentales de las células NK
es eliminar las células diana que no expresan
niveles suficientes de moléculas del MHC clase
I en su superficie. El aumento de la expresión
del MHC clase I en las células cancerosas suele
asociarse con un mayor grado de malignidad,
ya que la preservación de esta expresión
permite que las células tumorales sobrevivan
después de encuentros fortuitos con las células
NK. (4,5)
Los mecanismos de citotoxicidad
empleados por las células NK son similares a
los utilizados por las células T citotóxicas. Las
células NK maduras se describen como
linfocitos granulares de gran tamaño que
contienen gránulos de granzimas (enzimas con
actividad proteolítica) y perforinas (proteínas
que perturban las membranas celulares) en su
citoplasma. Estas células NK son naturalmente
citotóxicas y siempre tienen gránulos en su
citoplasma, independientemente de su estado
de activación. Además, también expresan
moléculas de la familia TNF, que se activan en
respuesta a citoquinas del entorno y provocan
la expresión de ligandos inductores de muerte,
como FasL y TRAIL (TNF-related apoptosis
inducing ligand), que, al unirse a los receptores
de muerte en las células cancerosas, activan la
cascada de caspasas y provocan la apoptosis de
la célula diana. (4)
DISCUSIÓN
Las terapias inmunológicas que utilizan
células NK han tenido un historial exitoso en el
tratamiento de diferentes tipos de cánceres
hematológicos, en particular la leucemia
mieloide aguda, aunque han tenido un éxito
más limitado cuando se trata de tumores
sólidos. Esto se debe a que los tumores sólidos
presentan desafíos únicos para el tratamiento,
ya que pueden evadir la respuesta
inmunológica, crecer y hacer metástasis de
manera rápida. (5)
Además, las células NK pueden
presentar anormalidades en pacientes con
cáncer, como la disminución de la expresión de
los receptores de activación o la sobreexpresión
de los receptores inhibitorios, lo que conduce a
una disminución en su capacidad de activación,
función y persistencia. También pueden
experimentar problemas en la producción de
citocinas, señalización intracelular anormal y
dificultades para detectar eficazmente el sitio
del tumor. Todos estos factores contribuyen en
gran medida a la falta de eficacia de las terapias
basadas en células NK contra los tumores
sólidos. (5)
En particular, en pacientes con
melanoma metastásico, las células NK pueden
mostrar un fenotipo que se caracteriza por una
alta expresión de KIR (receptores inhibidores
de células NK) y una baja regulación de los
receptores de citocinas estimulantes, lo que
resulta en deficiencias funcionales en términos
de proliferación, secreción de citocinas y
capacidad para eliminar células cancerosas. (5)
Para abordar esta resistencia en los
tumores sólidos, se han desarrollado estrategias
terapéuticas basadas en células NK, que
incluyen:
1. Transferencia de factores estimulantes del
sistema inmunológico para lograr efectos
sinérgicos.
2. Transferencia adoptiva de células NK que
han sido expandidas en el laboratorio o
modificadas genéticamente para que sean más
fuertes y resistentes.
3. Transferencia de vesículas extracelulares
secretadas por las células NK.

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Estas estrategias buscan mejorar tanto la
cantidad como la calidad de la respuesta
inmunológica contra los tumores sólidos y
superar la resistencia que estos presentan a la
terapia con células NK. (4)
CONCLUSIÓN
Las terapias inmunológicas con células
NK para tumores sólidos, específicamente el
melanoma metastásico, han demostrado éxito
en el tratamiento de cánceres hematológicos,
sin embargo, enfrentan desafíos únicos en el
contexto de tumores sólidos, que pueden evadir
la respuesta inmunológica y propagarse
rápidamente.
Se ha identificado que las células NK en
pacientes con melanoma metastásico presentan
anormalidades, como una alta expresión de
receptores inhibidores y una baja regulación de
receptores de citocinas estimulantes, lo que
reduce su capacidad de eliminar células
cancerosas y llevar a cabo una respuesta eficaz.
Para superar esta resistencia, se han
desarrollado estrategias terapéuticas
innovadoras. Estas incluyen la transferencia de
factores estimulantes del sistema inmunológico
para potenciar su acción sinérgica, la adopción
de células NK previamente expandidas en
laboratorio o modificadas genéticamente para
fortalecer su capacidad, y la transferencia de
vesículas extracelulares secretadas por las
células NK. En conjunto, estas estrategias
buscan mejorar tanto la cantidad como la
calidad de la respuesta inmunológica contra los
tumores sólidos, abriendo nuevas
oportunidades para el tratamiento del
melanoma metastásico y otros cánceres sólidos
que han sido desafiantes de tratar con enfoques
convencionales.
Esto representa un avance prometedor
en la lucha contra el cáncer, aprovechando el
potencial de las células NK para combatir
enfermedades cancerosas resistentes, a pesar de
sus limitaciones actuales.
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